Интерферон при ротавирусной инфекции у детей

Обновлено: 18.04.2024

Симптомы и диагностирование ротавируса

Каждый год в мире от этого заболевания страдают 25 млн человек, в 2,5-3,5% случаев все заканчивается трагически — при отсутствии лечения ротавирусная инфекция может грозить летальным исходом. При этом она считается детской болезнью: у взрослых более высокая кислотность желудочного сока, и иногда это становится преградой для ротавирусов либо способствует легкому течению болезни. Также высок риск заразиться ротавирусом у пожилых, людей с ослабленным иммунитетом или страдающих хроническими заболеваниями.

Из зараженного организма ротавирус в течение восьми-десяти дней выделяется с фекалиями и передается разными способами — через грязные руки, предметы обихода, пищу, приготовленную без соблюдения гигиенических правил, воду. Можно заразиться при купании в водоеме или использовании зараженной воды в бытовых целях. Вспышки заболевания нередко возникают в детских садах и школах, где дети много общаются, играют, чем-то обмениваются, а вот тщательно мыть руки иногда забывают. Важно, что ротавирусы довольно устойчивы к факторам окружающей среды, включая холод и жару: в сточных водах и открытых водоемах они могут оставаться жизнеспособными по несколько месяцев, на различных предметах и поверхностях, овощах или фруктах — до 30 дней, в фекалиях — до полугода. Самая благоприятная среда для них — высокая влажность, поэтому чаще всего люди заражаются ротавирусом в межсезонье. Кроме того, в нашей стране этот патоген распространен на черноморском побережье — об этом нужно помнить родителям, которые собираются в отпуск на море с детьми.

Помимо лихорадки, рвоты и частого жидкого стула, к симптомам ротавирусной инфекции относится метеоризм, боль в верхней части живота, вялость, головная боль и снижение аппетита (симптомы инотоксикации), иногда сухой кашель и насморк, боль в горле и отек ротоглотки, налет на языке, в тяжелых случаях — снижение артериального давления и уменьшение количества мочи. У взрослых ротавирусная инфекция может протекать бессимптомно или со стертыми симптомами, похожими на небольшое расстройство пищеварения: жидкий стул, слабость, снижение аппетита, небольшое повышение температуры. Однако и в этом случае человек является заразным для окружающих.

Можно спутать ротавирусную инфекцию с отравлением, однако между ними есть принципиальные отличия: более характерное время года, скорость начала заболевания и особенности стула. Отравление чаще случается летом, может быть и у взрослого, и у ребенка, начинается постепенно, сопровождается жидким стулом. Ротавирусная инфекция чаще бывает у детей, в любое время года, начинается резко и может протекать без диареи — только со рвотой. Наиболее точный диагноз ставится с помощью лабораторной диагностики: ротавирус обнаруживают в кале либо антитела к нему — в крови.

Методы лечения ротавирусной инфекции

Баланс жидкости и минералов в организме восстанавливается с помощью солевых растворов — электролитов, которые продаются в аптеках (младенцам моложе года необходимо материнское молоко или специальные молочные смеси). Кишечник очищается с помощью сорбентов: к ним относится активированный уголь, адсорбирующие порошки и т. п. Очень важно контролировать температуру, если она высокая — использовать жаропонижающие препараты (при частой рвоте применять ректальные суппозитории). Для снятия спазмов кишечника используются спазмолитики, для ослабления рвоты — противорвотные препараты. В качестве противовирусных препаратов могут использоваться лекарственные средства на основе интерферона, в соответствии с клиническими рекомендациями, разработанными ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Смысла в применении антибиотиков при ротавирусной инфекции нет, они даже могут принести вред, поскольку никак не воздействуют на вирус, зато еще больше нарушают кишечную микрофлору.

Когда опасность миновала и началось восстановление организма, важно соблюдать диету: i употреблять перетертую пищу, ограничить сырые фрукты и овощи, исключить острое, жирное, сладкое, все продукты с повышенным содержанием клетчатки и способствующие газообразованию. Рекомендуются овощные супы, каши на воде, отварной рис, компот из сухофруктов.

Любую болезнь лучше предотвратить, чем лечить, и к ротавирусной инфекции это также относится. Первоочередная профилактика ротавируса — это гигиена, поддержание чистоты в доме (с использованием антисептиков), употребление только чистой воды для питья и бытовых нужд, тщательная обработка продуктов, грудное вскармливание новорожденных. В 2006 году появилась вакцина против ротавирусов, которая предотвращает тяжелое протекание болезни и предназначена для грудничков в возрасте от шести до 32 недель. Однако она имеет противопоказания, а максимально эффективные и безопасные вакцины все еще разрабатываются.

Какие противовирусные эффективны при ротавирусе

Как уже было сказано, главная задача при лечении ротавирусной инфекции — устранить обезвоживание, не допустить осложнений и помочь организму восстановить нормальную работу желудочно-кишечного тракта. Применение противовирусных препаратов необходимо для борьбы с изначальной причиной заболевания — вирусами Reoviridae.

В частности, для лечения вирусных кишечных инфекций используются препараты рекомбинантного интерферона ii . Они способны повысить неспецифический иммунный ответ организма благодаря тому, что их действующие компоненты положительно влияют на клеточные мембраны и клетки эпителия кишечника, которые, как мы помним, страдают от ротавируса в первую очередь. Интерфероны — это специальные белки, выделяемые нашим организмом в ответ на вторжение вирусов и стимулирующие различные противовирусные функции. Если собственных интерферонов в организме недостаточно (так бывает, например, в детском возрасте, когда система интерферонов еще не полностью сформирована, или при ослабленном иммунитете), врачи могут назначать рекомбинантный интерферон, например, в форме ректальных суппозиториев.

Противовирусные препараты при ротавирусе у детей

Противовирусные средства при ротавирусе у взрослых

У взрослых ротавирусная инфекция обычно протекает менее тяжело и не всегда сопряжена с диареей. Для лечения ротавирусной инфекции у взрослых также можно применять препараты на основе интерферона и другие противовирусные средства, в инструкции которых есть лечение данного вида инфекции.

1 Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89
2 Самарская городская клиническая больница №2 имени Н.А. Семашко; 443008, Россия, Самара, ул. Калинина, д. 32

Резюме
Введение. Ротавирусная инфекция является ведущей причиной острых гастроэнтеритов у детей раннего возраста. В связи с отсутствием этиотропного лечения вирусных гастроэнтеритов интерес ученых и практических врачей к использованию противовирусных препаратов возрастает. В исследованиях отечественных авторов доказано, что низкомолекулярный индуктор интерферона (меглюмина акридонацетат) обладает противовирусной, иммунорегуляторной и противовоспалительной активностью.
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность противовирусного препарата меглюмина акридонацетата при лечении острого гастроэнтерита ротавирусной этиологии у детей 4-7 лет в условиях стационара.
Материалы и методы. Проведен проспективный анализ случаев лечения ротавирусного гастроэнтерита средней тяжести препаратом меглюмином акридонацетатом у детей дошкольного возраста (п = 29, 1-я группа). Группу сравнения составили пациенты, получавшие стандартную терапию (п = 31, 2-я группа). Наличие ротавирусной инфекции подтверждено обнаружением антигена возбудителя в кале. Препарат меглюмина акридонацетат назначался по схеме через день парентерально.
Результаты и обсуждение. Эффективность терапии противовирусным препаратом на 3-и сутки лечения ротавирусного гастроэнтерита средней тяжести составила 79,3% (р < 0,05). Ликвидация основных клинических симптомов заболевания отмечалась на 2-е-3-и сутки: наблюдалось снижение интоксикации, лихорадки, достоверное уменьшение продолжительности рвоты и диареи (р < 0,05), сокращение периода элиминации возбудителя на 2,67 суток (р < 0,01). У всех пациентов переносимость препарата была хорошей, побочные и нежелательные эффекты выявлены не были.
Выводы. Препарат меглюмина акридонацетат может быть рекомендован для комплексного лечения ротавирусной инфекции средней тяжести с первых дней заболевания.
Ключевые слова: дети, острый гастроэнтерит, ротавирусная инфекция, меглюмина акридонацетат, проспективный анализ

Experience with the use of the drug cycloferon in the treatment of rotaviral infection in children

Olga V. Borisova 1 , Nataliya M. Bochkareva 1 , Nataliya S. Polezhaeva 1 , Tamara A. Zhilyakovа 2 , Nataliya G. Tsaryova 1 , Ekaterina V. Berdnikova 1
1 Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia
2 Semashko Samara City Clinical Hospital No. 2; 32, Kalinin St., Samara, 443008, Russia

Abstract
Introduction. Rotavirus infection is the leading cause of acute gastroenteritis in young children. Due to the lack of etiotropic treatment of viral gastroenteritis, the interest of scientists and practitioners in the use of antiviral drugs is increasing. Studies of domestic authors have proven that the low molecular weight interferon inductor - meglumine acridonacetate has antiviral, immunoregulatory and anti-inflammatory activity.
Aim. Evaluation of the efficacy and safety of the antiviral drug meglumine acridonacenate in the treatment of acute gastroenteritis of rotavirus etiology in children aged 4-7 years in a hospital setting.
Materials and methods. A prospective analysis of cases of treatment with meglumine acridonacetate for moderately severe rotavirus gastroenteritis in preschool children (n = 29, group I) was carried out. The comparison group consisted of patients receiving standard therapy (n = 31, group II). The presence of rotavirus infection was confirmed by the detection of the pathogen antigen in the feces. Meglumine acridonacetate was prescribed according to the scheme, parenterally, every other day.
Results and discussion. The effectiveness of therapy with an antiviral drug on the 3 rd day of treatment of moderately severe rotavirus gastroenteritis was 79.3% (p < 0.05). The elimination of the main clinical symptoms of the disease was noted on days 2-3: a decrease in the symptoms of intoxication, fever, a significant decrease in the duration of vomiting and diarrhea (p < 0.05), a reduction in the pathogen elimination period by 2.67 days (p < 0.01), meglumine acridonacetate was well tolerated, no side effects of the drug were detected.
Conclusions. Meglumine acridonacetate can be recommended for the complex treatment of moderate rotavirus infection from the first days of the disease.
Keywords: children, acute gastroenteritis, rotavirus infection, meglumine acridonacetate, prospective analysis

Ротавирус вызывает диарейный синдром вследствие двух реализуемых механизмов: осмотической диареи, которая развивается из-за мальабсорбции (вторична по отношению к повреждению и гибели энтероцитов или снижению абсорбционной функции эпителия) и секреторной диареи, появляющейся из-за эффектов неструктурного белка энтеротоксина NSP4 и активации кальций-зависимых хлоридных каналов [4]. Восприимчивость к ротавирусной инфекции моделируется как иммунологическими, так и не иммунологическими факторами (дифференциальная экспрессия ротавирусных рецепторов в кишечнике, состав желудочного сока и др.) [5].

Ротавирусы распознаются рецепторами (PRR) в энтероцитах или в клетках иммунной системы, в т. ч. в макрофагах, дендритных клетках или в адаптивных В-клетках и Т-клетках. Вирус избегает воздействия направленных на него факторов врожденного иммунитета, синтезируя антагонист интерферонов - NSP1-протеин, - который воздействует на клеточные белки, необходимые для продукции IFN, а также ингибирует активацию STAT1, который вызывает транскрипцию IFN-стимулированных генов (ISG) и повышает продукцию IFN [3, 6, 7]. Таким образом, ротавирус блокирует ответы IFN I и III типов (рис. 1).

Рисунок 1. Ротавирус-опосредованное ингибирование индукции и амплификации интерферона [3]
Figure 1. Rotavirus-mediated inhibition of interferon induction and amplification [3]

Индукторы интерферона - это семейство природных и синтетических соединений, стимулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга с использованием механизмов врожденного и адаптивного иммунитетов [8]. Представителем низкомолекулярных индукторов IFN является Циклоферон (меглюмина акридонаце-тат), противовирусная активность которого связана с выработкой эндогенного интерферона и прямым воздействием на репликацию вируса. Препарат обладает иммунорегуляторной активностью вследствие активации IFN-γ и противовоспалительной активностью: он оказывает ингибирующее влияние на синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-8, TNF-a. Кроме этого, Циклоферон активирует гуморальный и клеточный ответы, фагоцитоз, усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, способствует выработке всех трех типов интерферона - I, II, III (альфа-, бета-, гамма-интерферон и лямбда-интерферон) [8, 9]. Эндогенная интерферонизация (использование индукторов интерферона) имеет преимущества перед введением экзогенного IFN. При введении Циклоферона синтезируется собственный IFN, который не обладает антигенной активностью.

В Российской Федерации проводятся многочисленные исследования, посвященные эффективности использования индукторов интерферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Так, Мазина Н.К. и др. в исследовании, проведенном в 2017 г., проанализировали 531 публикацию по оценке клинической эффективности Циклоферона при вирусных инфекциях органов дыхания и иммунодефицитных состояниях у детей и взрослых [10]. Однако известно не так много исследований применения препарата при кишечных инфекциях вирусной этиологии. Согласно данным научной работы Романцова М.Г. и др., осуществленной в 2010 г., Циклоферон в таблетках чаще назначается при ОРВИ (в 62,5% случаев) и герпесвирусных инфекциях (в 32% случаев), тогда как его применение при кишечных инфекциях составляет лишь 13,6% [8].Ученые Смоленского государственного медицинского университета изучили эффективность препарата у пациентов с хроническим эрозивным гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, и герпесвирусной инфекцией [11]. Применение Циклоферона на фоне эрадикационной терапии позволяет сократить частоту обострений заболевания и увеличить срок ремиссии.

Гордеец А.В. и др. в 2007 г. провели плацебо-контролируемые исследования больных ротавирусной инфекцией, которые получали препарат Циклоферон (86 детей) и плацебо (22 ребенка). Авторы выявили высокую эффективность Циклоферона: основные симптомы заболевания (рвота, диарея, лихорадка) исчезали на 1,5-2 дня раньше по сравнению с группой контроля. Отмечено повышение продукции IL-2 до 60 кг/мл, что в 6 раз выше по сравнению с пациентами, получающими плацебо (10 кг/мл). Исследователи рекомендуют использовать препарат с первых дней заболевания в комплексной терапии ротавирусной инфекции [12].

Романцовым М.Г. и Тихомировой О.В. показана зависимость течения кишечных инфекций вирусной этиологии от интенсивности антительного ответа и индукции IFN-a, что является основанием применения Циклоферона в комплексной терапии кишечных инфекций [13]. Исследователями доказано, что использование препарата привело к сокращению продолжительности основных клинических проявлений ротавирусной инфекции (лихорадка, интоксикация, катаральные явления, диарея и др.). У пациентов, получавших препарат, отмечено снижение ротавирусного антигена в 7,1 раза на фоне стимуляции противовирусных антител, которые увеличились в 2,9 раза [13].

Таким образом, основываясь на данные научных исследований вышеуказанных авторов, при лечении ротавирусной инфекции Циклофероном значимое улучшение симптомов заболевания наступает на 2-й-3-й день терапии, отмечается также эффективность и хорошая переносимость лекарственного средства.

Целью нашего исследования является оценка эффективности и безопасности препарата Циклоферон при лечении ротавирусной инфекции у детей 4-7 лет.

Материалы и методы
Проведено проспективное исследование на базе инфекционного отделения Самарской городской клинической больницы №2 имени Н.А. Семашко (клиническая база кафедры детских инфекций Самарского государственного медицинского университета). В исследование вошли 60 детей, средний возраст которых составил 5,8 лет [4,2; 6,7], по половому составу преобладали мальчики (58,3%). У всех детей было диагностировано среднетяжелое течение ротавирусной инфекции. Пациенты были разделены на две группы:

1- я группа - дети с ротавирусной инфекцией (п = 29), которые получали Циклоферон (меглюмина акридонаце-тат) в инъекциях в дополнение к стандартной терапии [13]. В соответствии с инструкцией по использованию препарата детям были назначены инъекции 1 раз в сутки через день в дозировке 10 мг/кг;

2- я группа - дети с ротавирусной инфекцией (п = 31), получавшие стандартную терапию [14].

Критерии включения пациентов в исследование были следующими: наличие ротавирусной инфекции, подтвержденной обнаружением антигенов ротавируса в кале больных до начала терапии; отсутствие других вирусных и бактериальных агентов, поражающих желудочно-кишечный тракт; среднетяжелая форма заболевания; поступление в стационар не позднее 1-2 суток от начала заболевания. Критерии исключения: пациенты с легкими и тяжелыми формами ротавирусной инфекции; дети с иммунодефицитами и отягощенным преморбид-ным фоном (аллергические заболевания, дисбиотические проявления).

Всем пациентам проводились такие лабораторные исследования, как общеклинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, бактериологическое исследование кала на кишечную группу бактерий. Обнаружение антигенов ротавируса в образцах кала проведено методом иммунохроматографии с помощью набора 360 R Ротавирус (H&R Rotavirus, Испания). Методом иммунохроматографии исключали вирусную микст-инфекцию: адено-, астро- и норовирусы.

Протокол исследования был утвержден этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета. Также было получено информированное письменное согласие законных представителей обследованных детей.

Статистическая обработка числового материала проводилась с использованием статистического пакета Statistica 7.0 (StatSoft, США). Для оценки различий показателей применялся U-критерий Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение
Диагноз ротавирусной инфекции устанавливался на основании характерных клинико-эпидемиологических данных: зимний/зимне-весенний сезон, локальность семейных очагов, наличие гастроэнтерита, рвоты, предшествующей им диареи или всех симптомов одновременно, у части детей присутствовали катаральные проявления. У всех пациентов заболевание началось с остро или умеренно выраженных симптомов интоксикации: дети поступали в стационар с жалобами на вялость, снижение аппетита, боль в животе, рвоту и диарею. У всех обследованных детей была среднетяжелая форма заболевания. Тяжелая форма болезни, осложненная токсикозом с эксикозом, чаще регистрировалась у детей в возрасте до 3 лет. Основные клинические симптомы при госпитализации детей представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Основные клинические симптомы у детей с ротавирусной инфекцией
Figure 2. The main clinical symptoms in children with rotavirus infection

Всем пациентам была назначена стандартная базисная терапия: оральная или по показаниям парентеральная регидратация, диета, сорбенты (смектит диоктаэдрический - 1-2 пакетика в сутки), ферменты (креон, мезим форте, панкреатин), антипиретики (при лихорадке >38,5 о С рекомендовано применять литическую смесь или парацетамол в возрастных дозировках внутрь). В лечении всех изученных пациентов не использовались противовирусные препараты и пробиотики. В дополнение к вышеуказанной терапии пациентам 1-й группы был назначен Циклоферон в инъекциях через день. Средняя продолжительность клинических симптомов ротавирусной инфекции у детей в зависимости от терапии представлена в табл. 1.

Таблица 1.
Table 1.

Продолжительность основных симптомов ротавирусной инфекции в зависимости от проводимой терапии
The duration of the main symptoms of rotavirus infection, depending on the therapy

Основные клинические симптомы/синдромы

Средняя продолжительность (сутки)

Рисунок 3. Элиминация ротавируса у пациентов обеих групп
Figure 3. Elimination of rotavirus in patients of both groups

Согласно нашим данным, элиминация возбудителя (прекращение выделения антигена ротавируса в кале) у пациентов, получающих Циклоферон в дополнение к стандартной терапии, отмечалась на 2,67 дня раньше (р < 0,01). Следовательно, эффективность лечения была достигнута на 3-й день терапии Циклофероном и составила 79,3% (отношение шансов (ОШ): 0,22 (0,05-0,72), р < 0,05).

Безопасность препарата оценивалась по следующим критериям: переносимость и возникновение побочных реакций. Согласно проведенному исследованию Цикло-ферон обладает хорошей переносимостью, побочных нежелательных эффектов препарата выявлено не было.

Клинический случай
Мальчик, 6 лет, заболел остро: повышение температуры до 37,6 °С, двукратная рвота, на 2-е сутки болезни появился жидкий водянистый стул до 10-12 раз в день. При лихорадке в 38,5 о С машиной скорой помощи ребенок был доставлен в инфекционный стационар. В семье были больны еще двое детей-школьников. При объективном осмотре состояние пациента было средней тяжести: кожные покровы чистые бледные, губы сухие, слизистые ротоглотки гиперемированы. Живот умеренно вздут, отмечалась умеренная болезненность при пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Обильный пенистый водянистый стул без видимых патологических примесей, с кислым запахом. Мочился достаточно. В общем анализе крови воспалительные изменения не обнаружены, СОЭ -10 мм/ч. Изменения копрограммы соответствовали поражению тонкого кишечника: наблюдалось умеренное количество непереваренной клетчатки, нейтрального жира и мышечных волокон. В кале обнаружен антиген ротавируса. В связи с этим был поставлен диагноз - ротавирусный гастроэнтерит средней тяжести.

Пациенту было назначено следующее лечение: диета, оральная регидратация, Циклоферон в дозе 10 мг/кг через день в/м, диоктаэдрический смектит, креон, литическая смесь при температуре выше 38,5 °С.

После 6-8 ч проводимой терапии состояние ребенка улучшилось: температура понизилась до 37,2 °С, рвота прекратилась, улучшился стул (3 раза в день, разжиженный, необильный). На 2-е сутки лечения наблюдалась нормализация температуры, стул - 2 раза в день, кашицеобразный. На 3-и сутки прекратилась диарея, температура тела имела нормальные показатели, восстановился аппетит, гиперемия ротоглотки не была выявлена.

Таким образом, использование Циклоферона привело к купированию основных симптомов болезни на 3-й день. Уже на 4-е сутки отмечалось полное выздоровление ребенка. Побочных эффектов при приеме препарата не было выявлено. Препарат Циклоферон доказал свое противовирусное и иммунорегуляторное действие. Показана его высокая эффективность и безопасность при лечении ротавирусного гастроэнтерита средней тяжести у детей.

Информация об авторах:
Борисова Ольга Вячеславовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой детских инфекций, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Бочкарева Наталия Михайловна, к.м.н., доцент, доцент кафедры детских инфекций, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Полежаева Наталья Сергеевна, к.м.н., доцент, доцент кафедры детских инфекций, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Жилякова Тамара Анатольевна, ассистент кафедры детских инфекций, заведующая инфекционным отделением, Самарская городская клиническая больница №2 имени Н.А. Семашко; 443008, Россия, Самара, ул. Калинина, д. 32.
Царёва Наталия Герасимовна, ассистент кафедры детских инфекций, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Бердникова Екатерина Викторовна, аспирант кафедры детских инфекций, Самарский государственный медицинский университет; 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.

Information about the authors:
Olga V. Borisova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Children’s Infections, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia.
Nataliya M. Bochkareva, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Children’s Infections, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia.
Nataliya S. Polezhaeva, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Children’s Infections, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia.
Tamara A. Zhilyakovа, Assistant of the Department of Children’s Infections, Head of the Department of Infectious Diseases, N.A. Semashko Samara City Clinical Hospital No. 2; 32, Kalinin St., Samara, 443008, Russia.
Nataliya G. Tsareva, Assistant of the Department of Children’s Infections, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia.
Ekaterina V. Berdnikova, Postgraduate Student of the Department of Children’s Infections, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya St., Samara, 443099, Russia.

Список литературы / References

Рассмотрены возможности терапии препаратами интерферона острых респираторных заболеваний вирусной и смешанной этиологии у детей, в том числе часто болеющих, грудного и раннего возраста, а также лечения острых кишечных инфекций у детей.

Possibilities for therapy with interferon medications of acute respiratory diseases of viral and mixed aetiology with children, including ailing children and infants, were considered, as well as therapy of acute intestine infections with children.

Опыт применения препарата в терапии острых респираторных заболеваний

Острые респираторные заболевания вирусной и смешанной этиологии являются наиболее распространенной патологией, с которой практически ежедневно встречаются педиатры амбулаторно-поликлинического звена [7–9]. Ввиду отсутствия средств для специфической терапии (за исключением вируса гриппа), врач вправе использовать огромное количество лекарственных средств, разрешенных к применению в педиатрии по данному показанию (включая средства химической природы, биологического происхождения, гомеопатические препараты и проч.). И это, пожалуй, один из наиболее ярких примеров необходимости рационального использования достоверно безопасных лекарственных средств, способных оказывать неспецифическое этиотропное влияние, обладающих противовоспалительным действием и при этом не способствующих увеличению полипрогмазии. С этой точки зрения использование интерферона в минимальных дозах представляет собой одно из наиболее интересных и перспективных направлений в терапии ОРВИ у детей.

В период 2009–2011 гг. нами проведено два сравнительных клинических исследования эффективности и безопасности препаратов Генферон® Лайт и Виферон® в терапии ОРВИ у детей различных возрастных групп (в первом исследовании принимали участие дети от 2 до 7 лет, во втором — дети от 6 месяцев до 3 лет) [3, 4, 6]. В общей сложности в оба исследования было включено 200 человек, а их базами стали ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (главный исследователь — д.м.н., профессор Горелов А. В.), МОНИКИ им. В. Ф. Владимирского (главный исследователь — д.м.н., профессор Феклисова Л. В.), МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского (главный исследователь — д.м.н., профессор Грачева Н. М.) и НИИ гриппа (главный исследователь — д.м.н., профессор Дриневский В. П.).

В оба исследования были набраны дети с классическими признаками респираторной инфекции, общей продолжительностью не более 48 часов, не имеющие противопоказаний к назначению препаратов интерферона (установленная гиперчувствительность, наличие тяжелого иммунодефицита или тяжелой неврологической и соматической патологии и проч.). Кроме того, в исследовании у детей грудного и раннего детского возраста (6–36 месяцев) популяция больных была представлена группой часто болеющих детей (перенесших, минимум, 3 эпизода ОРВИ за последние полгода), что позволило провести сравнительную оценку на примере априори иммунокомпроментированных пациентов. С целью создания равнозначных групп была предусмотрена рандомизация в соотношении 1:1: пациенты основной группы получали препарат Генферон® Лайт ректально в дозе 125000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней параллельно симптоматической терапии, пациенты группы сравнения — Виферон® ректально 150000 МЕ по аналогичной схеме.

Динамическое наблюдение за больными позволило выявить положительную динамику купирования основных симптомов ОРВИ как в группе препарата Генферон® Лайт, так и в группе, применявшей препарат Виферон®, при этом в отдельных случаях некоторые патологические признаки в основной группе исчезали достоверно быстрее. Обращает на себя внимание тот факт, что описанная закономерность наблюдалась в обоих исследованиях, что позволяет предположить более высокую эффективность препарата Генферон® Лайт в отношении отдельных проявлений ОРВИ, что может быть обусловлено терапевтическими эффектами входящего в его состав таурина. Так, достоверные различия по скорости купирования симптомов получены в отношении заложенности носа и ринореи у всех пациентов, получавших Генферон® Лайт, а также по скорости исчезновения катаральных изменений в ротоглотке (гиперемия задней стенки зева и отечность миндалин): при использовании Генферона® Лайт они купировались в более короткие сроки у большего числа больных, чем при использовании препарата Виферон®. Начиная с 3-го дня терапии дети в основной группе реже нуждались в назначении дополнительных лекарственных средств (сосудосуживающих, деконгестантов, жаропонижающих препаратов). Интересно, что в группе часто болеющих детей при последующем наблюдении частота развития повторных эпизодов ОРВИ в группах регистрировалась в равном и относительно небольшом проценте случаев.

Элиминация возбудителя ОРВИ к моменту окончания лечения (день 5) регистрировалась у большинства пациентов в обеих группах без статистически достоверной разницы.

Проведенные клинические исследования позволили наглядно продемонстрировать эффективность препаратов интерферона при их использовании в сочетании со стандартной симптоматической терапией у детей различных возрастных групп. Безопасность лечения ОРВИ с использованием препарата Генферон® Лайт подтверждается отсутствием типичных для парентерально вводимого интерферона побочных эффектов: гриппоподобного синдрома и аллергизирующего действия (повышения содержания эозинофилов в крови, местных и системных аллергических реакций). Более того, полученные сведения позволяют сделать вывод о том, что Генферон® Лайт так же безопасен и эффективен (а в некоторых случаях даже более эффективен), как и широко применяемый в педиатрии препарат Виферон®.

Опыт применения препарата в терапии острых кишечных инфекций у детей

Еще одним высококонтагиозным инфекционным заболеванием, наиболее подверженным которому оказываются организованные детские коллективы, является вирусная диарея, основным возбудителем которой в настоящее время признан ротавирус, что, однако, не умаляет роли представителей других вирусных семейств (энтеро-, астро-, калици-, сапо-, торо-, Norwalk-вирусы и их ассоциации) [1, 2]. Традиционно лечение вирусной диареи у детей подразумевает обязательное проведение активной регидратации и осуществляется с использованием средств симптоматической терапии (сорбенты, ферментные препараты, противорвотные и т. п.). Безусловно, целесообразность подобного терапевтического подхода не вызывает сомнений, однако отсутствие лечебного компонента, способного оказывать непосредственное воздействие на возбудителя заболевания, может негативно сказаться как на скорости наступления реконвалесценции, так и на ее полноте.

С целью оценки эффективности и безопасности препарата Генферон® Лайт в терапии острой кишечной инфекции (ОКИ) вирусной этиологии в период 2010–2011 гг. было проведено многоцентровое клиническое исследование (ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, главный исследователь — д.м.н., профессор Горелов А. В., МОНИКИ им. В. Ф. Владимирского, главный исследователь — д.м.н., профессор Феклисова Л. В.) [5]. Участниками его стали 98 детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с клиническими признаками вирусной диареи (наличие, минимум, 3 признаков инфекционного гастроэнтерита), продолжительностью не более 48 часов от момента манифестации, получающие лечение в одном из исследовательских центров. При включении в исследование дети равномерно распределялись на две группы: пациенты основной группы получали препарат Генферон® Лайт ректально в дозе 125000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней параллельно стандартной терапии (безлактозная диета, энтеросорбция, регидратация), пациенты группы сравнения получали лечение по аналогичной схеме, но в качестве иммуномодулирующего агента у них использовался Кипферон® в дозе 500000 МЕ ректально 2 раза в сутки также в течение 5 дней.

Наблюдение за участниками исследования на протяжении периода терапии позволило сделать вывод о равной эффективности обоих исследуемых препаратов: так, продолжительность лихорадочного синдрома в основной группе равнялась, в среднем, 3,36 ± 2,6 дня, у пациентов группы сравнения — 3,2 ± 2,2 дня (р > 0,05), купирование интоксикации происходило в течение 2,42 ± 1,8 и 2,5 ± 1,4 дня соответственно. Устранение симптомов дегидратации у пациентов основной группы наблюдалось, в среднем, через 1,96 ± 1,3 дня от начала терапии, в группе сравнения — через 1,83 ± 1,3 дня. Интересным наблюдением стало то, что, начиная со вторых суток лечения, в основной группе отмечалась тенденция к более выраженному сокращению числа больных, нуждавшихся в проведении парентеральной дезинтоксикационной терапии (12,2% по сравнению с 20,4%), однако к 4–5 дню различия по данному показателю нивелировались.

Частота стула нормализовалась у большинства детей наблюдаемых групп на 3–5 сутки терапии. Анализ частоты нарушения консистенции стула выявил тенденцию к более быстрому восстановлению у пациентов в основной группе, что, в конечном итоге, привело к достоверной разнице между группами по рассматриваемому признаку на 5-й день лечения.

Кроме того, уже к 3–5 дню в основной группе отмечалась тенденция к более частому исчезновению возбудителя (рис.), однако к 6–8 дню частота элиминации в группах была одинаковой, что, с одной стороны, может говорить о равной противовирусной эффективности исследуемых препаратов, а с другой — диктует необходимость дальнейших исследований на более гомогенной с микробиологической точки зрения популяции больных.

Анализ частоты развития нежелательных явлений при использовании препарата Генферон® Лайт и Кипферон® позволил сделать вывод об отсутствии различий в профиле их безопасности, в том числе и при применении у детей грудного возраста. Аналогичное заключение было сделано и по эффективности данных лекарственных средств в лечении ОКИ вирусной этиологии, что в условиях уменьшенного (в 4 раза) содержания интерферона альфа в препарате Генферон® Лайт позволяет снизить степень лекарственной нагрузки и наделяет его безусловными конкурентными преимуществами по сравнению с существующими на сегодняшний в России аналогами.

Выводы

Несмотря на то, что препарат Генферон® Лайт является относительно новым иммуномодулирующим лекарственным средством, к настоящему времени получено большое количество научных данных, подтверждающих целесообразность его применения в комплексной терапии обширной группы инфекционных заболеваний. Используемая в препарате комбинация рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b и аминокислоты таурина обеспечивает уникальный спектр действия Генферона® Лайт, включающий направленное этиотропное воздействие и выраженный противовоспалительный эффект, что позволяет в ряде случаев отказаться от назначения дополнительных лекарственных средств или уменьшить продолжительность их применения. По профилю безопасности данное лекарственное средство не уступает другим препаратам интерферона в суппозиториях и может быть использовано у детей различных возрастных групп, а также пациентов с отягощенным анамнезом.

Литература

Горелов А. В., Плоскирева А. А., Дорошина Е. А. и др. Норовирусная инфекция на современном этапе // Инфекционные болезни. 2011; 9 (2): 100–106.
Горелов А. В., Усенко Д. В. Ротавирусная инфекция у детей // Вопросы современной педиатрии. 2008; 7 (6): 78–84.
Горелов А. В., Грачева Н. М., Феклисова Л. В., Погорелова О. О. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов интерферона-альфа в суппозиториях у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями // Инфекционные болезни. 2009, № 3.
Горелов А. В., Феклисова Л. В., Грачева Н. М., Каннер Е. В., Погорелова О. О., Целипанова Е. Е., Ше Ю. Ф., Черняева Е. В. Иммунотропная терапия острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике — опыт клинического применения препаратов интерферона альфа // Consilium Medicum. Педиатрия. 2010, № 1.
Горелов А. В., Феклисова Л. В., Плоскирева А. А., Мескина Е. Р., Литвинчук О. А., Черняева Е. В. Комплексная терапия вирусной диареи у детей — первые результаты открытого сравнительного рандомизированного клинического исследования препаратов интерферона // Педиатрическая фармакология. 2011, т. 8, № 4.
Зайцев А. А., Клочков О. И., Горелов А. В. Острые респираторные вирусные инфекции: перспективы противовирусной терапии // Вестник семейной медицины. 2009, № 5.
Колобухина Л. В. Современные возможности лечения и профилактики гриппа // РМЖ. 2005, т. 4, с. 203–205.
Смирнов В. С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. СПб: ФАРМиндекс, 2008, 48 с.
Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М.: Гэотар Медицина, 1998. 700 с.

А. В. Горелов*, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Плоскирева*, кандидат медицинских наук
В. П. Дриневский**, доктор медицинских наук, профессор
Л. В. Феклисова***, доктор медицинских наук, профессор
Е. Р. Мескина***, кандидат медицинских наук
Е. Е. Целипанова***, кандидат медицинских наук

*ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России, Москва
**ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург
***ГБУЗ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

По данным экспертов ВОЗ, практически каждый ребенок до 5 лет переносит ротавирусную инфекцию (РВИ). Ежегодно в мире регистрируется до 25 млн случаев ротавирусной диареи, из них 3% заканчиваются летальным исходом. В России в год регистрируется около 300 тыс. ротавирусных гастроэнтеритов. В эпидемический период до 80% острых кишечных инфекций (ОКИ) приходится на РВИ, которая регистрируется в виде спорадических заболеваний или вспышек в семье и детских коллективах. Наиболее высокая восприимчивость у детей до 5 лет, и она обусловлена анатомо-физиологическими особенностями органов желудочно-кишечного тракта, незрелостью как специфических, так и неспецифических факторов иммунной защиты. Максимальная заболеваемость РВИ приходится на зимне-весенний период.

В типичных случаях клиническая картина РВИ характеризуется острым началом, лихорадкой, гастроэнтеритом, развитием токсикоза с эксикозом на фоне осмотической диареи, вторичной дисахаридазной недостаточностью. Практически у всех детей отмечаются изменения в микрофлоре кишечника (снижение индигенной флоры, рост условно-патогенной флоры), что существенно усугубляет клиническую симптоматику и элиминацию ротавирусов из кишечника.

В лечении больных РВИ используются принципы комплексной терапии, включающие диету и применение препарата Лактаза Бэби, этиотропные средства, патогенетические средства (энтеросорбенты, пероральная и инфузионная регидратация, пробиотики, ферменты). В современных условиях длительное использование одних и тех же этиотропных средств, долговременное использование одних и тех же пробиотиков и ферментов приводит к снижению их эффективности. Поэтому оправдан поиск эффективных препаратов, позволяющих сократить сроки элиминации вируса, избежать развития осложнений и возможных побочных действий.

Цель исследования — изучение клинико-эпидемиологических особенностей РВИ у детей в современных условиях и оценка эффективности проводимой терапии.

Материалы и методы

Из 1386 больных, поступивших в 2011 г. в ДИБ № 3 г. Санкт-Петербурга с диагнозом ОКИ неуточненной этиологии (ОКИНЭ), у 241 ребенка (17,4%) подтверждена РВИ.

Обнаружение ротавирусных антигенов группы А проводилось с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) однократно в образцах стула, собранного в первые сутки с момента поступления ребенка в стационар. Для расшифровки диагноза проводилось бактериологическое исследование фекалий у всех детей на предмет энтеропатогенов (Shigella spp., Salmonella spp., патогенные Escherichia coli, Yersinia spp., Campylobacter spp.) и оппортунистических бактерий (Gram-negative bacteria, staphylococci). Подтверждение условно-патогенной этиологии заболевания осуществляли дважды — при поступлении и через 15 дней после выписки из стационара. Также в стандарт обследования входили исследования с дизентерийным, сальмонеллезным и иерсиниозным эритроцитарными антигенными диагностикумами в РНГА с целью обнаружения специфических антител в динамике заболевания. Потеря воды со стулом свыше 10 мл/кг массы тела в сутки расценивалась как диарейный синдром. Тяжесть дегидратации определяли клинически.

В день поступления в стационар всем больным назначалась базисная терапия, которая включала: диету (низколактозная и Лактаза Бэби — для детей на грудном вскармливании); оральную регидратацию; по показаниям инфузионную терапию (глюкозосолевыми растворами); этиотропные средства (интерфероны, противоротавирусный иммуноглобулин); энтеросорбенты; ферменты; пробиотики.

40 больным с РВИ проводилась пробиотическая терапия. В зависимости от применения пробиотика все дети были разделены на две группы.

Первая группа — основная (20 детей) получала пробиотик Примадофилус Детский, содержащий Bifidobacterium infantis, B. longum, Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus. Данный препарат не содержит лактозу, может назначаться с рождения, устойчив к антибиотикам, содержит пребиотик мальтодекстрин. Препарат назначался в дозе: детям от одного мес до одного года — 0,5 чайной ложки, от одного года до пяти лет — 1 чайная ложка 1 раз в день до еды в условиях стационара и после выписки из клиники общей продолжительностью 16–18 дней.

Вторая группа — группа сравнения (20 детей) получала пробиотики (Лактобактерин — 5 детей, Линекс — 5 детей, Бифиформ — 10 детей) в возрастной дозировке, в условиях стационара и после выписки из клиники общей продолжительностью 16–18 дней. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, срокам поступления в стационар, преморбидному фону, тяжести заболевания, базисной терапии.

Возрастной состав групп: от одного мес до одного года — 42,5%, от одного года до трех лет — 42,5%, от трех до пяти лет 25%. Из 40 больных: мальчиков — 62,5%, девочек — 37,5%. Госпитализированы в первые сутки от начала заболевания — 67,5%, во вторые сутки — 15%, на третьи сутки и позже — 17,5%.

Преморбидный фон у 80% детей был отягощен ранним переходом на искусственное вскармливание, недоношенностью, перинатальной энцефалопатией, анемией, дисбактериозом кишечника, дискинезией желчевыводящих путей. Все 40 детей поступили в стационар в среднетяжелом состоянии с умеренно выраженными симптомами интоксикации (беспокойство, слабость, вялость, снижение аппетита и др.), развитием токсикоза с эксикозом I ст. у 65%, II ст. — у 35%. Начальными проявлениями РВИ было повышение температуры. У всех больных отмечались признаки поражения ЖКТ, включающие срыгивания, рвоту, болевой синдром, метеоризм, диарею. Рвота отмечалась у 85%, с частотой от одного до 3 раз/сут — у 35,3%, от 4 до 10 раз/сут — у 64,7%. Нелокализованные абдоминальные боли отмечались у половины больных, явления метеоризма — у 77,5%. Одновременно или через несколько часов после рвоты у всех больных появлялся жидкий обильный водянистый стул: с частотой до 5 раз/сут — у 35%; от 6 до 10 раз/сут — у 57,5%; свыше 10 раз/сут — у 7,5% детей. Патологические примеси в стуле (слизь, зелень) визуально определялись у 65%, у трети их них наблюдались прожилки крови. У всех больных в копроцитограмме отмечались различной степени выраженности нарушения: жирные кислоты, нейтральный жир, крахмал, клетчатка, йодофильная флора, свидетельствующие о развитии синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). У 65% детей, наряду с признаками нарушения переваривания и всасывания в копроцитограмме, определялся колитический синдром (лейкоциты и эритроциты). У всех детей с РВИ в посевах кала на условно-патогенную микрофлору (УПМ) выявлено снижение роста полноценной кишечной палочки и активация Е. coli с измененными свойствами. У 80% высевалась УПМ (Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, P. vulgaris, P. rettgeri, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae), превышающая допустимые концентрации в 1,5–2 раза. У 30% одновременно высевалось несколько возбудителей.

Результаты исследования, обсуждение и заключение

Из поступивших в стационар 1386 детей с диареей ротавирусный антиген обнаружен у 17,4%. Пик регистрации детей с ротавирусной диареей приходился на март-апрель, составляя соответственно 27,4% и 15,4%. В летние месяцы РВИ встречалась с частотой от 2,9% до 5,4%. С декабря отмечался сезонный подъем РВИ (8,7%). Наиболее часто ротавирусы выявлялись в фекалиях детей в возрасте от одного мес до двух лет, составляя в сумме 66,3%, с возрастным пиком от одного года до двух лет (43,1%). Результаты клинико-лабораторного исследования позволили установить моно-РВИ у 47,9% и микст-РВИ у 52,1% детей. Структура микст-ротавирусной диареи была следующей: у 44,2% детей обнаружена УПМ, у 27,9% — энтеропатогенный эшерихиоз (ЭПЭ), у 15,5% — сальмонеллы, у 12,4% — шигеллы.

У детей в возрасте до одного года моно-РВИ диагностирована у 12,1% детей, микст-РВИ у 87,9%. В большинстве случаев была выявлена УПМ — 59,7%, ЭПЭ — 25,9%, сальмонелла — 13,8%. Среди УПМ наиболее часто выделялись стафилококки, клебсиеллы, протей, цитробактер, синегнойная палочка. У детей в возрасте от одного года до двух лет также был выявлен высокий процент микст-инфекции (72,2%), но УПМ выделялись реже — 29,2%, шигеллы — 29,8%, сальмонеллы — 39,5% и только ЭПЭ — 1,5%. Среди детей старше двух лет моноинфекция встречалась у большинства больных (85,3%), микст-инфекция — у 14,7%. Ассоциантами были, как правило, шигеллы и ЭПЭ.

Клинические проявления моно-РВИ во всех возрастных группах характеризовались острым началом. Повышение температуры отмечалось у 93,7% больных, в большинстве случаев лихорадка была в пределах 38–39 °C (52,7% детей) общей продолжительностью 2–3 дня, только у 5,4% детей лихорадка сохранялась до 8–10 дней.

Постоянным признаком РВИ была рвота или срыгивание, наблюдаемые у всех больных. Ведущим симптомом заболевания, отмечавшимся у всех больных, была диарея. Характер стула — частый, обильный, водянистый, желтого цвета, пенистый, с резким запахом и незначительной примесью зелени. Кратность стула до 5 раз в сутки отмечена у 41,1%, от 6 до 10 раз — у 53,6%, более 10 раз — у 5,4%. Длительность диареи в среднем составила 4–6 дней у 73,2%. Боли в животе умеренные, без четкой локализации, метеоризм, урчание по ходу кишечника отмечены у половины больных.

В группе детей (20 чел.), получающих Примадофилус Детский, достоверные различия выявлены в динамике диарейного синдрома. Продолжительность диареи в основной группе, получающей Примадофилус Детский, составила 4,1 ± 1,2 дня, в группе сравнения — 5,6 ± 1,0 дня (Р ≤ 0,05). Одновременно с нормализацией частоты и характера стула у больных, получавших Примадофилус Детский, быстрее исчезали патологические примеси в стуле (слизь, зелень, примесь крови), что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на процессы репарации кишечника. При изучении количественного содержания УПМ установлено, что в обеих группах по окончанию применения пробиотиков у больных повышалось количество ПКП до нормы и уменьшалось количество E. coli с измененными свойствами. В основной группе, получавшей Примадофилус Детский, у всех больных имело место достоверное снижение УПМ, а у 7 (41%) отмечалась полная санация от УПФ. В группе сравнения по окончанию курса лечения пробиотиками у 12 из 15 больных была отмечена тенденция к снижению количества УПМ, однако у 8 больных (53,3%) возбудители S. aureus, P. mirabilis, P. vulgaris, Kl. pneumoniae выделялись повторно в диагностически значимых концентрациях.

Заключение

За период проведенных исследований в стационаре ДИБ № 3 из 1386 больных с диагнозом ОКИНЭ у 241 (17,4%) верифицирована РВИ. Заболевание протекало в виде моно- и микст-РВИ преимущественно в среднетяжелой форме с возрастным пиком от одного года до двух лет.

Включение в комплексную терапию среднетяжелых форм РВИ у детей синбиотика Примадофилус Детский, в сравнении с применением других пробиотиков (Линекс, Бифиформ, Лактобактерин), способствовало более быстрому купированию диарейного синдрома и нормализации копроцитограммы. Препарат имеет высокие органолептические свойства, хорошо переносится больными, не дает побочных эффектов. Примадофилус Детский обладает более высоким санирующим эффектом в отношении УПМ (стафилококков, клебсиелл, энтеробактеров, цитробактеров, протея), у 41% отмечалась полная санация, что согласуется с литературными данными.

Литература

Мазанкова Л. Н., Рыбалко Г. А. Профилактика ротавирусной инфекции у детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. V конгресс педиатров-инфекционистов России: тезисы. М., 2006. С. 99.
Кафарская Л. И., Ефимов Б. А., Постникова Е. А. и др. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста // Детские инфекции. 2006. Т. 5, № 1, с. 6–12.
Учайкин В. Ф., Новокшонов А. А., Мазанкова Л. Н. и др. Острые кишечные инфекции у детей: пособие для врачей. М., 2005. 36 с.

В. Н. Тимченко, доктор медицинских наук, профессор, академик МАНЭБ
Е. Б. Павлова, кандидат медицинских наук, доцент
М. Д. Субботина, кандидат медицинских наук, доцент

СПбГПМА, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: 194100 Санкт-Петербург, ул. Матросова, 5

Читайте также: