Интерферон и красная волчанка
Обновлено: 23.04.2024
Системная красная волчанка (СКВ) – это системное аутоиммунное заболевание, приводящее к поражению различных органов и тканей, которое может протекать с развитием антифосфолипидного синдрома (АФС). Представляем клиническое наблюдение больной М.,1965 года рождения с длительным, относительно благоприятным течением заболевания без поражения почек, гематологической патологии с наличием АФС.
Ключевые слова
Статья
Длительное течение системной красной волчанки у больной с антифосфолипидным синдромом
Научный руководитель: к.м.н., ассистент Александрова О.Л.
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава РФ
Кафедра госпитальной терапии
Системная красная волчанка (СКВ) – это системное аутоиммунное заболевание, для которого характерны потеря толерантности к ядерным антигенам, нарушение активации Т- и В-лимфоцитов с дальнейшей поликлональной активацией В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела, образованием иммунных комплексов, приводящих к повреждению различных органов и тканей.
Несмотря на успехи и достижения в лечении этого заболевания, ведение многих больных СКВ остается достаточно сложной задачей, в их число входят пациенты с наличием АФС. АФС является приобретенной аутоиммунной тромбофилией и характеризуется рецидивирующими тромбозами, акушерской патологией, наличием в крови пациентов патогенных аутоантител, известных как антифосфолипидные антитела.
Представляем клиническое наблюдение больной М.,1965 года рождения с развитием антифосфолипидного синдрома в рамках СКВ.
Пациентка М. больна с весны 1999 г. (с 34-летнего возраста), когда после инсоляции стали отмечаться повышение температуры до субферильных цифр, боли, периодическая припухлость в суставах кисти, фотосенсибилизация (появление кожного зуда, гиперемии на открытых участках туловища).
При лабораторном исследовании были найдены LE-клетки, в общем анализе крови обнаружено повышение СОЭ до 22 мм/час, анемия легкой степени; в общем анализе мочи патологии выявлено не было. При инструментальных исследованиях (ЭКГ, ЭХОКГ) – патологические изменения отсутствовали.
При рентгенографии инфильтративных изменений в легких не было. При дуплексном исследовании сосудов голени был выявлен тромбоз глубоких вен левой голени. На ЭКГ обнаружена преходящая неполная блокада правой ножки пучка Гиса. При ЭХОКГ выявлены нормальные размеры правых и левых отделов сердца, отсутствие патологии клапанного аппарата, нормальная фракция выброса левого желудочка - 66%, незначительное повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) до 38 мм рт.ст.
В общем анализе крови отмечалось незначительное повышение лейкоцитов крови (10,2 × 10 9 /л) при нормальном содержании палочко-ядерных клеток (5%), умеренное повышение СОЭ (28 мм/час). При исследовании биохимического анализа крови, общего анализа мочи патологии выявлено не было. С-реактивный белок, волчаночный антикоагулянт были отрицательны. Антитела к двуспиральной ДНК были умеренно повышены (110 ЕД/мл при норме 0-25 ЕД/мл).
При УЗИ органов брюшной полости, почек, дуплексном исследовании сосудов почек патологии не обнаружено. Повышение АД было расценено как проявление медикаментозного синдрома Иценко - Кушинга.
Больной был назначен гепарин 12,5 ЕД×2 раза в день п/к под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, антиагреганты (кардиомагнил 75 мг/день). Доза преднизолона была увеличена до 20 мг/день, назначены омепразол 20 мг /день, препараты кальция с витамином Д3 2 таблетки /день, эналаприл 10 мг/день. На фоне лечения состояние улучшилось: исчезла одышка при физической нагрузке, снизилось СДЛА до 26 мм рт.ст. по данным ЭХОКГ, нормализовались острофазовые показатели.
Была выписана с диагнозом: СКВ, хроническое течение, активность II, (индекс активности SLEDAI 2 K - 6 баллов), полиартрит, положительные АТ к ДНК; фотосенсибилизация в анамнезе. Тромбоз глубоких вен левой голени, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Индекс активности SLEDAI 2 K составил 6 баллов (полиартрит - 4 балла, повышение антител к ДНК - 2 балла), что соответствовало II степени активности СКВ.
Через месяц рекомендовано постепенное снижение преднизолона до 10 мг/день, продолжение приема омепразола, препаратов кальция с витамином Д3, прием гидроксихлорохина 200 мг/день. Рекомендованный гидроксихлорохин не принимала по техническим причинам. В течение последующих 2,5 лет активность СКВ была преимущественно минимальной. Периодически пациентку беспокоили боли в суставах, субфебрилитет, общая слабость; при лабораторном исследовании отмечалось повышение СОЭ до 16-24 мм/час. Рецидивов тромбозов у больной не наблюдалось; волчаночный антикоагулянт, антитела к ДНК не исследовались.
При лабораторном исследовании был дважды обнаружен положительный волчаночный антикоагулянт, были выявлены положительные антитела к ДНК в умеренных титрах, повышение СОЭ до 26 мм/час. При ЭКГ было выявлено снижение зубцов Т, расцененное как дисгормональная миокардиодистрофия, при ЭХО-КГ было обнаружено утолщение стенки перикарда (адгезивный перикардит). Проведенные рентгенография грудной клетки, УЗИ почек, дуплексное исследование сосудов почек патологии не выявили. При дуплексном исследовании вен нижних конечностей имели место остаточные явления повторного тромбоза вен левой голени. Неврологом был диагностирован церебральный васкулит, ишемия головного мозга смешанного генеза I степени. Индекс активности SLEDAI 2 K составил 10 баллов (церебральный васкулит -8 баллов, повышение антител к ДНК -2 балла) и соответствовал II степени активности СКВ.
Повышение АД до 180 и 110 мм рт. ст. по-прежнему рассматривались в рамках медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга. С учетом рецидивирующего тромбоза вен левой голени, тромбоэмболии легочной артерии, положительного волчаночного антикоагулянта в динамике был выставлен антифосфолипидный синдром в рамках СКВ. В связи с прогрессированием СКВ доза преднизолона внутрь была увеличена до 25 мг/день, к лечению был добавлен метотрексат 7,5 мг/неделю, моноприл 10 мг/день, рекомендован прием варфарина 1,5 табл. в день с дальнейшим титрованием дозы под контролем МНО (целевой уровень МНО 2,0-3,0 МЕ).
В течение последующих 17 лет течение заболевания было относительно благоприятным. На фоне поддерживающих доз преднизолона 7,5 – 5,0 мг/день, метотрексата 7,5-5,0 мг/неделю, варфарина 2,5-5,0, мг/день активность СКВ была преимущественно минимальной. Изредка обнаруживался положительный волчаночный антикоагулянт, повышение уровня антител к ДНК в невысоких титрах. Тромбозы не рецидивировали. Периодически усиливались явления церебрального васкулита, стихающие после кратковременного повышения дозы преднизолона до 20 мг/день, приема препаратов, улучшающих функцию нервной системы.
На протяжении последних 5 лет на первый план в клинической картине вышли побочные эффекты иммуносупрессивной терапии. Побочными явлениями цитостатической терапии были частые обострения пиелонефрита, что привело к дополнительному назначению уросептиков, антибиотиков. Наиболее значимыми побочными эффектами глюкокортикоидной терапии у пациентки были вторичная артериальная гипертензия в рамках медикаментозного синдрома Иценко –Кушинга, нуждающаяся в частой коррекции, остеопороз с развитием компрессионных переломов позвоночника, потребовавший назначения антиостеопоретических средств (бисфосфонатов).
Особенностью течения заболевания в данном клиническом наблюдении явилось относительно благоприятное течение СКВ.
Спустя 6 месяцев с момента появления первых признаков СКВ у больной был диагностирован тромбоз вен левой голени с дальнейшим развитием тромбоэмболии легочной артерии. Диагноз АФС был поставлен через 2 года после появления его первых признаков на основании рецидива венозного тромбоза вен левой голени, обнаружения положительного волчаночного антикоагулянта при динамическом исследовании.
В описываемом нами случае течение АФС было также относительно благоприятным. Венозные тромбозы отмечались на протяжении первых 2 лет заболевания. После назначения варфарина в течение последующих 17 лет тромбозы не рецидивировали, периодически в крови обнаруживался положительный волчаночный антикоагулянт.
1. Применение варфарина в дозах, обеспечивающих целевое значение МНО, является профилактикой повторного тромбообразования.
2.Использование адекватных доз глюкокортикоидов и цитостатиков способствует стойкому улучшению состояния.
3.Для устранения побочных эффектов глюкокортикоидной терапии необходим постоянный контроль артериального давления и его коррекция, своевременное назначение препаратов кальция с витамином Д3, бисфосфонатов.
Литература
1.Российские клинические рекомендации. Ревматология/Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2017: 464 с.
2. Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л.Особенности клинических и лабораторных проявлений системной красной волчанки. Современная ревматология, 2012;4: 40-48.
3.Brock C.O., Brohl A.S., Običan S.G. Incidence, pathophysiology, and clinical manifestations of antiphospholipid syndrome // Birth. Defect. Res. C.2015; 105: 201–208.
Введение: системная красная волчанка (СКВ) является заболеванием, медико-социальная значимость которого определяется снижением качества жизни пациентов и высокой смертностью по причине прямого повреждающего действия болезни на организм пациента и в связи с увеличением частоты коморбидных состояний.. Способно ли внедрение новых подходов к диагностике СКВ и лечению пациентов значимо изменить активность болезни и частоту встречаемости коморбидных заболеваний в указанной популяции, в настоящий момент неизвестно.
Цель исследования: провести сравнительный анализ активности заболевания и структуры коморбидных заболеваний в когортах пациентов с СКВ, диагностированной в периоды с 2000 по 2009 г.. и с 2010 по 2019 г.
Заключение: изменение тактики ведения пациентов с СКВ на протяжении двух последовательных десятилетий не привело к значимому изменению показателей активности болезни. Встречаемость коморбидных заболеваний в указанные периоды времени также не претерпела существенных изменений — остается высокой частота сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости поиска новых подходов к лечению СКВ, способных обеспечить снижение использования глюкокортикоидов при сохранении минимальной активности болезни.
Ключевые слова: системная красная волчанка, активность, коморбидные заболевания, лечение, глюкокортикоиды..
Для цитирования: Гайдукова И.З., Мазуров В.И., Инамова О.В. и др. Активность болезни и коморбидные заболевания у больных системной красной волчанкой — что изменилось за два десятилетия? РМЖ. 2021;7:13-16.
Disease activity and comorbidities in patients with systemic lupus erythematosus — what has changed in two decades?
I.Z. Gaydukova 1,2 , V.I. Mazurov 1,2 , O.V. Inamova 1,2 , A.Yu. Fonturenko 1,2 , D.B. Aliyev 2 , Ya.A. Leineman 1 , E.A. Kornilova 1 , A.A. Shapovalov 3 , I.M. Nagirnyak 3
1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg
2 St. Petersburg Clinical Rheumatology Hospital No. 25, St. Petersburg
3 TechLab LLC, St. Petersburg
Background: systemic lupus erythematosus (SLE) is a disease which medical and social significance is determined by a decrease in the life quality of patients and high mortality (due to the direct damaging disease action on the patient’s body), as well as an increase in the comorbidities incidence. It is currently unknown whether the introduction of new approaches to the SLE diagnosis and treatment of patients can significantly change the disease activity and the comorbidities incidence in this population.
Aim: to conduct a comparative analysis of disease activity and comorbidities structure in the patient cohort with SLE diagnosed from 2000 to 2009 and 2010 to 2019.
Conclusion: the change in the patient management with SLE for two consecutive decades did not lead to a significant change in the disease activity indicators. The incidence of comorbidities in the indicated periods also did not undergo significant changes: the incidence of cardiovascular diseases and risk factors for their development still remains high. The results obtained indicate the need to search for new approaches to SLE treatment that can reduce glucocorticoids use while maintaining minimal disease activity.
Keywords: systemic lupus erythematosus, activity, comorbidities, treatment, glucocorticoids.
For citation: Gaydukova I.Z., Mazurov V.I., Inamova O.V. et al. Disease activity and comorbidities in patients with systemic lupus erythematosus — what has changed in two decades? RMJ. 2021;7:13–16.
Введение
С учетом перечисленных причин изменение профиля пациентов с СКВ, произошедшее за последние два десятилетия, представляет клинический и научный интерес.
Цель исследования: провести сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей, индексов активности и коморбидных заболеваний в когортах пациентов с СКВ, диагностированной в периоды с 2000 по 2009 г. и с 2010 по 2019 г.
Материал и методы
Критерии включения в регистр: наличие информированного согласия пациента на включение обезличенных демографических, клинических и лабораторных данных в регистр; диагноз СКВ, верифицированный в соответствии с критериями ACR; возраст более 18 лет на момент включения данных в регистр; согласие на статистическую обработку полученных обезличенных данных и их представление в виде публикаций и докладов.
Сведения, полученные из карт с ограничением свободы волеизъявления и лиц, не способных понять задачи и цели исследования, в регистр не включали.
Данные регистра были обезличены, что препятствовало распознаванию отдельного пациента как личности..
Регистр соответствует требованиям информационной безопасности, Федеральному закону о персональных данных и требованиям национального законодательства по сохранению врачебной тайны.
Оценка активности СКВ включала расчет индекса активности SLEDAI-2К [9]. В регистр включали информацию о титре антинуклеарных антител (антинуклеарного фактора) и уровне антител к двухспиральной ДНК.
Собирали информацию о коморбидных заболеваниях пациента и их лечении. В статистический анализ включали данные визита, наиболее близкого к дате окончания периода наблюдения для когорты, к которой был отнесен пациент.
Статистический анализ проводили с использованием пакета программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoftInc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро — Уилка.. В случае нормального распределения признака его описывали как среднее ± стандартное отклонение (M±SD). При распределении данных, отличном от нормального, применяли критерий χ 2 . Различия и взаимосвязи считали статистически значимыми при p
Результаты исследования
Системная красная волчанка — заболевание, при котором крайне редко в реальной клинической практике удается достигнуть ремиссии, обозначенной Европейским альянсом противоревматических ассоциаций EULAR в качестве основной цели лечения СКВ [3, 4]. Согласно современным представлениям ремиссией следует считать состояние, при котором индекс SLEDAI не превышает 4 баллов у пациента, принимающего гидроксихлорохин и не получающего ГК.. В нашей выборке подобных пациентов было 4 из 242.
Одним из основных факторов риска прогрессирования атеросклеротического и инфекционных процессов при СКВ считают ГК, длительное применение которых чревато многими другими нежелательными реакциями (остеопороз, язвообразование, стероидный сахарный диабет и др.). Было бы неправильным считать ГК единственной причиной сохранения повышенной летальности при СКВ и отрицать, что аутоиммунная активация В-клеточного звена иммунитета, патологическая активность нейтрофилов и интерферонов I типа не оказывают прямого негативного влияния на сосудистую стенку при этом заболевании.. Не случайно СКВ, вне зависимости от активности болезни, считают независимым фактором сердечно-сосудистого риска в ряде расчетных сердечно-сосудистых индексов (например, индекса QRISK3).
Представленное нами исследование, как и некоторые зарубежные работы, показывает, что современная цитостатическая терапия не способна обеспечить бесстероидную ремиссию СКВ в подавляющем большинстве случаев [8]. По нашим данным, практически все пациенты c CКВ продолжают принимать ГК, причем 76% из них принимают более 7,5 мг преднизолона в сутки. Имеющиеся позитивные изменения в лечении не привели к уменьшению числа коморбидных заболеваний, среди которых особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания.. Так, S. Ajeganova et al. [10] показали, что вероятность сердечно-сосудистого события у пациента с СКВ в течение 10 лет втрое превышает таковую у человека без СКВ, имеющего сопоставимые факторы сердечно-сосудистого риска. Полученные в ходе последних 10 лет результаты по лечению СКВ нельзя считать удовлетворительными, несмотря на достигнутый прогресс в виде некоторого уменьшения нагрузки ГК и увеличения числа пациентов, получающих аминохинолины и статины.. Очевидно, что одним из способов уменьшения кардиоваскулярного риска при СКВ служит контроль за активностью заболевания, в том числе у пациентов без жизнеугрожающих изменений органов и тканей. Одной из патогенетически обоснованных альтернатив в лечении СКВ, направленном на достижение стойкой бесстероидной ремиссии, следует считать применение ингибиторов интерферонов и ингибиторов тирозин- или янус-киназ [11–13]. Если особенности влияния блокаторов янус-киназ на сосудистую стенку при СКВ нуждаются в изучении, то блокада интерферонов I типа в эксперименте и клинических исследованиях (анифролумаб, подан к регистрации в Минздрав России) продемонстрировала не только возможность контроля над мышечно-скелетными и кожными проявлениями СКВ [14], которые могут значимо нарушать качество жизни пациента, оставаясь резистентными к стандартному лечению, но и способность улучшать цитокиновый профиль, ассоциированный с сосудистой дисфункцией.. Плейотропным эффектом ингибирования интерферонов I типа ряд авторов считает их позитивное влияние на сердечно-сосудистые и метаболические проявления у больных с СКВ [15]. Так, в исследовании II фазы MUSE K.A. Casey et al. [15] показали, что анифролумаб в дозе 300 мг/сут значимо уменьшает дисрегуляцию нейтрофилов, а также концентрацию фактора некроза опухоли α и интерлейкина-10, что может служить патогенетической основой наблюдаемого при блокаде интерферонов I типа уменьшения дисфункции эндотелия.
Таким образом, есть все основания считать, что поставленная EULAR цель лечения СКВ в реальной практике достигается редко, а подходы, применявшиеся для лечения СКВ в течение последних десятилетий, не привели к значимому изменению профиля пациентов, а следовательно, разрабатываемые в настоящий момент способы медикаментозного лечения СКВ должны быть направлены на достижение ремиссии, при которой минимальная выраженность аутоиммунного воспаления и отсутствие глюкокортикоидной терапии будут способствовать значимому снижению рисков неблагоприятных исходов у пациентов указанной популяции..
Заключение
Изменение тактики ведения пациентов с СКВ на протяжении двух последних десятилетий не привело к значимому изменению показателей активности СКВ — более 44% пациентов имеют индекс активности SLEDAI-2K >4, а 76% пациентов принимают ГК в дозах, превышающих 7,5 мг преднизолона в сутки. Встречаемость коморбидных заболеваний также не претерпела существенных изменений — она остается высокой у сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости поиска новых подходов к лечению СКВ, способных обеспечить снижение использования ГК при сохранении минимальной активности болезни.
До 60% пациентов с аутоиммунным заболеванием имеют некоторую степень чувствительности к ультрафиолетовому излучению. Чувствительность к солнечным лучам у пациентов с системной красной волчанкой вынуждает их постоянно использовать защитный крем с высоким SPF или скрываться в сумерках.
Роль интерферонов в прогрессировании системной красной волчанки
Дж. Мишель Каленберг, доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины в отделении ревматологии в Мичигане и ее многопрофильная команда исследователей пытаются разгадать связь между белками, называемыми интерферонами и системной красной волчанкой.
Интерфероны выделяются клетками в ответ на вторжение патогенов таких как вирусы, бактерии и другие. Функция интерферонов заключается в передаче информации другим клеткам и запуске каскада защитных реакций.
Каленберг поставила цель выяснить, какие именно интерфероны имеют главную роль в развитии светочувствительности у пациентов с системной красной волчанкой.
Читайте нас в Telegram
Светочувствительность при волчанке обусловлена гиперпродукцией IFN-κ
Исследователи сравнивали клетки кожи пациентов с системной красной волчанкой и здоровыми людьми. Было выяснено, что эпидермальные клетки кожи, называемые кератиноцитами (кератин-продуцирующие клетки), которые составляют самый верхний слой кожи, показали значительное увеличение интерферона каппа (IFN-κ) у пациентов с волчанкой по сравнению с контрольной группой.
С помощью генной инженерии, используя технологию CRISPR / Cas9, которая функционирует как пара генетических ножниц, для удаления гена, кодирующего интерферон, были созданы кератиноциты без IFN-κ.
Использование методик CRISPR-Cas для направленного редактирования геномов является перспективным направлением в современной генной инженерии для лечения наследственных заболеваний.
И наоборот, клетки, сверхэкспрессирующие IFN-κ, погибли при воздействии ультрафиолетового излучения.
Вероятно, основная функция IFN-κ в нормальной здоровой коже – бороться с вирусными инфекциями, но при волчанке эта система не синхронизирована и сверхактивна, она усиливает воспалительный ответ и гибель клеток.
Практическое применение данных о причине светочувствительности
Исследования являются перспективными в терапевтическом плане, потому что недавно FDA были одобрены лекарства для лечения ревматоидного артрита, которые могут блокировать интерфероны.
Пероральный ингибитор JAK1/JAK2-киназ Барицитиниб – это первый лекарственный препарат этого класса, продемонстрировавший эффективность в терапии волчанки.
Согласно представленным данным, применение барицитиниба (4 мг) в течение 24 недель, снизило выраженность артрита и сыпи – распространенных симптомов волчанки. Улучшение состояния было отмечено у 67% пациентов. При этом барицитиниб в меньшей дозе (2 мг) не продемонстрировал эффективность.
В настоящее время команда пытается выяснить, почему IFN-κ повышается в коже пациентов с волчанкой и как он запускает апоптоз в кератиноцитах. Исследователи также задаются вопросом, существуют ли аналогичные механизмы при других заболеваниях с светочувствительностью (например, дерматомиозит).
Активные исследования молекулярных механизмов протекания патологических процессов помогают в создании патогенетического и перспективного лечения пациентов с системной красной волчанкой.
Новость
Автор
Редактор
Иммунная система защищает нас от различных патогенов. Но многие из средств её защиты опасны и для мирных клеток организма. Поэтому так важно не превысить предел необходимой самообороны: пострадают свои. Белки интерфероны (IFN) эффективно препятствуют развитию вирусных инфекций, но при избыточной реакции могут быть причиной развития аутоиммунных заболеваний. Ученые открыли новый путь регуляции интерфероновой ветви иммунного ответа. Главный игрок в нём — белок ISG15, предотвращающий чрезмерный IFN-α/β-ответ на вирусы и развитие вызванных им аутоиммунных заболеваний.
Интерфероны (IFN) — небольшие белки, обладающие противовирусным действием. Гены интерферонов относятся к индуцибельным генам, которым для запуска синтеза необходима активация клеток. Основным активирующим фактором является распознавание двухцепочечной или одноцепочечной вирусной РНК, а также некоторых компонентов бактериальной клеточной стенки. В зависимости от способности взаимодействовать с различными рецепторами интерфероны подразделяют на три семейства. В семейство первого типа входит наибольшее число этих белков, среди которых IFN-α и IFN-β. Основная функция интерферонов первого типа — прямое противовирусное действие. Кроме того, они усиливают защиту от прочих внутриклеточных патогенов (бактерий, грибов, простейших) и способны оказывать противоопухолевое действие [1]. В человеческом организме основными продуцентами интерферонов I типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки. Кроме того, IFN-α/β секретируются также фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами.
Регулирование оптимальной концентрации интерферона (как и прочих белков, участвующих в иммунной защите) — процесс весьма непростой. Группа ученых из разных стран обнаружила, что небольшой убиквитиноподобный белок ISG15 — один из ключевых игроков в контролировании концентрации IFN-α/β [3].
Убиквитин — вездесущий регуляторный белок, определяющий срок жизни и активность большинства белков у эукариот. В настоящий момент открыто семейство убиквитиноподобных белков, выполняющих сходные с убиквитином функции [4]. К этому семейству относится и белок ISG15. Другое свое название — UCRP (ubiquitin cross-reactive protein) — он получил за способность взаимодействовать с антителами к убиквитину. В отличие от убиквитиноподобных белков, имеющихся у большинства эукариот, ISG15 присутствует только у эукариот высших, что указывает на его более узкую специализацию: этот белок участвует в специфических иммунных реакциях.
Синтез ISG15 запускается IFN-α или компонентами, составляющими клеточную стенку бактерий (рис. 1). ISG15 способен работать как внутриклеточно, связываясь с широким спектром белков (процесс ISGилирования), так и внеклеточно, участвуя в передаче сигналов между клетками [5]. Исследователей удивило, что недостаток этого белка ассоциирован с увеличением концентрации IFN-α/β . Механизм этой зависимости оставался неясным. Но в процессе исследований обнаружилось, что в клеточных линиях, полученных из пациентов с врожденным дефицитом ISG15, заметно снижается уровень другого белка — USP18 [3].
USP18 — интерферон-индуцируемый ген; белок, кодируемый этим геном, — сильный негативный регулятор IFN-α/β. Выяснилось, что внутриклеточный ISG15 действует как антагонист убиквитина, он препятствует связыванию убиквитина с USP18 и его последующему расщеплению. Таким образом, в отсутствие ISG15 негативный регулятор IFN-α/β — USP18 — не накапливается. Следовательно, увеличивается концентрация этих интерферонов и возникают аутоиммунные реакции.
Ранее эта же группа ученых установила, что недостаток внеклеточного ISG15 понижает продукцию интерферона γ в лимфоцитах, и пациенты с подобной патологией значительно восприимчивее к заболеваниям, вызываемыми микобактериями (туберкулез, например).
Таким образом, дефицит ISG15 вызывает аутоиммунные реакции и повышает восприимчивость к воздействию микобактерий. Такое расхождение последствий дефицита ISG15, по мнению ученых, отражает различные функции внутриклеточного и внеклеточного ISG15 [3].
Иными словами, выявлен дополнительный механизм регуляции уровня интерферонов, что, возможно, наметит пути к излечению таких тяжелых болезней, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
Читайте также: