Ингибиторы созревания при вич

Обновлено: 24.04.2024

Цель современной фармацевтической отрасли — создание эффективных лекарственных средств, которые позволяют пациентам сохранять активность и высокое качество жизни даже при неизлечимых заболеваниях. Примером этого стало открытие средств для антиретровирусной терапии, которая перевела изначально смертельную ВИЧ-инфекцию в хроническое контролируемое заболевание. И одними из первых представителей этого класса стали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

Общая информация

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) — первый класс антиретровирусных препаратов, одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA [1]. НИОТ активны в отношении ВИЧ-1 (наиболее распространённого серотипа вируса) и ВИЧ-2. Несмотря на то что препараты этой группы менее эффективны против вируса иммунодефицита, чем ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), они играют центральную роль в антиретровирусной терапии и остаются важной частью процесса лечения [4].

В группу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы входят 9 препаратов:

зидовудин;
диданозин;
ламивудин;
эмтрицитабин;
абакавир;
ставудин;
тенофовира дизопроксила фумарат;
тенофовира алафенамид;
залцитабин.

Фармакологическое действие

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой модифицированные аналоги нуклеозидов (тимидина, аденина, цитилина, гуанина), которые фосфорилируются в организме под влиянием клеточных киназ. Все НИОТ — пролекарства: после превращения в соответствующие трифосфаты они ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ [1].

Известно, что обратная транскриптаза проявляет три эффекта:

обеспечивает синтез односпиральной комплементарной ДНК (кДНК) на матрице вирионной РНК;
участвует в синтезе второй спирали ДНК ВИЧ;
гидролизует РНК в составе гибридного комплекса РНК-ДНК.

Таким образом, обратная транскриптаза позволяет транскрибировать РНК ВИЧ в одноцепочечную и, в конечном счёте, в двухцепочечную провирусную ДНК и включать её в геном клетки-хозяина [1–3].

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибируя активность обратной транскриптазы ВИЧ, препятствуют образованию ДНК на матрице вирусной РНК, блокируя ранние стадии цикла размножения вируса. Немаловажно, что способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше по сравнению со способностью подавлять ДНК-полимеразу человека [2]. Поэтому НИОТ активны именно в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах.

Устойчивость к НИОТ

Резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы возникает по одному из двух механизмов: нарушение включения в цепь провирусной ДНК или удаление провирусной ДНК из цепи [4, 5]. Мутации, приводящие к устойчивости, обычно развиваются постепенно. Как правило, необходимо накопление сразу нескольких мутаций для развития клинически значимой резистентности. Исключение — мутация M184V, которая гарантирует высокий уровень устойчивости к нескольким препаратам, в частности, к ламивудину и эмтрицитабину.

Известно несколько мутаций, приводящих к развитию устойчивости к НИОТ:

мутации, которые выборочно нарушают включение в цепь провирусной ДНК — M184V, Q151M и K65R;
мутации аналога тимидина, связанные с устойчивостью к зидовудину — M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, T215F, K219Q, K219E.

Фармакокинетика НИОТ

Пероральная биодоступность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы колеблется в пределах от 25 % до 93 %, причём самые низкие показатели характерны для двух средств — тенофовира и диданозина. Пища не оказывает значимого влияния на абсорбцию НИОТ. Исключение составляет диданозин, который принимают натощак. Остальные препараты можно принимать независимо от приёма пищи.

Большинство НИОТ выводятся через почки и требуют корректировки дозы у больных с почечной недостаточностью. Исключение — абакавир: его назначают в обычной дозе независимо от клиренса креатинина.

НИОТ не метаболизируются системой цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия для них не характерны. В клинически значимые взаимодействия вступает лишь диданозин: при приёме с тенофовиром биодоступность диданозина увеличивается, поэтому целесообразно использовать более низкие дозы во избежание развития серьёзных побочных эффектов. Похожая реакция развивается и при одновременном приёме диданозина с рибавирином (у больных с сочетанным ВИЧ и вирусным гепатитом С). В подобных случаях этого сочетания препаратов следует избегать [4].

Побочные эффекты НИОТ

Неблагоприятные реакции нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы включают митохондриальную токсичность, в частности, лактоацидоз, панкреатит, периферическую нейропатию, стеатоз печени и липоатрофию [4].

Митохондриальная токсичность обусловлена связыванием НИОТ с ферментом митохондриальной ДНК-полимеразы гамма человека, что ведет к переходу нормального аэробного метаболизма в анаэробный и нарушению клеточного дыхания. Афинность связывания НИОТ с митохондриальной ДНК-полимеразой гамма позволяет прогнозировать развитие потенциальных побочных эффектов. В порядке убывания афинности (а, следовательно, повышения профиля безопасности) НИОТ можно расположить так: залцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин/эмтрицитабин, зидовудин, абакавир и тенофовир [6, 7].

Отдельные побочные эффекты, характерные для НИОТ, включают подавление активности костного мозга, миопатию, головную боль при приёме зидовудина и реакцию системной гиперчувствительности при приёме абакавира. Приём абакавира и диданозина также связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [8].

На начальных этапах терапии НИОТ может регистрироваться повышенный обмен костной ткани и потеря костной массы в позвоночнике и бедренной кости, причём она может составлять около 6 % в течение 1 года после начала лечения [9].

В клинических исследованиях у больных, получающих комбинированную терапию элвитегравир + кобицистат + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин, было выявлено большее увеличение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности по сравнению с пациентами, получавшими другие схемы антиретровирусной терапии [9].

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется принимать тенофовира алафенамид, однако при умеренной форме заболевания препарат может применяться. По всей вероятности, алафенамиду присуща меньшая токсичность для почек и менее выраженное снижение плотности костной ткани по сравнению со схемами, содержащими тенофовир, которые использовались раньше [10].

Особенности отдельных НИОТ

Первый синтезированный антиретровирусный препарат, аналог тимидина. При использовании в составе монотерапии резистентность к нему развивается быстро за счёт последовательного накопления мутаций. При включении препарата в состав комбинированной терапии наряду с ламивудином и эмтрицитабином восприимчивость к нему увеличивается. Выпускается в парентеральной и пероральной формах. Применяется для лечения ВИЧ-инфекции как часть комбинированного режима, а также антенатально у матери и в качестве монотерапии новорождённых [1, 11].

Активность сопоставима с зидовудином. Обладает коротким периодом полураспада, однако проявляет более длительный внутриклеточный эффект по сравнению с зидовудином, что обеспечивает пролонгированную антиретровирусную активность. Лучше принимать натощак или не менее чем через 2 часа после еды [1, 11].

Ламивудин и эмтрицитабин

Ламивудин стал первым аналогом нуклеозидов, рекомендованным для терапии хронического гепатита B в составе монотерапии, а также для лечения сочетанного гепатита B и вируса иммунодефицита человека инфекции в составе с тенофовиром. Устойчивость развивается через 1 год терапии у 30 % пациентов и через 5 лет терапии — у 70 % пациентов.

Эмтрицитабин имеет аналогичную с ламивудином структуру, переносимость, эффективность и уровень резистентности, поэтому эти два НИОТ не используют в комбинации [1, 11].

Выделяется в ряду НИОТ высокой терапевтической эффективностью. Обычно хорошо переносится, но у 8 % пациентов могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно в начале лечения [1, 11].

Тенофовир, вводимый перорально в качестве пролекарства тенофовира фумарата, эффективен против вируса гепатита B [1,11].

Ингибирует обратную транскриптазу и дополнительно включается в вирусные ДНК, прекращая удлинение цепи. Применение препарата ограничено из‑за связанного с ним аномального перераспределения жира с лица и конечностей на туловище, шею, грудь и живот — липоатрофии [1, 11].

Широко используется для лечения хронического гепатита B, активен в отношении штаммов, устойчивых к ламивудину. Вводится перорально. Как правило, хорошо переносится. Резистентность развивается гораздо реже, чем при применении ламивудина (через 5 лет лечения у 30 % пациентов). Это связывают с гибкостью молекулы адефовира. Терапевтические дозы при гепатите B недостаточны для эффективного лечения ВИЧ-инфекции, поэтому ВИЧ-статус должен быть определён/подтверждён до начала приёма препарата при вирусе гепатита B [1, 11].

Первые антиретровирусные препараты — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — были лишь частично эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека. Только с появлением следующего класса, ингибиторов протеазы, удалось достичь контроля над заболеванием и резко снизить смертность. Им, а также ингибиторам ещё одного жизненно важного для лечения ВИЧ фермента — интегразы, и посвящена наша следующая статья из цикла об антиретровирусных препаратах.

Ингибиторы протеазы: механизм действия

Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеазы стало краеугольным камнем лечения ВИЧ. Их добавление в схему терапии к двум нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) позволило уменьшить количество пациентов с прогрессирующим течением заболевания (до развития СПИДа или смерти) в два раза. У 90 % пациентов, получавших комбинацию из трёх препаратов, число частиц РНК ВИЧ в крови снизилось с более чем 20 000 на миллилитр до менее чем 500 на миллилитр за 24 недели терапии [1].

Механизм действия ингибиторов протеазы основан на их способности блокировать один из ферментов, служащих важным элементом созревания вируса в жизненном цикле ВИЧ. Геном ВИЧ кодирует длинный полипептид. После удаления оболочки вируса и обратной транскрипции генома РНК образуется полипептид, содержащий все продукты вирусных генов, включая структурные белки и ферменты. Затем протеаза ВИЧ расщепляет его на составляющие вирусные белки. При подавлении активности протеазы этот процесс блокируется, что приводит к нарушению созревания вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки [1].

Первыми ингибиторами протеазы стали пептидомиметические молекулы, схожие с пептидом-предшественником и конкурирующие с ним. Однако, как и большинство пептидомиметических белков, ранние ингибиторы протеазы имели существенный фармакокинетический недостаток: они плохо всасывались и быстро выводились при пероральном приёме. Проблема была решена заменой участка пиридина в структуре ингибиторов протеазы на тиазол, менее богатый электронами. Благодаря этому удалось повысить метаболическую стабильность молекулы и улучшить растворимость вещества в воде, а также увеличить его эффективность в отношении вируса [1, 2].

Общие свойства ингибиторов протеазы

Препараты этой группы снижают концентрацию вирусной РНК, увеличивают количество белых кровяных клеток, отвечающих за реакцию иммунной системы на инфекцию (CD-4 клеток) и, в итоге, улучшают выживаемость при включении в терапию наряду с антиретровирусными препаратами других классов.

В целом ингибиторы протеазы имеют сходные терапевтические эффекты. Их активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 расценивается как высокая, а устойчивость к ним развивается медленно.

Фармакокинетика

Ингибиторы протеазы интенсивно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, в частности, CYP3A4, что открывает возможности для целого ряда межлекарственных взаимодействий. Средства, индуцирующие активность ферментов Р450, например, рифампицин или экстракт зверобоя, ускоряют метаболизм ингибиторов протеазы, уменьшая их концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность. И наоборот: препараты-ингибиторы ферментов Р450, такие как кетоконазол или циметидин, повышают уровень ингибиторов протеазы в плазме, что связано с увеличением токсичности последних [2].

На сегодня наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Он специально комбинируется с другими ингибиторами протеазы, являющимися субстратами CYP3A4 для продления их периода полувыведения [4].

Ингибиторы протеазы лучше всасываются при приёме во время или после еды [2, 3].

Показания

Препараты этого класса применяются для лечения ВИЧ-инфекции, профилактики передачи инфекции от матери к ребёнку и постконтактной профилактики заболевания.

Противопоказания

Противопоказано одновременное применение ритонавира с препаратами, выведение которых зависит от активности CYP3A4, во избежание токсичности антиретровирусной терапии.

Побочные эффекты

Неблагоприятные реакции при применении ингибиторов протеазы включают [2, 3, 4]:

желудочно-кишечные расстройства, в частности, диарею с неустановленным механизмом, которая осложняется тем, что она нередко становится одним из осложнений ВИЧ;
гиперлипидемию — общий побочный эффект для всех ингибиторов протеазы, реже возникает при приёме атазанавира; по всей видимости, нарушение липидного обмена связано с перераспределением жировой ткани, характерным для ВИЧ, которое обостряется при приёме ингибиторов протеазы;
гипергликемию, инсулинорезистентность, которые развиваются, вероятно, в результате подавления ингибиторами протеаз переносчика глюкозы, что приводит к подавлению активности поглощения глюкозы клетками; с меньшей вероятностью этот побочный эффект проявляет атазанавир по сравнению с другими ингибиторами протеазы;
сыпь, чаще всего возникает при приёме ампренавира.

Известен и ряд уникальных побочных эффектов: так, при приёме атазанавира может фиксироваться гипербилирубинемия, которая не считается признаком гепатотоксичности препарата, а на фоне применения индинавира возникает кристаллурия и нефролитиаз, что связано с плохой растворимостью препарата в воде. Поэтому пациентам, получающим индинавир, рекомендуют увеличить потребление жидкости во время лечения.

Особые указания

Использование ритонавира в качестве единственного ингибитора протеазы ограничено из‑за его выраженных пищеварительных побочных эффектов в терапевтических дозировках. Сегодня препарат применяют в низких дозах для повышения активности других ингибиторов протеаз. Одним из самых частых комбинированных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сегодня является лопинавир + ритонавир. Следует обратить внимание на то, что капсулы и растворы ритонавира содержат этиловый спирт, поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо избегать приёма препаратов, вызывающих дисульфирамовую реакцию, в частности, дисульфирама и метронидазола [4].

Ингибиторы интегразы: механизм действия

Интеграза наряду с обратной транскриптазой и протеазой — один из ключевых участников репликации ВИЧ-1. Она катализирует процессы, приводящие к перемещению ДНК или её фрагментов внутри генома или между геномами. Будучи частью прединтеграционного комплекса, интеграза распознаёт длинные терминальные повторы на концах двойной цепи вновь синтезированной вирусной ДНК, отщепляет по два или по три основания с каждого конца, а также участвует в транспортировке вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, где определяет предпочтительный сайт внедрения вирусной ДНК в хромосому и осуществляет её интеграцию в клеточный геном [5].

Ингибиторы интегразы, связываясь с её активным участком и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, предотвращают образование ковалентных связей с ДНК хозяина и включение ВИЧ в геном хозяина [4].

В отличие от обратной транскриптазы и протеазы, интеграза не имеет близких аналогов в эукариотической клетке, поэтому у препаратов, избирательно действующих на неё, побочные эффекты должны быть минимальны [5].

Первым ингибитором протеазы стал ралтегравир, одобренный Администрацией по продуктам питания и лекарственным препаратам США в 2007 году [6]. Сегодня наряду с ралтегравиром используются ещё 4 препарата этого класса: элвитегравир, долутегравир, биктегравир и каботегравир. В разработке находится ещё две молекулы, одна из которых, по всей вероятности, имеет длительность действия до 4 раз больше по сравнению с ралтегравиром и, возможно, будет отнесена к ингибиторам интегразы второго поколения.

Общие свойства ингибиторов протеаз

Механизмы устойчивости к ингибиторам интегразы отличаются от таковых к другим классам антиретровирусных препаратов. Если в основе резистентности большинства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы лежит изменение конфигурации активного центра фермента и следующее за ним блокирование присоединения молекулы лекарства, то в случае с ингибиторами интегразы, по всей вероятности, имеют место другие феномены, причём для разных мутаций они могут отличаться [7]. Считается, что ралтегравир имеет низкий генетический барьер для развития устойчивости, поскольку единичная точечная мутация ВИЧ может приводить к изменению способности интегразы к ингибированию. Возможно, имеет место перекрёстная резистентность между ингибиторами интегразы [4].

Фармакокинетика

Основной путь выведения ралтегравира — через печень, тем не менее коррекция дозы препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Почечное выведение играет незначительную роль в метаболизме ингибиторов протеазы, поэтому при почечной недостаточности дозу не пересматривают.

Ралтегравир не является субстратом для ферментов цитохрома CYP450, не ингибирует и не индуцирует их, с чем связана низкая частота лекарственных взаимодействий.

Показания

Ингибиторы протеазы показаны при ВИЧ-1 инфекции у пациентов, у которых выработалась устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов.

Противопоказания

Не имеют терапевтического значения ввиду высокого профиля безопасности препаратов.

Побочные эффекты

Поскольку антиретровирусные препараты обычно назначаются в комбинированных схемах, возникают сложности с определением неблагоприятных реакций, связанных с конкретным классом или лекарственным средством. В целом ингибиторы протеазы хорошо переносятся. В контролируемых исследованиях побочные эффекты при приёме ралтегравира были сопоставимы с таковыми при приёме плацебо. Ралтегравир считается одним из самых безопасных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря минимальному риску развития нежелательных явлений, причём как у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, так и уже имевших опыт лечения препаратами других классов [4, 8].

Особые указания

В настоящее время существуют ограниченные данные об активности ингибиторов протеазы в отношении ВИЧ-2.

Во время клинических исследований наблюдалось небольшое, статистически незначимое увеличение заболеваемости раком у пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Как и в случае с большинством других антиретровирусных препаратов, безопасность ингибиторов интегразы при применении во время беременности не установлена.

Так как осложнения, связанные с болезнью, могут возникнуть у нелеченных больных с высоким числом CD4, были разработаны менее токсичные лекарственные средства, и в настоящее время антиретровирусная терапия (АРТ) рекомендуется почти всем пациентам. Преимущества АРТ перевешивают риски в каждой группе пациентов, по этому вопросу были проведены тщательные изучения.

АРТ направлена на

Снижение в плазме уровня РНК ВИЧ до неопределенного значения (т е

Восстановление уровня числа CD4-клеток до нормального (восстановление или реконструкция иммунитета)

АРТ обычно эффективна, если пациенты принимают свои лекарства > 95% времени.

Если лечение неудачное, то анализы восприимчивости препарата (резистентность) проводятся ко всем доступным препаратам. Также помогают в диагностике анализы генотипа.

Многие пациенты, живущие с ВИЧ-инфекцией, лечатся по комбинированной схеме, которая включает прием нескольких таблеток. Благодаря наличию новых комбинированных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, многие пациенты могли бы воспользоваться упрощением своего режима АРТ, руководствуясь Тестированием на генотип архива ДНК (HIV DNA archive genotype testing [GenoSure Archive]).

Классы антиретровирусных препаратов

Многие классы антиретровирусных препаратов используются в рамках AРT (см. таблицу Антиретровирусные препараты Антиретровирусные препараты Так как осложнения, связанные с болезнью, могут возникнуть у нелеченных больных с высоким числом CD4, были разработаны менее токсичные лекарственные средства, и в настоящее время антиретровирусная. Прочитайте дополнительные сведения ). 2 класса ингибируют проникновение ВИЧ, другие ингибируют один из трех ферментов ВИЧ, необходимых для репликации внутри клетки человека; все 3 класса ингибируют обратную транскриптазу, блокируя его РНК-зависимую и ДНК-зависимую ДНК-полимеразную активность.

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида являются фосфорилированными активными метаболитами, которые борются за проникновение в вирусную ДНК. Они подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ на принципах конкуренции и останавливают синтез цепей ДНК.

Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотида на принципах конкуренции подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ, также, как и ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида, но не требуют начального фосфорилирования.

Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозида связываются непосредственно с ферментом обратной транскриптазы.

Ингибиторы протеазы подавляют фермент вирусной протеазы, который крайне важен для созревания незрелых вирионов ВИЧ после того, как они отпочковываются от клеток-хозяев.

Ингибиторы входа, иногда называемые ингибиторами синтеза, вмешиваются в прикрепление ВИЧ к рецепторам CD4+ и параллельных-рецепторов хемокина; это прикрепление требуется для ВИЧ, чтобы попасть в клетки. Например, ингибиторы CCR-5 блокируют рецептор CCR-5.

Ингибиторы постсоединения связываются с рецептором клетки CD4 и предотвращают проникновение ВИЧ (который также связывается с рецептором CD4) внутрь клетки.

Ингибиторы интегразы препятствуют тому, чтобы ДНК ВИЧ была интегрирована в человеческую ДНК.

Ингибиторы прикрепления связываются непосредственно с гликопротеином вирусной оболочки 120 (gp120) возле CD4+ связывающего участка, что препятствует конформационным изменениям, необходимым для начального взаимодействия между вирусом и поверхностными рецепторами на клетках CD4, тем самым предотвращая прикрепление и последующее проникновение вируса в Т-клетки хозяина и другие иммунные клетки.

Антиретровирусные схемы лечения

Чтобы полностью подавить репликацию ВИЧ дикого типа, обычно необходимы комбинации 2, 3 или 4 препаратов различных классов. Конкретные препараты выбирают на основе следующих факторов:

Ожидаемые побочные эффекты

Сопутствующие заболевания (например, печеночная или почечная дисфункция)

Другие назначенные препараты (чтобы избежать лекарственного взаимодействия)

Для обеспечения максимальной адгезии, клиницисты должны выбрать доступную, хорошо переносимую схему лечения, в которой используются дозировки один раз в день (предпочтительнее) или два раза в день. Рекомендации команды экспертов по вопросам начала, выбора, переключения и прерывания терапии и определенные ограничения, касающиеся лечения женщин и детей в США регулярно меняются и обновляются. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.

Таблетки, содержащие фиксированные комбинации ≥2 препаратов, в настоящее время широко используется для упрощения схемы лечения и улучшения соблюдения указаний. Принятые комбинации препаратов включают

Стрибилд: элвитегравир 150 мг, кобицистат 150 мг, эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, принимают перорально 1 раз/день во время еды

Атрипла: эфавиренз 600 мг, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата плюс 200 мг эмтрицитабина перорально один раз в день на пустой желудок, желательно перед сном

Комплера: рилпивирин 25 мг, эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг перорально 1 раз/день во время еды

Трувада: эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг, принимать 1 раз/день перорально во время еды или натощак

Триумек: долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг в комбинации с препаратом абакавир 600 мг, принимать перорально 1 раз/день во время еды или натощак

Дескови: эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовира алафенамид фумарат 25 мг, принимать 1 раз/день перорально во время еды или натощак

Генвоя: элвилтегравир 150 мг, кобицистат 150 мг, эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовира алафенамида фумарат 10 мг, принимают перорально 1 раз в день во время еды

Одефсей: Эмтрицитабин 200 мг, рилпивирин 25 мг плюс тенофовир дизопроксил фумарат 25 мг перорально 1 раз/день во время еды

Симтуза: дарунавир 800 мг, кобицистат 150 мг, эмтрицитабин 200 мг плюс тенофовира алафенамид 10 мг, принимают перорально 1 раз в день во время еды

Делстриго: доравирин 100 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг перорально 1 раз/день, независимо от приема еды

Джулука: рилпивирин 25 мг плюс долутегравир 50 мг, принимается перорально 1 раз/день (для пациентов, которые находились на установившейся антиретровирусной терапии в течение 6 месяцев и более)

Могут быть использованы таблетки, содержащие фиксированные комбинации препарата в сочетании с кобицистатом, который является фармакокинетическим усилителем без анти-ВИЧ-активности, что позволит увеличить количество самого лекарственного препарата с анти-ВИЧ-активностью в крови. Эти комбинации включают:

Эвотаз: атазанавир 300 мг в комбинации с кобицистатом 150 мг, принимать перорально 1 раз/день во время еды

Презкобикс: дарунавир 800 мг в комбинации с кобицистатом 150 мг, принимать перорально 1 раз/день во время еды

Побочные эффекты при комбинированной терапии включают побочные эффекты каждого препарата.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие между антиретровирусными препаратами может как увеличивать, так и уменьшать эффективность терапии.

Например, эффективность может быть повышена при комбинации подтерапевтической дозы ритонавира (по 100 мг 1 раз/день) с другим ингибитором протеазы (ИП) (например, дарунавиром, атазанавиром). Ритонавир ингибирует печеночный фермент, который метаболизирует другой PI. Замедляя клиренс терапевтически дозированной PI, ритонавир повышает уровень другого препарата, поддерживает повышенные уровни дольше, уменьшает интервал дозирования и повышает эффективность. Другой пример – ламивудин (3TC) плюс зидовудин (ZDV). Использование любого препарата как монотерапия быстро приводит к резистенции, но мутация, которая продуцирует резистентность в ответ на 3TC, увеличивает восприимчивость ВИЧ к ZDV. Таким образом, при совместном использовании они являются синергичными.

Наоборот, взаимодействия между антиретровирусными средствами могут уменьшить эффективность каждого препарата. Один препарат может увеличить выведение другого препарата (например, через ферменты печени цитохром P-450, которые отвечают за вывод). Другой, плохо понятный эффект некоторых комбинаций ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозида (например, ZDV плюс ставудин [d4T]) приводит к уменьшенной активности антиретровирусного средства без увеличения вывода препарата. Эта более поздняя комбинация уже редко используется в клинической практике.

Комбинирование препаратов часто увеличивает риск того, что у препаратов окажется отрицательное воздействие. Возможные механизмы включают следующее:

Метаболизм ингибитора протеазы в печени цитохромом P-450: результат – уменьшенный метаболизм (и увеличенные уровни) других препаратов.

Совокупная токсичность: например, комбинация НИОТ первого поколения, таких как d4T и диданозин (ddI), увеличивает шанс неблагоприятного метаболического воздействия и периферической невропатии. Кроме того, применение фумарата тенофовира дизопроксила в режиме повышения ритонавира увеличивает уровень тенофовира дизопроксила в плазме, а также вызывает почечную дисфункцию у восприимчивых пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями.

Многие препараты могут взаимодействовать с антиретровирусными средствами (см. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions); поэтому такие взаимодействия должны всегда учитываться, прежде чем назначается любой новый препарат.

В дополнение к взаимодействиям препаратов, следующие вещества подавляют активность некоторых антиретровирусных препаратов и должны быть исключены:

Грейпфрутовый сок, который подавляет фермент в желудочно-кишечном тракте, что приводит к снижению ингибитора протеазы саквинавира и тем самым увеличивает биодоступность саквинавира

Побочные эффекты антиретровирусных препаратов

У антиретровирусных средств могут быть серьезные побочные явления (см. таблицу Антиретровирусные препараты Антиретровирусные препараты Так как осложнения, связанные с болезнью, могут возникнуть у нелеченных больных с высоким числом CD4, были разработаны менее токсичные лекарственные средства, и в настоящее время антиретровирусная. Прочитайте дополнительные сведения ). Некоторые из этих состояний, особенно анемия, гепатит, почечная недостаточность, панкреатит и непереносимость глюкозы, могут быть диагностированы по анализам крови до появления симптомов. Пациентам следует регулярно проходить скрининг, как клинически, так и при помощи соответствующих лабораторных анализов (общий анализ крови, анализы крови на гипергликемию, гиперлипидемию, поражение печени и поджелудочной железы и функцию почек, анализ мочи), особенно после назначения новых препаратов или появления непонятных симптомов.

Метаболические воздействия характеризуются взаимосвязанными синдромами перераспределения жира, гиперлипидемией и резистентностью к инсулину . Подкожный жир обычно перераспределяется от лица и конечностей к туловищу, шее, груди и животу – косметический эффект, который может быть неприятным и расстраивает пациентов называется липодистрофия. Глубокие лицевые бороздки можно лечить введением коллагена или полимолочной кислоты.

Противовирусные препараты всех классов, по-видимому, причастны к этим метаболическим эффектам, но участие PIs более заметно. Некоторые старые препараты АРТ, такие как ритонавир или d4T, обычно имеют метаболические эффекты. Другие, такие как тенофовир дизопроксил фумарат, этравирин, атазанавир или дарунавир (даже в сочетании с низкой дозой ритонавира), ралтегравир и маравирок, вероятно, минимально воздействуют на уровни липидов.

Механизмы метаболических воздействий являются многочисленными; один из них это митохондриальная токсичность. Риск метаболического воздействия (самый высокий при ингибиторах протеазы) и митохондриальная токсичность (самая высокая при ингибиторах обратной транскриптазы нуклеозида) изменяется в зависимости от класса препарата и в пределах классов препаратов (например, среди ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозида – самая высокая у d4T).

Метаболические эффекты зависят от дозы и часто появляются в первые 1–2 года лечения. Молочный ацидоз нехарактерен, но может быть смертельным.

Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) Жировая печень – избыточное накопление жира в гепатоцитах. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает простую жировую инфильтрацию (доброкачественное состояние, называемое жировой. Прочитайте дополнительные сведения все чаще диганостируется среди пациентов, живущих с ВИЧ. Некоторые лекарственные препараты раннего поколения АРТ вызывали стеатоз и, поскольку частота их назначения снизилась, частота случаев стеатоза также снизилась. Тем не менее, по-видимому, риск стеатоза существует даже с лекарственными препаратами нового поколения АРТ.

Однако схемы длительного использования средств метаболического воздействия и оптимального контроля их эффективности не разработаны. Препараты, понижающие липиды, (статины) и инсулин -сенсибилизирующие препараты (глитазоны), вероятно, могут помочь. Пациентов следует проконсультировать о необходимости соблюдения здорового питания и регулярной физической активности как о методах поддержания здоровья. (См. также рекомендации медицинской ассоциации ВИЧ Общества инфекционных заболеваний Америки [IDSA] и Группы по клиническим исследованиям СПИДа у взрослых Руководства для оценки и управления дислипидемией у зараженных ВИЧ взрослых, получающих антиретровирусную терапию [Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy]).

Костные осложнения при AРT включают бессимптомную остеопению и остеопороз, которые встречаются часто. Иногда остеонекроз больших суставов, таких как бедро и плечо, вызывает сильную боль в суставах и дисфункцию. Механизмы осложнений на кости плохо изучены.

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)

Состояние пациентов, начинающих с AРT терапии, иногда клинически ухудшается, несмотря на уменьшение уровня ВИЧ и увеличение количества CD4 в крови, вследствие иммунной реакции на латентные оппортунистические инфекции или на остаточные бактериальные антигены после успешного лечения оппортунистических инфекций. ВСВИС обычно проявляется в течение первых месяцев лечения, но иногда и позже. Он может осложнить практически любую оппортунистическую инфекцию и даже опухоли (например, саркому Капоши), но обычно самоустраняется или исчезает при непродолжительном лечении кортикостероидами.

Существует две формы IRIS:

Парадоксальный ВСВИС, который соотносится с ухудшением симптомов из-за ранее диагностированной инфекции

Классический ВСВИС, который соотносится с первым появлением симптомов ранее недиагностированной инфекции

Парадоксальный ВСВИС обычно проявляется в течение первых нескольких месяцев лечения и обычно проходит самостоятельно. В том случае если он не развивается, короткий курс кортикостероидов часто оказывается эффективным. Парадоксальный ВСВИС (IRIS) с большей долей вероятности будет тяжелее, когда АРТ начнется вскоре после начала лечения оппортунистической инфекции. Таким образом, для некоторых оппортунистических инфекций АРТ откладывается до тех пор, пока лечение не уменьшит или не излечит эту инфекцию.

У пациентов с классическим ВСВИС недавно выявленная оппортунистическая инфекция лечится антимикробными препаратами. При тяжелых симптомах также иногда назначаются кортикостероиды. При выявлении классического ВСВИС АРТ обычно продолжают. Исключением является криптококковый менингит. Затем АРТ временно прерывается до тех пор, пока инфекция не станет контролируемой.

Вызвано ли клиническое ухудшение неудачей в лечении, ВСВИ или и тем и другим, можно оценить путем дополнительных исследований с посевами на различные инфекции, что вызывает определенные трудности.

Прерывание антиретровирусной терапии

Прерывание АРТ обычно безопасно, если все препараты будут остановлены одновременно, но уровни препаратов, которые медленно метаболизируются (например, невирапин), могут оставаться высокими и, таким образом, увеличивается риск резистентности. Прерывание может быть необходимым, если прошлые болезни требуют лечения или если токсичность препарата непереносима. После перерыва с целью определить, на какой из препаратов пациент имеет непереносимость, врачи через несколько дней могут безопасно возобновить лечение большинством препаратов в качестве монотерапии.

Здравый смысл и предостережения

Если пациенты, имеющие побочные эффекты абакавира, повторно начинают получать препарат, они могут иметь серьезные, потенциально угрожающие жизни реакции гиперчувствительности; поэтому следует избегать повторного приема препарата. Риск побочной реакции на абакавир в 100 раз выше у пациентов с HLA-B*57:01, что может быть обнаружено с помощью генетического тестирования.

ПРИМЕЧАНИЕ: Наиболее важным исключением является абакавир; у пациентов, имевших в анамнезе лихорадку или сыпь во время предыдущего применения абакавира, при повторном его приеме могут развиться серьезные, потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности. Риск побочной реакции на абакавир в 100 раз выше у пациентов с HLA-B*57:01, что может быть обнаружено с помощью генетического тестирования.

Дополнительная информация

Следующие англоязычные ресурсы могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.

Вирусы могут размножаться только внутри клетки-хозяина, перестраивая ее работу так, что клетка начинает производить новые вирусные частицы. Это серьезно нарушает работу самой клетки и в большинстве случаев ведет к ее гибели. Процесс проникновения и размножения вируса в ней сложный и содержит много стадий, но специальные лекарства могут блокировать его на различных этапах.

В случае с ВИЧ это выглядит так.

На первом этапе (цифра 1 на схеме) вирус проникает в клетку.

На этом этапе работает другой препарат против ВИЧ — маравирок. Молекула этого лекарства связывается с рецептором CCR5 и блокирует его, что не позволяет вирусу перейти к следующему этапу проникновения в клетку и останавливает заражение. Но у этого вещества есть недостаток — дело в том, что некоторые типы вируса иммунодефицита человека используют на втором этапе другой рецептор — CXCR4. Такому вирусу маравирок не помешает проникнуть в клетку.

(На этом видео можно увидеть как протекает этот и другие этапы репликации вируса в клетке)

После того как вирусная частица приклеилась к рецепторам CD4 и CCR5/CXCR4 и закрепилась на поверхности клетки, другой специальный белок вируса gp41 соединяет оболочку вируса с мембраной клетки-мишени и помогает вирусу проникнуть внутрь клетки (цифра 2 на схеме).

На этом этапе остановить вирус может другая группа препаратов — ингибиторы слияния, например, энфувиртид. Препарат связывается с вирусным белком gp41 и нарушает его работу.

Следующий важный этап (на схеме обозначен цифрой 3) — обратная транскрипция. Для того чтобы клетка начала производить вирусные частицы, вирус должен встроить свою генетическую информацию в ДНК клетки-хозяина.

На этом этапе размножение вируса блокирует очень большое количество препаратов из двух классов — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ — ламивудин, абакавир, тенофовир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ — эфавиренз, рилпивирин).

Принцип действия у веществ из обеих групп похожий: молекула лекарства связывается с обратной транскриптазой вируса, нарушает ее работу и так блокирует перенос генов вируса из РНК в ДНК. Это не позволяет генам вируса встроиться в ДНК клетки-хозяина и начать производство новых вирусных частиц.

На следующем этапе инфицирования (цифра 4 на схеме) готовая вирусная ДНК проникает в ядро и встраивается в ДНК клетки-хозяина с помощью специального вирусного фермента — интегразы.

Работу этого фермента блокируют ингибиторы интегразы, например, долутегравир, не позволяя ДНК вируса встроиться в наши гены.

После того как вирусная ДНК встраивается в ДНК клетки-хозяина, клетка получает неправильную программу и начинает производить вирусные белки и РНК, необходимые для сборки новых частиц вируса (цифра 5 на схеме), используя для этого структуры, которые в норме производят собственные белки клетки. Такая перенастройка производства белка сильно нарушает работу клетки и через некоторое время вызывает ее гибель. Лекарств, которые бы влияли на этот этап размножения вируса, нет, так как здесь вирус использует собственные ферментные системы клетки-хозяина и блокирование их работы какими-то веществами навредит здоровым клеткам.

После синтеза вирусных белков клеткой-хозяином в работу вступает еще один фермент вируса — протеаза (цифра 6 на схеме). Дело в том, что белки ВИЧ синтезируются в виде длинных цепочек белков-предшественников, но они неактивные. Протеаза разрезает эти цепочки на более короткие фрагменты, которые становятся активными белками вируса: из одних собирается вирусная оболочка, другие выполняют функции ферментов (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза, о которых мы говорили выше). Класс лекарств, нарушающих работу вирусной протеазы (ингибиторы протеазы), включает большое количество препаратов от достаточно старого лопинавира до современного дарунавира. Основной недостаток препаратов этого класса — высокая степень перекрестной устойчивости: если вирус приобретает устойчивость к одному препарату, скорее всего, на него не подействует ни один другой препарат из этого класса.

На последнем этапе (цифра 7 на схеме) вирусные частицы собираются из готовых компонентов (синтезированных клеткой вирусных белков и РНК), как конструктор, и покидают клетку-хозяина. Лекарств, которые бы тормозили эти процессы, пока не существует.

ВИЧ имеет высокую склонность к мутациям, что позволяет ему быстро приобретать устойчивость к лекарствам. Мутации изменяют форму молекул ферментов вируса. Если при этом форма изменится существенно, то фермент не сможет нормально работать и такой вирус размножаться перестанет — это вредная для вируса мутация. Однако в некоторых случаях — при полезных мутациях — форма молекулы фермента меняется не сильно, а так, что сам фермент продолжает нормально работать, но молекула лекарства уже не может с ним связаться.

Поэтому для эффективного подавления размножения ВИЧ обычно назначают три разных препарата из разных групп, влияющих на разные ферменты вируса, блокируя его воспроизводство на разных этапах. Исключением является группа ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ и ННИОТ) — эти лекарства связываются с разными участками молекулы вирусного фермента, поэтому могут назначаться вместе, несмотря на то, что относятся к одной группе. В условиях такой терапии вирусу очень трудно выработать устойчивость, потому что одновременно должно произойти несколько полезных мутаций в разных генах вируса, а это бывает крайне редко.

Есть несколько перспективных технологий, например, CRISPR/Cas9, которые могут позволить полностью удалить вирусную ДНК из организма человека, но пока ни одна из них не прошла все необходимые исследования для подтверждения эффективности и безопасности. Исследования продолжаются.

Читайте также: