Инсулин вырабатываемый кишечной палочкой

Обновлено: 25.04.2024

Ученые обнаружили 12 видов бутират-продуцирующих бактерий кишечника, участвующих в метаболизме глюкозы и способствующих снижению риска развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа.

Более 380 млн человек во всем мире страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2), а к 2030 году это число может вырасти до 550 млн. В литературе появляется все больше данных о роли кишечной микрофлоры в метаболизме глюкозы и патогенезе инсулинорезистентности и СД2. Так, у пациентов с СД2 наблюдается снижение α-разнообразия (таксономического состава микробиома) кишечной микробиоты, в частности количества некоторых видов бутират-продуцирующих бактерий, включая представителей класса Clostridia и рода Faecalibacterium.

Чтобы понять, какие именно группы бактерий вносят наибольший вклад в патогенез инсулинорезистентности и СД2, авторы обсервационного проспективного когортного исследования, опубликованного в журнале JAMA Network, проанализировали видовое разнообразие кишечной микрофлоры у пациентов с СД2 (n=193) и здоровых испытуемых (n=2166; n=193 пациентов с СД2) с использованием метода секвенирования 16S рибосомальной РНК. Данные были собраны в рамках исследований Rotterdam Study (n=1418; средний возраст 62.4±5.9 лет; 57.5% мужчин) и LifeLines-DEEP Study (n=748; средний возраст 44.7±13.4 лет; 57.6% мужчин).

Для оценки α-разнообразия (количества видов внутри одной группы или среднего числа видов на единицу площади) использовали индекс Shannon. Более высокие значения индекса отражают большее разнообразие или представленность различных групп бактерий в исследуемом образце. β-разнообразие (разнообразие между бактериальными сообществами), отражающее изменчивость α-разнообразия при переходе от одного типа сообщества к другому, рассчитывали на основе матрицы сходства Bray-Curtis (Bray-Curtis dissimilarity matrix). Для оценки инсулинорезистентности проводили измерение уровня инсулина и глюкозы натощак и рассчитывали индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Полученные данные были скорректированы по показателям образа жизни, физического здоровья и социодемографическим факторам.

У пациентов с СД2 наблюдалось снижение видового разнообразия бактерий кишечника, что соответствовало более низким значения индекса Shannon (отношение шансов, ОШ 0.93; 95% ДИ [0.88; 0.99]). β-разнообразие служило предиктором повышенного риска инсулинорезистентности (R 2 =0.004, P=0.001 в исследовании Rotterdam Study и R 2 =0.005, P=0.002 в исследовании LifeLines-DEEP).

Ученым удалось определить 12 групп бактерий, участвующих в патогенезе инсулинорезистентности и СД2. Увеличение количества бактерий семейства Christensenellaceae (β = −0.08; 95% ДИ [−0.12;−0.03]; P<0.001), Christensenellaceae R7 (β = −0.07; 95% ДИ [−0.12;−0.03]; P<0.001), Marvinbryantia (β = −0.07; 95% ДИ [−0.11; −0.03]; P<0.001), Ruminococcaceae UCG005 (β = −0.09; 95% ДИ [−0.13; −0.05]; P<0.001), Ruminococcaceae UCG008 (β = −0.07; 95% ДИ [−0.11; −0.03]; PRuminococcaceae UCG010 (β = −0.08; 95% ДИ [−0.12; −0.04]; P<0.001) и Ruminococcaceae NK4A214 (β = −0.09; 95% ДИ [−0.13; −0.05; P<0.001) было связано с более низкими значениями индекса HOMA-IR и риском инсулинорезистентности, а преобладание бактерий семейства Clostridiaceae 1 (ОШ 0.51; 95% ДИ [0.41; 0.65]; P<0.001), Peptostreptococcaceae (ОШ 0.56; 95% ДИ [0.45; 0.70]; P<0.001), C sensu stricto 1 (ОШ 0.51; 95% ДИ [0.40; 0.65]; P<0.001), Intestinibacter (ОШ 0.60; 95% ДИ [0.48; 0.76]; P<0.001) и Romboutsia (ОШ 0.55; 95% ДИ [0.44; 0.70]; P<0.001) − с более низким риском СД2.

Все описанные группы бактерий способны метаболизировать клетчатку с образованием бутирата – короткоцепочечной жирной кислоты, которая служит основным источником энергии для клеток кишечника, участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток и экспрессии генов глюконеогенеза, обладает противовоспалительным действием и усиливает барьерьную функцию кишечного эпителия.

Сахарным диабетом в России страдает более 5 миллионов человек. Каждый год эта цифра увеличивается почти на 5 процентов. Многим пациентам необходимы инъекции инсулина. Причем каждый день. Чтобы обеспечить лекарством всех – нужно 800 000 литров в год!

Все начинается с бактерии

Процесс искусственного получения лекарства начинается в лаборатории. Тут заготавливают главный ингредиент – кишечную палочку. В каждую бактерию встраивают ДНК, необходимую для синтеза инсулина. Ювелирную работу делают с помощью электрического напряжения.

Корм для одноклеточных

В цехах почти все процессы автоматизированы. Люди здесь лишь следят за показаниями приборов. Смена – несколько человек. Большинство производственных помещений – за стеклом. Так поддерживается идеальная чистота.

Питаются и размножаются одноклеточные в реакторах объемом до 2-х тонн. Сосчитать количество бактерий – невозможно. Только в одном миллилитре жидкости их несколько миллиардов.

Коктейль из палочек

Чтобы сконцентрировать получившуюся массу, ее прогоняют через сепаратор. Объем уменьшается до 500-600 литров.

Дальше смесь отправляют в гомогенизатор. Этот прибор разрушает палочки. Дело в том, что инсулин скапливается внутри них в небольших частицах – тельцах включениях. Чтобы достать белок, нужно сломать клеточную стенку. В гомогенизаторе для этого сначала повышают давление до 1000 атмосфер. Потом резко сбрасывают. Бактерии не выдерживают перепадов и рвутся. Тельца включения смешиваются с остатками клеток.

Молекулярная точность

После массу еще раз концентрируют. Но это пока не инсулин. На белках остаются лишние элементы – C-пептиды. Их отрезают в реакторе, также под действием ферментов.

Фильтрация

Последний рывок – очистка. Жидкость с инсулином помещают в хроматограф. Там избавляются от лишних примесей и собирают белки вместе.

На выходе получается 99% инсулин. Дальше его кристаллизуют, сушат и превращают в порошок. Три тонны жидкости за 12 дней превращаются в пять килограммов концентрата. Этого хватит, чтобы обеспечить инъекциями сотни тысяч человек.

Финальная стадия

Дальше порошок отправляют на завод в подмосковный Оболенск. Там его растворяют и разливают по емкостям. Инсулином наполняют флаконы, картриджи, шприц-ручки.

Потом – обязательный этап карантина. С каждой партии берут пробы на соответствие нормам качества. Только после этого наклеивают этикетки. Здесь должны быть уверены в каждой ампуле, ведь от продукции зависят жизни людей.

Сегодня завод изготавливает треть всего инсулина в России. Через несколько лет производство сможет обеспечить лекарством всю страну. Продукцию этого предприятия уже сейчас поставляют в страны СНГ, а вскоре первые партии отправят в Венесуэлу.

Трудно себе представить, что еще в начале прошлого столетия такая болезнь, как сахарный диабет, не оставляла никаких шансов на выздоровление. Современные методы лечения позволяют больному поддерживать нормальную жизнедеятельность, исключить вероятность развития осложнений.

Целью Всемирного дня борьбы с диабетом является повышение осведомленности о диабете – не только о количестве заболевших сахарным диабетом, но и о том, как можно предотвратить развитие этой болезни во многих случаях. Таким образам, для больных сахарным диабетом этот день имеет огромное значение. Он играет также важную роль в понимании обществом всей серьезности данного заболевания и необходимости его своевременного выявления, лечения и профилактики.

Сахарный диабет по определению ВОЗ – это нарушение обмена веществ различной этиологии, характеризующееся хронической гипергликемией с нарушениями углеводного, жирового и белкового обмена, связанное с дефектом в секреции инсулина, действии инсулина или с обеими причинами вместе. Сахарный диабет может возникнуть в любом возрасте.

Каждый второй человек чаще всего не знает о своем заболевании. Поэтому очень важна осведомленность людей о признаках, симптомах и факторах риска для предотвращения осложнений диабета и обнаружения его на ранней стадии.

Для того, чтобы держать под контролем заболевание и жить полноценной жизнью необходимо:

не допускать избыточного веса;
заниматься физкультурой;
отказаться от курения и избыточного употребления алкоголя;
регулярно следить за уровнем глюкозы в крови, артериальным давлением, общим холестерином;
не реже 1 раза в год проходить полный медицинский осмотр;
не подвергать себя стрессам;
принимать лекарственные препараты строго по назначению врача;
соблюдать здоровое питание.

В связи с этим, большую роль в профилактике сахарного диабета играет здоровый образ жизни. Чем больше люди будут знать о способах профилактики диабета, чем раньше оно будет диагностировано, тем больше шансов уменьшить стремительно растущее число больных сахарным диабетом.

Интересное о диабете.

Наибольшему риску диабета подвержены люди:

— с генетической предрасположенностью к диабету;
— имеющие избыточный вес;
— с завышенными показателями холестерина и триглицеридов;
— с пассивным образом жизни;
— пожилые люди.

Осложнения при диабете

Осложнения будут развиваться стремительно, если вы перестанете контролировать свой диабет. Это и приведет к необратимым последствиям.

ретинопатия (поражение глаз, которое в конечном итоге может привести к полной потере зрения),нефропатия (поражение почек, может закончиться развитием почечной недостаточности ),
нейропатия (поражение нервной системы),
диабетическая макроангиопатия (поражение сердечных, мозговых и периферических сосудов; с развитием ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта).

Меры по профилактике развития хронических осложнений диабета и их последствий:

Рациональное и полезное питание. Соблюдение баланса белков, жиров и углеводов, подсчет калорий. Кушать больше фруктов, овощей, продуктов богатых клетчаткой. Уменьшить потребление простых углеводов (выпечка, кулинарные изделия, сладости, фастфуд и т.п.).
Регулярные физические упражнения, будь то ходьба или тренировки.
При избыточной массе тела её снижение.
Контроль артериального давления
Контроль липидного обмена.
Отказ от курения и алкоголя.
Ранняя диагностика осложнений (регулярный осмотр у специалистов). Желательно посещать врача каждые 3-6 месяцев. Это поможет понять насколько правильный путь вы выбрали и избежать ошибок, минимизировать риски и осложнения.
Лечение уже имеющихся осложнений и профилактика их дальнейшего прогрессирования.

То, что было невозможно 10 лет назад, сейчас доступно каждому: индивидуальные приборы для контроля сахара, качественный инсулин.

Помните, диабет, не приговор, если регулярно следить за уровнем сахара крови, соблюдать здоровый и активный образ жизни, можно прожить долгую и счастливую жизнь!

Потребность в инсулине зависит от пола, возраста, веса и длительности диабета.

До и после пубертата суточная потребность в инсулине составляет 0.6-1.0 единица на килограмм массы тела
Во время пубертата потребность в инсулине составляет 1.0-2.0 единицы на килограмм массы тела. Девочки могут иметь большую потребность в инсулине, чем мальчики

Всасывание инсулина, особенно инсулина продленного действия, может сильно варьировать день ото дня
Никогда не меняйте дозу инсулина без достаточных на то оснований. Основанием должны являться высокие/низкие значения сахара крови в течение как минимум 3-5 обычных дней. Не подбирайте суточную дозу инсулина во время дней рождения, периодов особенно тяжелой физической нагрузки или других необычных ситуаций
Никогда не меняйте дозу инсулина более чем на 2-6 единиц одномоментно. Точная величина изменения будет зависеть от конкретного ребенка, от обычной суточной дозы инсулина и количества инъекций в день
Не меняйте дозу утреннего и вечернего инсулина одновременно
Проверьте у ребенка сахар крови в середине ночи, если доза вечернего инсулина была увеличена
Всегда подождите 3-5 дней, чтобы оценить результат изменения дозы
Уплотнения в местах инъекций могут быть причиной плохой компенсации

Инсулин бывает различных типов и комбинаций:

Инсулин короткого действия (Актрапид®)

применяется отдельно или в комбинации с другими типами инсулина
действует от 0,5 до 8 часов после инъекции
наиболее активен через 1-3 часа после инъекции
вводится в подкожножировую клетчатку живота под углом 45°

в основном применяется в комбинации с другими типами инсулина
действует от 1,5 до 24 часов после инъекции
максимум действия - через 4-12 часов после инъекции

в основном применяются отдельно или в комбинации с другими типами инсулина в 2-3 инъекции в сутки
доступны смеси 10/90; 20/80; 30/70; 40/60; 50/50. Микстард® 20/80, например, содержит 20% инсулина Актрапид® и 80% инсулина Протафан®
разница в действии зависит от типа смеси: чем больше инсулина Актрапид® в препарате Микстард®, тем быстрее эффект

Маленькие дети очень чувствительны к инсулину. Их аппетит и уровень физической активности значительно варьируют. В связи с этим велик риск низкого уровня сахара. Очень важно не быть слишком строгими в контроле за диабетом. Маленькие дети нуждаются приблизительно в 0.7-0.9 единицы инсулина на килограмм массы тела в сутки.

Готовая смесь инсулинов (Микстард®) очень часто применяется у детей этого возраста, чтобы избежать частых инъекций. Возможно, придется менять различные готовые смеси инсулинов для подбора необходимого количества инсулина короткого и продленного действия. Утренняя доза инсулина всегда превышает, по крайней мере в два раза, вечернюю дозу. Вечерняя доза должна делаться с осторожностью. Нужно регулярно измерять сахар крови вечером, особенно если доза инсулина была изменена. Если аппетит ребенка непредсказуем, то можно вводить дозу инсулина после еды. Доза должна изменяться соответственно аппетиту.

Всасываемость инсулина, особенно продленного действия, может варьировать день ото дня. Не меняйте дозу до тех пор, пока основание для этого не станет очевидным. Высокий/низкий уровень сахара крови должен быть постоянным в течение 3-5 дней. Места инъекций должны быть осмотрены на предмет уплотнений, так как это может изменить всасываемость инсулина.

Очень важно менять дозу инсулина постепенно, не более чем на 1-2 единицы одномоментно, для того, чтобы предотвратить низкий уровень сахара крови. После изменения дозы обязательно подождите от 3 до 5 дней прежде, чем оценивать результаты. Желательно корректировать отдельно либо дозу, либо тип инсулина. Если один показатель сахара крови в течение дня очень высокий или очень низкий, легче поменять режим приема легкоусвояемых углеводов, чем менять дозу инсулина.

РЕЖИМЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

Инсулинотерапия должна проводиться в наиболее простом режиме, позволяющем поддерживать хорошую компенсацию диабета, подтвержденную с помощью HbA1c. Увеличение количества инъекций в течение дня может и не улучшить показатели уровня HbA1c. Необходимо проконсультироваться с диабетологической командой перед каким-либо изменением режима инсулинотерапии.

Введение инсулина один раз в день

Используйте инсулин продленного действия или смесь короткого и продленного инсулина утром. Этот режим используется только в течение периода ремиссии ("медовый месяц").

Введение инсулина два раза в день

Этот режим включает использование смеси короткого и продленного инсулина перед завтраком и ужином. Он часто используется у детей после периода ремиссии и перед пубертатом. Преимуществами являются малое количество инъекций в течение дня и отсутствие инъекций во время пребывания в школе. Недостатком является то, что могут потребоваться перекусы для предотвращения гипогликемии и иногда могут быть необходимы инъекции инсулина короткого действия в течение дня.

Другим недостатком этой модели является тенденция к развитию гипогликемии ночью, обычно между 1 и 3 часами ночи. Если сахар крови часто бывает низким ночью, но нормальным или высоким утром, может быть полезным перейти с 2 на 3 инъекции в день. В этом случае инсулин продленного действия должен вводиться перед сном в 22-23 часа.

Введение инсулина три раза в день

Этот режим часто используется во время пубертата. Он требует:

смеси инсулинов короткого и продленного действия перед завтраком
инсулина короткого действия перед ужином
инсулина продленного действия перед сном в 22-23 часа

Введение инсулина четыре раза в день

Этот режим требует инъекций инсулина короткого действия перед каждым основным приемом пищи и инсулина продленного действия перед сном в 22-23 часа. Он используется только во время пубертата и после пубертата у мотивированных подростков, которым необходима гибкость в их повседневной жизни для приспособления к различным физическим нагрузкам и пищевым режимам. Успех этого режима зависит от обязанности подростков измерять сахар крови несколько раз в день и регулировать дозу инсулина на основании оценки сахара крови. Чтобы извлечь пользу из этого режима, подростки должны иметь хорошие знания о диабете, поддержку семьи, школы и друзей, отсутствие боязни инъекций.

Преимуществом введения инсулина четыре раза в день является допустимая гибкость стиля жизни. Дозы инсулина могут быть подобраны к физическим и пищевым режимам. Тем не менее, имеется несколько недостатков, включая многократные инъекции в течение дня; потребность инъекций в школе; больший риск забыть сделать инъекции; частое измерение сахара крови; необходимость регулирования дозы инсулина на основании оценки сахара крови.

Регулирование дозы инсулина
(П = инсулин продленного действия, К = инсулин короткого действия, >> - увеличить,

Методические рекомендации предназначены для системы последипломного профессионального образования врачей. Посвящены общеклинической проблеме - дисбактериозу кишечника. Рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения дисбактериоза кишечника. Особое внимание уделено рациональному использованию пробиотиков и, в частности, Йогулакта в терапии данной патологии.

Количественные и качественные нарушения нормальной микрофлоры традиционно относят к понятию "дисбактериоз". В последнее время широко используется термин "дисбиоз кишечника", образованный из латинских слов "dis" - затруднение, нарушение, расстройство и "bios" - жизнь. Дисбиоз - это нарушение функционирования и механизмов взаимодействия организма человека, его микрофлоры и окружающей среды. Дисбактериоз кишечника всегда вторичен и представляет собой клинико-лабораторный синдром, который развивается при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций и характеризуется изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры определенного биотопа, транслокацией различных ее представителей в несвойственные биотопы, а также метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части пациентов клиническими симптомами.

Термин "дисбактериоз" был введен в клиническую практику в 1916 году немецким врачом А.Ниссле для обозначения явлений бродильной и гнилостной диспепсии. Существуют различные интерпретации этого термина.

Определение дисбактериоза.

В литературе рассматривается ряд определений дисбактериоза.

Дисбактериоз - это изменение количественного и (или) качественного состава бактериальной флоры, обусловленное динамическими нарушениями микроэкологии кишечника в результате расстройства адаптационных, защитных и компенсаторных механизмов. Микробиологически дисбиоз выражается в снижении количества облигатной флоры в кишечнике (бифидо - и лактобактерий, кишечной палочки)[Архипов Г.С., Венгеров Ю.Я., 2009].

За рубежом чаще используют термин "синдром избыточного бактериального роста" в тонкой кишке (СИБР). Его определение носит более конкретный характер, и постановка диагноза базируется на обнаружение более 10 5 микроорганизмов в одном мл аспирата из тощей кишки и/или появление флоры, характерной для толстой кишки

В последние годы проблема дисбактериоза вызывает немало дискуссий у специалистов различного профиля - клиницистов и бактериологов. Необходимо отдавать себе отчет в том, что, по мнению многих, такой нозологической единицы не существует, хотя в отечественных публикациях часто встречаются термины "дисбактериоз" или "дисбиоз кишечника". Дисбактериоз описывают даже в качестве самостоятельного заболевания, однако в существующих международных классификациях болезней он отсутствует. Некоторые авторы подчеркивают, что дисбактериоз или дисбиоз - не заболевание, а отклонение от нормы одного из параметров гомеостаза, который зачастую не требует обязательного лечения. Он всегда вторичен и причинно обусловлен. Данная точка зрения имеет важное практическое значение, так как исключает принадлежность дисбактериоза к самостоятельным болезням человека. В то же время сама возможность наличия такого патологического состояния, как дисбактериоз, никем не отрицается, так как в основе его развития лежат многообразные изменения в качественном и количественном составе микрофлоры пищеварительного тракта [Шендеров А.Б., 2000].

Эпидемиология дисбактериоза кишечника.

По данным РАМН более 90% населения России в той или иной мере страдает дисбактериозом. По данным зарубежных исследователей все жители планеты на протяжении жизни имеют те или иные отклонения от нормобиоценоза.

Роль нормальной микрофлоры кишечника в поддержании гомеостаза.

Нормальная микрофлора - эволюционно сложившаяся экологическая система симбиотических микроорганизмов, населяющих открытые полости человека и поддерживающие метаболическое, биохимическое и иммунологическое равновесие, необходимое для здоровья человека [Бондаренко В.М., 2007]. Микробиота кишечника взрослого содержит 10 - 100 триллионов микробов, общей массой от 1 до 2,5 кг. На жизнедеятельность кишечной микрофлоры расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой человеком пищи. В толстой кишке содержится около 1,5 кг различных микроорганизмов. В 1 грамме содержимого слепой кишки обнаруживают около 2 миллиардов микробных клеток (представители 17 семейств, 45 родов, 500 видов). Плотность заселения микроорганизмами увеличивается к дистальному отделу тонкой кишки, резко возрастает в толстой кишке, достигая максимальных значений на уровне ободочной кишки. Толстая кишка человека в наибольшей степени колонизирована микроорганизмами. Количество бактерий в фекалиях может достигать 5х10 12 КОЕ/г содержимого (количество образующих колонии микроорганизмов - колониеобразующих единиц - на 1 грамм фекалий). В прямой кишке плотность обсеменения составляет до 400 миллиардов бактерий на 1 грамм содержимого.

Доминирующей группой, характерной для эубиоза здоровых взрослых людей, являются анаэробные бактерии, на долю которых приходится до 90-98% от общего количества микроорганизмов кишечника. Анаэробными являются микробы, способные существовать без свободного кислорода.

В отличие от них, жизнедеятельность аэробной флоры возможна только при наличии свободного кислорода. Аэробные и условно анаэробные бактерии, представленные кишечными палочками, стрептококками, энтерококками, составляют в сумме не более 5-10% от всей заселяющей кишечника человека аутофлоры.

Соотношение между кишечными анаэробами и аэробами в норме составляет 10:1.

В таблице 1 приведен состав представителей аэробной и анаэробной микрофлоры

Таблица 1. Состав аэробной и анаэробной микрофлоры

Классификация нормальной микрофлоры толстой кишки здорового человека

Нормальная микрофлора кишечника по количественным соотношениям представлена тремя основными группами:
1. Основная или облигатная микрофлора. Обязательная для толстой кишки. Это, преимущественно, грамположительные бесспоровые анаэробы - бифидобактерии и грамотрицательные бактероиды. Составляет 90-95% микробиоценоза человека.
2. Сопутствующая микрофлора. Представлена, в основном, аэробами - лактобактерии, кокковые формы, кишечная палочка (E.coli). В сумме эти микроорганизмы не превышают 5% микробиоценоза. Лактобактерии и E.coli являются синергистами бифидобактерий.
3. Остаточная микрофлора (условно-патогенная или факультативная микрофлора). К этой группе относятся стафилококки, кандиды, протей, синегнойная палочка, энтеробактерии, кампилобактерии. Удельный вес этой группы в норме не превышает 1% от общего количества микроорганизмов.

В зависимости от времени присутствия бактерий в кишечнике: постоянного или периодического, микрофлору здоровых людей подразделяют на несколько видов:

По локализации в кишечнике микроорганизмы можно также разделить на следующие две группы, отличающиеся друг от друга по количественной и качественной характеристикам:

В зависимости от расщепляемых микрофлорой пищевых веществ бактерии разделяют на:

Пристеночная (мукозная) микрофлора включает с себя более 395 филогенетически обособленных групп микроорганизмов [Бондаренко В.М., 2007]. Мукозная микрофлора (пристеночно) формирует микроколонии, образующие биопленку. Биопленка - микробное сообщество, которое как бактериальный газон выстилает поверхность слизистых. Генная структура микрофлоры тождественна генной структуре макроорганизма [Конев Ю.В. и соавт. , 2001]. В микробно-тканевом комплексе (биопленке) происходит распознавание и обмен генетическим материалом поступающих в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) микроорганизмов (в том числе, в составе пробиотиков). Распознавание молекулярного образа патогенных и симбиотических микроорганизмов - ключевой момент межмикробного взаимодействия. Он определяет молекулярно-генетическую и метаболическую биосовместимость нормофлоры с пробиотиками.

При рассмотрении многогранной функции нормальной микрофлоры кишечника необходимо использовать термин "энтеральная среда". Она представляет собой сложную систему жидкостей, включающую пищу, ее компоненты, пищеварительные секреты, кишечную микрофлору макроорганизма и ее метаболиты [Щекина М.И., 2009]. Сбалансированное существование энтеральной среды жизненно важно как для самого макроорганизма, так и симбионтной микрофлоры, присутствующей в кишечнике.

С этих позиций представляется целесообразным выделить наиболее значимые функции нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Архипов Г.С., Венгеров Ю.Я., 2009]:

Участие в пищеварении:
- переваривание полисахаридов (пектин, микрополисахариды, гликопротеиды);
- расщепление непереваренных азотсодержащих соединений, мочевины;
- синтез некоторых незаменимых аминокислот;
- деконьюгация желчных кислот;
- детоксикация ксенобиотиков (лекарственных веществ, токсических веществ, консервантов).
Синтез витаминов. Микрофлора - основной источник витамина К, витаминов группы В (цианкобаламин, фолиевая кислота, биотин, рибовлавин, пантотеновая кислота).
Защитные функции :
- колонизационная резистентность: связывание с рецепторами и заселение слизистого слоя кишечника;
- синтез бактерицидных веществ: летучих жирных кислот, перекиси водорода, сероводорода;
- конкуренция с транзиторной микрофлорой за питательные вещества;
- снижение внутриполостной рН;
- стимуляция местного иммунитета: выработка иммуноглобулинов и неспецифических факторов защиты (лизоцим, интерферон);
- поддержание реакций клеточного иммунитета.
Расширение наследственной программы: обмен регуляторными молекулами, фрагментами структурных генов с другими представителями микробиоценоза.
Обеспечение трофического гомеостаза. Нормальная микрофлора кишечника является клеточным, метаболическим, иммунологическим и генетическим компонентом жизнедеятельности человека.

Рассмотрим функции микрофлоры подробнее.

Известно, что основной функцией нормальной микрофлоры человека является обеспечение колонизационной резистентности (КР) пищеварительного тракта. В обычных условиях поддержание КР микрофлорой осуществляется за счет продукции антибиотических веществ, конкуренции за места адгезии, подавления адгезии условно патогенных бактерий, ингибирования транслокации и ряда опосредованных механизмов.

Участие в пищеварении является важным звеном деятельности микрофлоры кишечника. Симбионты в качестве промежуточных продуктов бактериального гидролиза пищи образуют янтарную, уксусную, масляную, пропионовую, муравьиную и другие кислоты, а также ряд газов, включая водород, диоксид углерода, метан. В норме происходит практически полная активная утилизация этих токсических метаболитов самой микрофлорой. При этом бифидо -, лактобактерии и энтерококки расщепляют целлюлозу и гемицеллюлозу с образованием короткоцепочечных жирных кислот. Кишечная палочка, бактероиды, клостридии и протей метаболизируют протеины до аммония, фенолов и меркаптопурина. При сбалансированном микробиоценозе эти процессы равновесны. Анаэробная микрофлора трансформирует пищевые волокна с образованием крайне важных для организма сахаров, аминокислот и минеральных веществ (табл. 1)

Таблица 2. Влияние продуцируемой микрофлорой низкомолекулярных метаболитов на функции организма (Щекина М.И., 2009)

Метаболиты микрофлоры	Физиологические эффекты
Оксид азота	Регуляция моторной активности кишечника Регуляция нейротрасмиссии Регуляция сосудистого тонуса Антиоксидантное действие Антиапоптическое действие
Глутамат	Влияние на процессы нейрорегуляции
Изовалериановая, изокапроновая кислоты	Индукция секреции инсулина
Ацетат	Субстрат гипогенеза
Бутират	Регуляция пролиферации и дифференцировки колоноцитов Влияние на моторику толстой кишки
Эстрогеноподобные вещества	Влияние на пролиферацию эпителия (изменение экспрессии генов)
Сигнальные молекулы	Позволяют иммунной системе человека распознавать эти микроорганизмы как "свои"

Микрофлора кишечника участвует в деконьюгации желчных кислот. 80-95% желчных кислот реабсорбируются, остальные под действием бактериальных ферментов в комплексе с холестерином превращаются в нерастворимые соединения и выделяются с каловыми массами. Выраженными холестеринснижающей активностью обладают бифидо- и лактобактерии, уменьшающие растворимость холестерина.

Нормальная микрофлора участвует в синтезе основных витаминов группы В (В₁,В₂,В₆,В₈,В₁₂), витаминах К, С, никотиновой, фолиевой, пантотеновой, липоевой кислот. Доминирующее позиции в этом плане занимает кишечная палочка, обеспечивающая синтез 9 витаминов.

Функционирование обширной и активированной иммунной системы кишечника зависит от наличия нормальной микрофлоры. При этом иммунная система кишечника у здоровых людей регулируется таким образом, чтобы избежать чрезмерного кишечного ответа на пищевые антигены и кишечные бактерии-комменсалы. Отличительной особенностью мукозной иммунной системы пищеварительного тракта является лимфоидная ткань, представленная пейеровыми бляшками. При активации Т- и В- клетки пейеровых бляшек, мигрируют в кровь и экспрессируют α4β7-интегрин. Способность лимфоцитов мигрировать из кровеносных сосудов в собственную пластинку достигается при экспрессии лиганда к α4β7-интегрину на эндотелиальных клетках сосудов кишечника [Campbell D.J. et al.,2003]. Посредством данного механизма хемокины, вырабатываемые эпителиальными клетками, регулируют миграцию лимфоцитов в ткани кишечника.

Кишечная микрофлора обеспечивает активацию специфического клеточного и гуморального иммунитета, а также стимулирует неспецифическую резистентность организма. Сложившийся микробиоценоз кишечника стимулирует продукцию IgА и секреторного IgА, участвующего в локальной защите слизистой оболочки кишечника от патогенных вирусов, бактерий, токсинов и аллергенов. Микрофлора кишечника активирует фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. Нормофлора стимулирует созревание лимфоидного аппарата, потенцируя продукцию интерферона и лизоцима. Лакто- и бифидобактерии повышают фагоцитарную активность гранулоцитов крови, стимулируют продукцию цитокинов мононуклеарами, нормализуют иммунорегуляторный индекс, синтезируют ряд биологически активных веществ, разрушающих антигены.

Для нормального развития мукозного иммунного ответа необходимо наличие в кишечнике бактерий-комменсалов, при этом мукозная иммунная система распознает их постоянно, обеспечивая толерантность и контролируя воспаление [Broad A. et. al., 2006]. Кишечный эпителий определяет присутствие бактерий-комменсалов через паттерн-распознающие рецепторы, к которым относятся Тoll-подобные (ТПР) и внутриклеточные NOD-подобные рецепторы. Паттерн-распознающие рецепторы идентифицируют структуру бактерий и вирусов и запускают провоспалительные механизмы путем активации транскрипционного ядерного транскрипционного фактора kВ (NF-kB) [Macdonald T.T., Monteleone G., 2005].. В норме активация ТПР сопровождается усиление естественной резистентности, обеспечивающей гомеостаз желудочно-кишечного тракта и дает возможность избежать проникновения патогенных бактерий и повреждения эпителия.

Нормальная микрофлора кишечника обеспечивает трофический гомеостаз, влияя на регенераторные процессы в слизистой оболочки кишечника. Так, бифидо- и лактобактерии повышают митотическую активность энтероцитов крипт. Представители нормальной кишечной флоры синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты, которые являясь энергетическим субстратом окисления в цикле Кребса, оказываю благотворное влияние на трофику и клеточную регенерацию слизистой оболочки кишечника и других тканей организма.

Нормальная кишечная микрофлора участвует в нейтрализации экзогенных и эндогенных метаболитов (нитратов, ксенобиотиков, мутагенных стероидов, токсичных продуктов белкового обмена - индола, скатола, фенола)

Читайте также: