Интоксикация организма при холестазе

Обновлено: 25.04.2024

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. С

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.

Этиология и патогенез ВХ многообразны. Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазах преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а для экстралобулярного холестаза характерно повреждение эпителия желчных протоков. Для ВХ характерно поступление в кровь, а следовательно, и в ткани, различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат три фактора:
- избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
- уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
- воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Характерными симптомами холестаза, в том числе ВХ, являются: кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Выраженность симптомов ВХ зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов и печеночно-клеточной недостаточности.

Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи.

При ВХ присоединяются симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров (стеаторея, похудение, дефицит жирорастворимых витаминов).

При длительно существующем холестазе закономерно выявляются: дефицит витамина Д (оссалгии, проксимальная миопатия, остеопороз, иногда остеомаляция), витамина Е (мышечная слабость, мозжечковая атаксия), витамина К(геморрагический синдром, гипопротромбинемия), витамина А (“куриная слепота”, гиперкератоз кожи, ксерофтальмия, кератомаляция). При формировании билиарного цирроза печени присоединяются признаки билиарной гипертензии (упорный метеоризм, асцит, спленомегалия) и печеночно-клеточной недостаточности (потеря массы тела, атрофия мышц, гипоальбуминемия и др.). К характерным лабораторным признакам ВХ относят: увеличение в крови щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП) до трех и более норм, а также повышение в крови холестерина (свыше полутора норм), желчных кислот (до полутора норм и выше) и некоторых других маркеров (лейцинаминопептидазы и др.), имеющих определенное диагностическое значение.

Уровень трансаминаз обычно повышен, но, как правило, он ниже уровней ферментов холестаза и только при быстро прогрессирующем холестазе уровень АсАТ и АлАТ резко возрастает, особенно при внепеченочном обструктивном синдроме.

Важным, но необязательным лабораторным признаком ВХ является повышение уровня конъюгированного билирубина, холестерина и его производных.

К симптомам, связанным с задержкой липидов в организме, относят ксантомы на коже, во внутренних органах, в том числе на оболочках нервных стволов с проявлениями полинейропатии.

Прежде чем диагностировать болезни, при которых проявляются ВХ, необходимо исключить внепеченочный холестаз, который также может длительно протекать под маской ВХ.

Внепеченочный холестаз имеет следующие характерные признаки: надстенотическое расширение протоков, выявляемое на УЗИ, и блокада протоков (холедохолитиаз, стриктура и др.), выявляемая при эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ).

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. ВХ обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо их сочетанием

ВХ на уровне гепатоцитов, каналикулов и даже экстралобулярных желчных протоков, по существу, клинически неразличимы, поскольку внутрипеченочный билиарный тракт представляет собой непрерывную систему, и поэтому любой патологический процесс на уровне печени, в том числе поражающий гепатоциты, может сопровождаться холестазом. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается как при острых, так и при хронических гепатитах вирусной, алкогольной, лекарственной и токсической этиологии, при циррозе печени, а также при невоспалительных заболеваниях печени (амилоидоз, саркоидоз и др.).

Исследования, подтверждающие ВХ

Повышение уровня ЩФ до пяти и более норм. Печеночное происхождение ЩФ подтверждается одновременным повышением ГГТ, особенно в ранней стадии.
Содержание АлАТ и АсАТ повышается в меньшей степени, чем ЩФ и ГГТП.
Уровень сывороточного альбумина остается нормальным до развития поздней стадии цирроза печени.
Высокий уровень антимитохондриальных антител М2.
Закономерное увеличение Ig M и холестерина в сыворотке крови.
Гистологическое исследование биоптата печени выявляет признаки холестаза. Септальный фиброз, гистиолимфоцитарные инфильтраты.
Пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и их трансформация в фибробласты.

Лабораторные и клинические признаки холестаза.
Отсутствие антимитохондриальных антител.
УЗИ позволяет исключить другие признаки холестаза.
При ЭРХГ — сужение внутрипеченочных протоков в виде “четок”.
Ректосигмоскопия с прицельной биопсией из прямой кишки для установления возможной связи с язвенным колитом.

Таблица 1. Патогенетические подходы к медикаментозной терапии ВХ

Лабораторные и клинические признаки холестаза (типичные отклонения от нормы).
Клинический анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз, макроцитарная и гемолитическая анемия, увеличение СОЭ.
Биохимические исследования: увеличение в крови амилазы и мочевой кислоты.

Независимо от этиологии и нозологии ВХ, постоянное присутствие в избыточном количестве желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к некрозу гепатоцитов и развитию печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз наблюдается в течение трех–пяти лет, то формируется цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Тяжесть и выраженность клинических симптомов и при ВХ чрезвычайно вариабельны. Но почти всегда процесс прогрессирует, если не устраняется причина, обусловившая его развитие, — например, лекарство, алкоголь, вирус, бактерии и т. д.

В лечении используются любые лекарственные средства, влияющие на этиологию и патогенез болезни, если это возможно; также предпринимаются попытки оказать медикаментозное влияние на отдельные симптомы, например, устранить дефицит витаминов, улучшить процессы пищеварения и всасывания и т. д. Однако у каждого конкретного больного надо применять только патогенетически обоснованную лекарственную терапию.

Краткая характеристика некоторых препаратов, используемых при ВХ

1. Адеметионин-1,4-бутандисульфонат (S-адеметионин, гептал) — биологическое вещество, входящее в состав тканей и жидких сред организма и участвующее в реакциях трансметилирования. Обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью.

В течение двух-трех недель целесообразно применять ежедневно внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл (400-800 мг), а в дальнейшем принимать внутрь по 400 мг (одна таблетка) два–четыре раза в день натощак.

Курс лечения. При остром ВХ полтора — два месяца, при хроническом — с учетом эффективности.

2. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — обладает разносторонним позитивным действием на гепатобилиарную систему при ВХ и желчекаменной болезни. УДХК абсорбируется в прямой кишке. При систематическом приеме внутрь (10 мг/кг в сутки) она включается в энтерогепатическую циркуляцию, обеспечивая нормализацию желчеобразовательной и выделительной функций печени. Чаще применяется препарат урсофальк, назначаемый при ВХ внутрь по 250 мг два-три раза в день на длительный период. Возможно сочетание с гепталом.

3. Рифампицин (рифадин, рифарен и др.) — в основе его позитивного действия при ВХ лежит индукция микросомальных ферментов печени. Препарат вызывает ряд побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, головная боль и др.)

Эффект от применения препаратов, используемых при ВХ, как правило, больными оценивается по тому, как они влияют на зуд (его выраженность обычно уменьшается через несколько дней, но исчезает зуд лишь через один-два месяца от начала лечения. Врачами эффект оценивается, кроме того, по клиническим и лабораторным показателям (уровни ЩФ, ГГТП, холестерина и др.).

О патофизиологии холестаза

Как известно, желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, коньюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и металлов, в частности меди. Общее количество выделяемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными же органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников:

первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются из холестерина в гепатоцитах;
вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) образуются из первичных желчных кислот в кишечнике под действием бактерий, колонизирующих преимущественно начальные отделы толстого кишечника. В печени и кишечнике могут образовываться и третичные желчные кислоты (сульфолитохолевая, урсодезоксихолевая), которые, так же как и вторичные, участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Формирование желчи проходит в три этапа: 1) захват из крови ее компонентов на уровне базолатеральной мембраны; 2) метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 3) выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.

В физиологических условиях транспорт желчных кислот из плазмы в гепатоцит осуществляется благодаря наличию в составе базолатеральных мембран K+-Na+-АТФазы. Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной мембраны до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами.

Выделение компонентов желчи из цитоплазмы гепатоцитов в просвет каналикулов против градиента концентрации осуществляют АТФ-зависимые транспортные белки, которые синтезируются в гепатоцитах наряду со щелочной фосфатазой (ЩФ). В результате функционирования этих транспортных систем в каналикулы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты), обеспечивающих поступление воды в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов. Ток желчи во всей системе протоков зависит от темпов образования желчи. Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют интралобулярные, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя тем самым окончательный состав желчи, поступающей по внепеченочному желчному протоку (холедоху) в двенадцатиперстную кишку.

Холестаз – это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением в крови содержания экскретируемых с желчью веществ вследствие нарушения выработки желчи либо ее оттока. Симптомы включают кожный зуд, желтушность, запоры, привкус горечи во рту, болезненность в правом подреберье, темный цвет мочи и обесцвечивание кала. Диагностика холестаза заключается в определении уровня билирубина, ЩФ, холестерина, желчных кислот. Из инструментальных методов используют УЗИ, рентгенографию, гастроскопию, дуоденоскопию, холеграфию, КТ и другие. Лечение комплексное, назначаются гепатопротекторы, антибактериальные лекарственные средства, цитостатики и препараты урсодезоксихолевой кислоты.

МКБ-10

Общие сведения

Актуальность проблемы обусловлена сложностями диагностики данного патологического синдрома, выявления первичного звена патогенеза и подбора дальнейшей рациональной схемы терапии. Консервативным лечением синдрома холестаза занимаются гастроэнтерологи, а при необходимости проведения оперативного вмешательства - хирурги.

Причины холестаза

Этиология и патогенез холестаза определяются множеством факторов. По данным современной гастроэнтерологии, в возникновении холестаза ведущее значение имеет повреждение печени вирусного, токсического, алкогольного и лекарственного характера. Также в формировании патологических изменений существенная роль отводится:

наследственности (болезнь Байлера);
сердечной недостаточности;
нарушениям метаболизма (холестаз беременных, муковисцидоз и другие);
повреждению междольковых внутрипеченочных желчных протоков (первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит).

Патогенез

В основе проявлений синдрома холестаза лежит один или несколько механизмов: поступление составляющих желчи в кровеносное русло в избыточном объеме, уменьшение или отсутствие ее в кишечнике, действие элементов желчи на канальцы и клетки печени. В результате желчь проникает в кровь, обусловливая возникновение симптомов и поражение других органов и систем.

Классификация

В зависимости от причин выделяют две основные формы: внепеченочный и внутрипеченочный холестаз.

Внепеченочный холестаз формируется при механической обструкции протоков, наиболее распространенным этиологическим фактором выступают камни желчевыводящих путей.
Внутрипеченочный холестаз развивается при заболеваниях гепатоцеллюлярной системы, в результате повреждения внутрипеченочных протоков или сочетает оба звена. При данной форме отсутствуют обструкция и механические повреждения билиарного тракта. Вследствие этого внутрипеченочную форму дополнительно подразделяют на следующие подвиды:

гепатоцеллюлярный холестаз, при котором возникает поражение гепатоцитов;
каналикулярный, протекающий с поражением транспортных систем мембран;
экстралобулярный, связанный с нарушением структуры эпителия протоков;
смешанный холестаз.

В зависимости от характера течения холестаз делят на острый и хронический. Также данный синдром может протекать в безжелтушной и желтушной форме. Дополнительно выделяют несколько типов: парциальный холестаз – сопровождается снижением секреции желчи, диссоцианный холестаз – характеризуется задержкой отдельных компонентов желчи, тотальный холестаз – протекает с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.

Симптомы холестаза

При данном патологическом синдроме проявления и патологические изменения обусловлены избыточным количеством желчи в гепатоцитах и канальцах. Степень выраженности симптомов зависит от причины, которая вызвала холестаз, тяжести токсического поражения клеток печени и канальцев, обусловленного нарушением транспорта желчи.

Для любой формы холестаза характерен ряд общих симптомов: увеличение размеров печени, боли и ощущение дискомфорта в зоне правого подреберья, кожный зуд, ахоличный (обесцвеченный) кал, темный цвет мочи, нарушения процессов пищеварения. Характерной чертой зуда является его усиление в вечернее время и после контакта с теплой водой. Данный симптом влияет на психологический комфорт пациентов, вызывая раздражительность и бессонницу. При усилении выраженности патологического процесса и уровня обструкции кал теряет окраску до полного обесцвечивания. Стул при этом учащается, становясь жидким и зловонным.

Вследствие дефицита в кишечнике желчных кислот, которые используются для всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е, К, D), в кале повышается уровень жирных кислот и нейтрального жира. За счет нарушения всасывания витамина К при затяжном течении заболевания у пациентов увеличивается время свертывания крови, что проявляется повышенной кровоточивостью. Недостаток витамина D провоцирует снижение плотности костной ткани, в результате чего больных беспокоят боли в конечностях, позвоночнике, спонтанные переломы. При длительном недостаточном всасывании витамина А снижается острота зрения и возникает гемералопия, проявляющаяся ухудшением адаптации глаз в темноте.

При хроническом течении процесса происходит нарушение обмена меди, которая накапливается в желчи. Это может провоцировать образование фиброзной ткани в органах, в том числе в печени. За счет увеличения уровня липидов начинается формирование ксантом и ксантелазм, вызванное отложением холестерина под кожей. Ксантомы имеют характерное расположение на коже век, под молочными железами, в области шеи и спины, на ладонной поверхности кистей. Эти образования возникают при стойком повышении уровня холестерина в течение трех и более месяцев, при нормализации его уровня возможно их самостоятельное исчезновение.

В некоторых случаях симптомы выражены незначительно, что затрудняет диагностику синдрома холестаза и способствует длительному течению патологического состояния – от нескольких месяцев до нескольких лет. Определенная часть пациентов обращается за лечением кожного зуда к дерматологу, игнорируя остальные симптомы.

Осложнения

Холестаз способен вызывать серьезные осложнения. При продолжительности желтухи более трех лет в подавляющем большинстве случаев формируется печеночная недостаточность. При длительном и некомпенсированном течении возникает печеночная энцефалопатия. У небольшого количества пациентов при отсутствии своевременной рациональной терапии возможно развитие сепсиса.

Диагностика

Консультация гастроэнтеролога позволяет выявить характерные признаки холестаза. При сборе анамнеза важно определение давности возникновения симптомов, а также степени их выраженности и связи с другими факторами. При осмотре пациента определяется наличие желтушности кожи, слизистых и склер различной степени выраженности. Также проводится оценка состояния кожи – наличие расчесов, ксантом и ксантелазм. Посредством пальпации и перкуссии специалист часто обнаруживает увеличение печени в размерах, ее болезненность.

Лабораторные анализы. В результатах общего анализа крови могут отмечаться анемия, лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов. В биохимическом анализе крови выявляется гипербилирубинемия, гиперлипидемия, превышение уровня активности ферментов (АлАТ, АсАТ и щелочной фосфатазы). Анализ мочи позволяет оценить наличие в ней желчных пигментов. Важным моментом является определение аутоиммунного характера заболевания путем обнаружения маркеров аутоиммунных поражений печени: антимитохондриальных, антинуклеарных антител и антител к гладкомышечным клеткам.
Сонография. Инструментальные методы направлены на уточнение состояния и размеров печени, желчного пузыря, визуализацию протоков и определение их размеров, выявление обтурации или сужения. Ультразвуковое исследование печени позволяет подтвердить увеличение ее размеров, изменение структуры желчного пузыря и поражение протоков.
Рентгеновская диагностика. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография эффективна для обнаружения камней и первичного склерозирующего холангита. Чрескожную чреспеченочную холангиографию используют при невозможности заполнения желчных путей контрастом ретроградно; эти методы дополнительно позволяют провести дренирование протоков при закупорке.
Томографические методы. Высокой чувствительностью (96%) и специфичностью (94%) обладает магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРПХГ); она является современной неинвазивной заменой ЭРХПГ. В сложных для диагностики ситуациях применяется позитронно-эмиссионная томография.
Инвазивная диагностика. При неоднозначности результатов возможно проведение биопсии печени, но и гистологический метод не всегда дает возможность дифференцировать вне- и внутрипеченочный холестаз.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике следует помнить, что синдром холестаза может встречаться при любых патологических изменениях печени. К таким процессам относятся вирусный и лекарственный гепатиты, холедохолитиаз, холангит и перихолангит. Отдельно стоит выделить холангиокарциному и опухоли поджелудочной железы, внутрипеченочные опухоли и их метастазы. Реже возникает необходимость дифференциальной диагностики с паразитарными заболеваниями, атрезией желчных протоков, первичным склерозирующим холангитом.

Лечение холестаза

Консервативное лечение

Консервативная терапия начинается с диеты с ограничением нейтральных жиров и добавлением в рацион жиров растительного происхождения. Это объясняется тем, что всасывание таких жиров происходит без использования желчных кислот. Лекарственная терапия включает назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов (адеметионина), цитостатиков (метотрексата). Дополнительно применяется симптоматическая терапия: антигистаминные препараты, витаминотерапия, антиоксиданты.

Хирургическое лечение

В качестве этиотропного лечения в большинстве случаев используются хирургические методы. К ним относятся операции:

наложение холецистодигестивных и холедоходигестивных анастомозов;
наружное дренирование желчных протоков;
вскрытие желчного пузыря;
холецистэктомия.

Отдельной категорией являются оперативные вмешательства при сужениях и камнях желчных протоков, направленные на удаление конкрементов. В реабилитационном периоде применяются физиотерапия и лечебная физкультура, массаж и другие методы стимуляции естественных защитных механизмов организма.

Прогноз и профилактика

Своевременная диагностика, адекватные лечебные мероприятия и поддерживающая терапия позволяют добиться у большей части пациентов выздоровления или стойкой ремиссии. При соблюдении профилактических мероприятий прогноз благоприятный. Профилактика заключается в соблюдении диеты, исключающей употребление острой, жареной пищи, животных жиров, алкоголя, а также в своевременном лечении патологии, вызывающей застой желчи и повреждение печени.

Холестаз беременных (ХБ) — относительно доброкачественное заболевание, которое проявляется зудом кожи, обычно в сочетании с умеренной холестатической желтухой. ХБ развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов. Час

Этиология и патогенез холестаза беременных до сих пор обсуждаются. Предполагается, что существенную роль в его развитии играют генетические факторы (имеются семейные случаи заболевания). У женщин с ХБ существует, по-видимому, генетически обусловленная повышенная чувствительность к эстрогенам. Повышение содержания эстрогенов в организме этих женщин приводит к развитию холестаза. Беременность, таким образом, играет роль триггерного фактора — известно, что к концу нормальной беременности содержание эстрогенов в организме увеличивается в 1000 раз. Полагают, что в основе патогенеза ХБ лежит адаптивная анаболическая реакция гепатоцитов: в частности, усиление синтеза холестерина в печени, связанное с развивающимися в организме эндокринными сдвигами. У лиц с определенной конституциональной предрасположенностью эти сдвиги ведут к нарушению желчеобразования и желчевыделения.

При морфологическом исследовании ткани печени видны минимальные изменения в виде признаков центролобулярного холестаза (наличие желчных тромбов и расширение желчных капилляров, желчный пигмент в гепатоцитах). Некробиотические, воспалительные изменения в большинстве случаев отсутствуют. Электронно-микроскопически выявляются типичные изменения, свойственные внутрипеченочному холестазу (расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток).

Клинические симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в последнем триместре беременности и лишь в 20—30% случаев — во II триместре. Важнейший признак — зуд кожи (pruritas), усиливающийся ночью. Иногда он настолько мучителен, что приходится искусственно прерывать беременность. В типичных случаях желтуха возникает через одну-две недели после манифестации кожного зуда, нередко еще позже, а в отдельных случаях и вовсе отсутствует. Желтуха чаще выражена слабо или умеренно, достигает максимума в течение нескольких дней и сохраняется почти на постоянном уровне до родов. Из других симптомов возможны тошнота, слабость, снижение аппетита, неприятные ощущения в правом подреберье (встречаются редко). Величина и консистенция печени в большинстве случаев не изменяются, селезенка не увеличивается. Характерно потемнение мочи, в то же время посветление кала отмечается лишь у отдельных больных. Симптомы заболевания исчезают лишь после родов — вначале проходит зуд (как правило, в течение одного-двух дней, редко до двух недель), а затем и желтуха (обычно за одну-две недели, но не позже, чем через четыре недели) [2, 7, 10].

Беременные с холестатической желтухой всегда требуют особого внимания терапевтов и акушеров-гинекологов. Большие трудности испытывают практикующие врачи, как дифференцируя подпеченочный и внутрипеченочный холестаз, так и проводя лечебные мероприятия и решая вопрос о сохранении беременности. Фактором риска развития обострений или осложнений при поражении печени в связи с беременностью является наличие до ее наступления признаков активности печеночного процесса и/или холестаза.

Холестаз беременных подразумевает наличие холестатического гепатоза, лежащего в основе заболевания. Однако мы полагаем, что при рецидивирующем холестазе на фоне повторной беременности при неблагоприятных условиях может развиться и стеатогепатит, о чем свидетельствует значительное повышение трансаминаз и других маркеров цитолиза, выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома.

По мнению В. И. Ивашкина [3], которое мы полностью разделяем, существуют различные клинические варианты холестаза беременных. Первый вариант — однокомпонентный, или парциальный билирубиновый, холестаз, при котором нарушаются преимущественно образование и секреция билирубина, имеет место кожный зуд, тогда как другие биохимические параметры холестаза мало выражены, т. е. сохранены образование и выделение других компонентов желчи. Второй вариант холестаза — парциальный холеацидный, при котором преимущественно поражается механизм, отвечающий за акцепцию или секрецию желчных кислот при нормальном транспорте остальных желчных компонентов. Прогноз при этом варианте всегда хуже.

Мучительный зуд, тревожный неврологический статус, геморрагические проявления из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов создают угрозу преждевременных родов, послеродовых кровотечений, а гипоксия на фоне холемии ведет к гипотрофии плода.

Диагностика ХБ в ряде случаев представляет значительные трудности, так как у каждой больной присутствует полный набор маркеров холестаза (увеличение прямого билирубина, холестерина (ХС), щелочной фосфатазы (ЩФ)) [1, 2].

У 37 пациенток, за которыми велось наблюдение, был верифицирован синдром внутрипеченочного холестаза. Это были женщины в возрасте от 17 до 36 лет, 10 из них имели повторную беременность. Из них 24 женщины были направлены в клинику терапевтами, три — инфекционистами, две — невропатологами, одна — генетиком, четыре — гематологом, три — переведены из хирургических отделений.

50% больных с идиопатическим холестазом беременных имели повторную беременность, у 25% женщин были по две-три беременности ранее, которые закончились либо родами мертвого плода, либо спонтанными выкидышами на ранних сроках, либо имелись признаки внутриутробной гипоксии и гипотрофии у новорожденных, умерших на первом месяце жизни.

Верификация диагнозов у беременных с холестазом проводилась на основании анамнестических данных, лабораторных показателей кроме рутинных исследований: билирубин, ХС, ЩФ; акцент делался на наиболее тонкий маркер холестаза — уровень желчных кислот (ЖК), который исследовался с помощью современных методик в радиоизотопной лаборатории. Чувствительность метода — 0, 1 ммоль/л. За норму ЖК принимались показатели 0—600 мкг/л. Большим подспорьем в диагностике активности, степени выраженности мезенхимально-воспалительного синдрома было исследование β₂-микроглобулина и ферритина, которое также проводилось в РИЛ.

Для оценки функционального состояния печени использовались энзимограммы, являющиеся надежными и высокоинформативными показателями цитолиза. Это набор тестов с определением активности печеночно-специфических ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы, гистидазы, серин- и треониндегидратазы, у некоторых больных исследовалась активность сывороточной холинэстеразы. Изучались эхогепатограммы, привлекались данные предшествующих госпитализаций, где анализировались гепатосцинтиграфия, билисцинтиграфия, гистологические исследования биоптатов печени, холецистография, а также гемореология и состояние внутрипеченочной гемодинамики.

Безусловно, возникали определенные трудности при диагностике холестаза, развивающегося на фоне беременности. Иногда у пациенток наблюдается только кожный зуд, упорный и мучительный, не проходивший в течение нескольких недель. Зуд предшествовал развитию желтухи (три больные), что заставило думать о кожных заболеваниях, аллергозах, глистной инвазии, нервных заболеваниях. У шести больных были стойко повышены ЩФ и тимоловая проба при субнормальных цифрах билирубина и позже появился кожный зуд. Более чем у 50% наблюдаемых концентрация ЖК была в 10—20 и даже в 40 раз выше нормы (у двух больных). Чем длительнее был холестаз, тем чаще выявлялся геморрагический синдром со снижением протромбинообразовательной функции печени, что, по-видимому, связано с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, чаще определялись нарушения реологии и гемоциркуляции в печени.

Ни в одном случае на фоне беременности не проводилась пункционная биопсия печени, хотя в ранние сроки в порядке обследования она рекомендуется [1]. У двух больных циррозом печени (ЦП) ранее, до беременности, имелось морфологическое подтверждение диагноза.

Вместе с тем, надо отметить, что беременность на фоне ЦП и хронического гепатита с выраженной активностью (ХГВА) протекает наиболее драматично. Недаром еще 10—15 лет назад и интернисты, и акушеры-гинекологи писали, что эти заболевания и беременность — понятия несовместимые. Хотя в последние годы противопоказания касаются только протекающих тяжело и сопровождающихся большой активностью, а также и декомпенсацией заболеваний печени, однако и сегодня, по-прежнему, велик риск развития осложнений как во время беременности, так и в родах.

Н. А. Фарбер соавт. [4] указывают, что на фоне ЦП выносить беременность удается 20% женщин, при ХГВА — до 38%, при этом преждевременные роды наблюдаются более чем у 50% из них, у каждой пятой — мертворожденный плод, от 6—27% — самопроизвольные выкидыши. У больных с холестазом нередко развиваются холемические кровотечения, ДВС-синдром перед родами, в родах и даже после родов.

Ниже приводятся результаты клинического наблюдения. Больная Т., 19 лет, не имея в анамнезе заболеваний гепатобилиарной системы, обратилась по поводу беременности (28 недель) в женскую консультацию, результаты обследования были благоприятными.

В 32 недели появились слабость, кожный зуд, наблюдалось умеренное снижение гемоглобина. От углубленного обследования пациентка отказалась.

Больная была переведена в реанимационное отделение, где несмотря на активную терапию — плазмаферез, мегадозы преднизолона, инфузии свежезамороженной плазмы, контрикала, ИВЛ — через двое суток наступила смерть. На аутопсии — ЦП со множественными свежими некрозами. Таким образом, заболевание, протекавшее у больной латентно, на фоне беременности прогрессировало. После родов бурное развитие отечно-асцитического синдрома и печеночной недостаточности привели к летальному исходу. Не последнюю роль в этом сыграло отсутствие целенаправленного обследования и лечения по месту жительства.

Больные с хроническим гепатитом (ХГ) и холестазом на фоне беременности имели клинику нарастающей холемии с выраженным кожным зудом, расчесами, пиодермией, стойкой бессонницей, анорексией. Несмотря на адекватную дезинтоксикационную терапию, самочувствие их не улучшалось, уровень билирубинемии был высоким, увеличение активности печеночно-специфических ферментов, уровня ХС, гипокоагуляция обуславливали назначение таким больным глюкокортикоидов. В умеренных дозах (30—40 мг/сут) они не оказывают токсического, тератогенного и абортивного эффекта. Сроки беременности колебались в пределах 10—14 недель. Однако, несмотря на комплексную терапию, состояние прогрессивно ухудшалось, и беременность пришлось прервать с последующей комплексной интенсивной терапией, включая эфферентные методы.

Больные с холестазом беременных — восемь женщин со сроками 14—16 недель — благополучно выносили беременность и разрешились в срок доношенными здоровыми детьми. Все они имели повторную беременность, им проводилось как амбулаторное, так и стационарное лечение.

Более серьезной была ситуация, когда женщины с холестазом поступали в стационар во второй половине беременности. Часто это был неблагополучный фон зачатия: у двух — тяжелая анемия; у трех — неблагоприятные профессиональные факторы; у части больных — амбулаторное лечение однонаправленными препаратами (эссенциале, карсил, легалон, силибор), что усилило симптомы холестаза.

У этих больных была более выраженная гипербилирубинемия, до 80—100 мкмоль/л, у 80—100% — увеличение активности трансаминаз в полтора-два раза; у всех пациенток наблюдалось повышение уровня β₂-микроглобулина, ферритина.

В качестве основного патогенетического средства при холестазе беременных, существенным звеном в патогенезе которого являются задержка и нарушение состава желчных кислот, усугубление иммунологического повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами, на протяжении ряда лет во всем мире успешно применяется урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсофальк). УДХК — это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула ЖК человека. Механизмы действия УДХК многообразны и до конца не изучены. Основными можно считать цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением УДХК токсичных первичных ЖК (таких, как хенодеоксихолевая, деоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике при этом тормозится. Кроме того, урсофальк обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что применение препарата приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. УДХК свойственны также антиапоптозный и антиоксидантный эффекты. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь, УДХК снижает насыщенность желчи холестерином. Она повышает растворимость холестерина и уменьшает литогенный индекс желчи [11].

К настоящему времени УДХК довольно успешно применяется при внутрипеченочном холестазе беременных. Известно, что некоторые использовавшиеся ранее при этом состоянии лекарственные средства (в частности, холестирамин) облегчали кожный зуд у матери, но никак не влияли на прогноз для плода, т. е. не снижали риск преждевременных родов и мертворождений. В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включавших десятки беременных женщин), подтверждающих клинический и биохимический эффект урсодеоксихолевой кислоты. Показано, что общий уровень ЖК и, в первую очередь, уровень токсичных конъюгированных холевой и деоксихолевой кислот существенно ниже у получавших урсофальком женщин не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве (по сравнению с соответствующими уровнями у женщин с холестазом беременных, которым не проводилась подобная терапия). Применение урсофалька в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и значительно улучшает прогноз для плода.

Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. При этом урсодеоксихолевая кислота может успешно применяться, по крайней мере во II и III триместрах [6, 8, 9].

Таким образом, обобщая наши наблюдения, можно сделать следующие выводы.

В постановке диагноза заболеваний гепатобилиарной системы с холестатическим синдромом методами первостепенного выбора являются ультрасонография и исследование концентрации ЖК в сыворотке крови.
Радиоиммунологические исследования степени выраженности холемии и ранних маркеров цитолиза (β₂-микроглобулин, ферритин) представляют собой высокочувствительные тесты, позволяющие назначить пациентке адекватную терапию.
Противопоказания к продолжению беременности у больных ХГ и ЦП могут быть абсолютными и относительными: а) абсолютные противопоказания - длительный холестаз с геморрагическим синдромом, высокая активность, наличие портальной гипертензии, гиперспленизма; б) при отсутствии декомпенсации у больных ХГ и ЦП вопрос о продолжении беременности надо решать индивидуально, с использованием адекватной терапии.
Идиопатический холестаз беременных не является противопоказанием к вынашиванию беременности, однако длительная холемия способствует резкому нарушению энергетического обмена в печени, гипоксии, нередко с появлением цитолитического компонента и геморрагического синдрома, что неблагоприятно влияет на беременность, провоцирует преждевременные роды и развитие ДВС, а также ухудшает прогноз.
Средством выбора для лечения холестаза беременных в настоящий момент является урсодеоксихолевая кислота (урсофальк).

Литература

В. В. Недогода, доктор медицинских наук, профессор
З. С. Скворцова, кандидат медицинских наук, доцент
В. В. Скворцов, кандидат медицинских наук
Государственный медицинский университет, Волгоград

Застой желчи — состояние, которое называют холестазом. Оно сопровождается накоплением в крови веществ, при нормальных условиях выводимых с желчью. Холестаз не является самостоятельным заболеванием: это синдром, возникающий при нарушении функций печени и желчевыводящих путей.

Что происходит при холестазе?

При холестазе существенно замедляется или полностью прекращается процесс оттока желчи из внутрипеченочных или внепеченочных протоков. Такой синдром может возникать в любом возрасте, но чаще его выявляют у мужчин старше 40 лет, которые не придерживаются принципов здорового образа жизни. У детей застой желчи возникает очень редко.

Отдельно рассматривают такую форму нарушения, как холестаз беременных. Этот синдром не слишком распространен и характеризуется полным восстановлением системы желчевыводящих путей после родов.

При застое желчи ее компоненты (липиды, билирубин) попадают в кровоток и накапливаются в гепатоцитах и желчевыводящих путях. Они оказывают токсическое действие на клетки печени, вызывая нарушение их функций.

При длительно существующем холестазе есть риск развития билиарного фиброза и билиарного цирроза.

Причины застоя желчи

Застой желчи связан с такими причинами, как:

Инфекционное поражение печени (вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз).
Врожденные метаболические нарушения (муковисцидоз, галактоземия).
Глистные инвазии в желчных протоках. Здесь часто паразитируют лямблии и черви описторхисы.
Присутствие камней в желчном пузыре или протоках, нарушающих проходимость.
Сдавливание желчного пузыря или желчевыводящих путей опухолью либо кистой.
Анатомические особенности желчного пузыря или протоков (перегиб, врожденное или приобретенное заращение).
Злоупотребление жирной и острой пищей.
Повреждение печени токсическими веществами (отравление ядами, тяжелыми металлами).
Злоупотребление алкоголем.

Нарушение оттока желчи чревато нарушением пищеварения и развитием вторичного воспаления в печени и желчных путях, нарушением функций поджелудочной железы.

Формы и виды холестаза

Холестаз проявляется в двух формах: внутрипеченочной и внепеченочной. В первом случае нарушение оттока желчи обусловлено снижением ее выработки и выделения в желчные капилляры, во втором — непроходимостью желчных путей из-за их закупорки камнями или сдавливания опухолями.

Внутрипеченочный холестаз, в зависимости от степени поражения, подразделяют на внутридольковый (печеночно-канальцевый) и междольковый (протоковый).

В зависимости от механизма развития, различают такие виды холестаза:

Парциальный. Для него характерно уменьшение количества вырабатываемой желчи.
Тотальный. Желчь не поступает в двенадцатиперстную кишку.
Диссоциативный. В организме уменьшается количество веществ, необходимых для полноценной выработки желчи.

По характеру течения различают острый и хронический холестаз.

Отдельно рассматривают застой желчи при беременности. Этот синдром возникает обычно в третьем триместре. Кожный зуд при этом не слишком выражен. Безжелтушные формы протекают легко, а последствия холестаза проходят самостоятельно через 2 недели после родов. В более редких случаях, когда застой желчи имеет раннее начало (до 25-27 недели беременности) и сопровождается выраженной желтухой, возможны осложнения при родах.

Проявления

Застой желчи сопровождается такими симптомами:

сильный кожный зуд, который беспокоит преимущественно в ночное время, а также после контакта с теплой водой;
раздражительность и бессонница, вызванные зудом;
боль и чувство распирания в правом подреберье;
вздутие живота;
тошнота и рвота;
появление на коже спины и груди ксантом — утолщенных огрубевших участков коричневого или желтого цвета;
изменение цвета кожи и видимых слизистых оболочек на темно-желтый (при избытке в крови прямого билирубина);
потемнение мочи;
обесцвечивание кала;
ощущение горечи во рту;
учащение стула, который становится жидким и приобретает особенно неприятный запах;
повышенная кровоточивость, обусловленная нарушением усвоения жирорастворимых витаминов (в частности, витамина К).

Так как нарушение выведения желчи нарушает процесс всасывания витаминов, возникают симптомы гиповитаминоза: повышенная утомляемость, снижение работоспособности, сухость кожных покровов, мышечная слабость.

Осложнения

Если не начать лечение при застое желчи своевременно, холестаз может перейти в хроническую форму. На это указывает наличие синдрома в течение 6 месяцев и более.

К последствиям холестаза относят:

нарушения в работе пищеварительной системы;
печеночную энцефалопатию;
печеночную недостаточность;
массивные внутренние кровотечения;
цирроз;
сепсис.

Прогноз при нарушении оттока желчи во многом зависит от первичного заболевания, которое вызвало его. Например, прогноз более благоприятен при наличии камней в протоках и менее благоприятен, если причина холестаза заключается в наличии опухоли, которая сдавливает органы билиарной системы.

Диагностика

При подозрении на застой желчи у пациента специалист вначале проводит визуальный осмотр. После этого он назначает такие диагностические процедуры:

общий и биохимический анализ крови;
общий анализ мочи;
анализ желчи;
копрограмма;
эндоскопическая холангиопанкреатография с введением контрастного вещества;
УЗИ органов брюшной полости;
КТ или МРТ органов брюшной полости.

Иногда перечисленных процедур недостаточно для постановки диагноза. В таких случаях проводят биопсию печени.

Лечение

Первое, что делает врач при определении схемы лечения холестаза, – выбор адекватного способа борьбы с заболеванием или состоянием, которое стало причиной нарушения оттока желчи. Например, если синдром связан с наличием камней, выполняют их дробление или извлечение.

Для лечения холестаза назначают препараты из следующих групп:

гепатопротекторы для защиты клеток печени от повреждений (эссенциальные фосфолипиды, ингибиторы перекисного окисления липидов, аминокислоты);
спазмолитики для устранения спазма желчных протоков;
желчегонные средства (если у пациента не обнаружены камни в желчном пузыре или в протоках);
антигистаминные средства для подавления кожного зуда.

На протяжении всего курса лечения нужно соблюдать диету. При проблемах с выведением желчи показан стол №5. Из рациона нужно полностью исключить жареное, острое, копченое, консервированное.

В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство. Пациентам с нарушением оттока желчи проводят:

наружное дренирование желчных протоков;
вскрытие желчного пузыря;
удаление желчного пузыря.

При наличии крупных камней в желчных протоках их удаляют оперативным способом.

Дискинезия желчевыводящих путей – патологическое состояние системы, отвечающей за желчевыделение, нарушения в работе желчного пузыря и желчных путей. Патология встречается преимущественно у женщин в молодом возрасте от 20 до 40 лет. Болезнь также часто выявляют у детей старше трех лет.

Нарушения выведения желчи влекут за собой ее застой и сгущение. Эти явления становятся причиной утраты антимикробной функции желчи, а также нарушений обмена веществ, учащения запоров и диареи, появления других расстройств пищеварения.

Дискинезия составляет 70% от общего количества патологий желчевыделительной системы. Как первичное заболевание патология диагностируется относительно редко, чаще всего она развивается на фоне других болезней.

Провоцирующими факторами патологии являются:

повышенная кислотность желудка — гастрит, язва;
желчнокаменная болезнь;
изменения в гормональной системе, вызванные менопаузой, поликистозом яичников, нарушениями в работе надпочечников;
хронические воспалительные процессы в брюшной области;
заражения паразитами;
кишечные инфекции;
избыточное употребление жирной пищи;
погрешности в питании, недостаточное соблюдение правил здоровой пищи;
длительный прием некоторых медикаментозных препаратов.

Среди причин, провоцирующих дискинезию, называют психосоматику. Заболевание часто развивается на фоне психотравмирующих ситуаций, а также у пациентов, склонных к неврозам. Патология зачастую возникает у детей с повышенной возбудимостью.

Причинами слабости желчного пузыря могут быть астеническое сложение, малоподвижный образ жизни, неполноценное питание с дефицитом витаминов и других полезных веществ. Заболевание развивается по гипертоническому или гипотоническому типу.

Для заболевания, развивающегося по гипертоническому типу, характерны резкие боли, возникающие в правом подреберье, отдающие в плечевой пояс, а также тошнота, рвота, нарушения стула.

Боль возникает приступами, обычно после приема пищи или вследствие выполнения физической работы. Длительность приступа составляет 20-30 минут.

Для гипотонической дискинезии характерны постоянная тупая ноющая боль в правом подреберье, а также ощущение тяжести, повышенное газообразование, отрыжка, понижение аппетита, расстройства дефекации (запоры или поносы).

При нажатии на область живота отмечается умеренная болезненность. Застой желчи может стать причиной зуда кожи.

К характерным симптомам дискинезии относятся нестабильность психоэмоционального состояния. У пациента отмечают повышенную утомляемость, раздражительность, капризность и плаксивость.

Диагностика и лечение

Диагностика дискинезии желчевыводящих путей проводится врачом-гастроэнтерологом. Прежде всего, он выслушивает жалобы пациента, проводит общий осмотр с пальпацией живота для выявления болезненных участков. Затем пациенту назначают ряд лабораторных анализов — общий и биохимический анализ крови, анализ кала на лямблии, анализ мочи, печеночные пробы.

К инструментальным методам диагностики патологии относятся УЗИ желчного пузыря, дуоденальное зондирование, рентгенологическое обследование, включающее холецистографию и холангиографию. Эти методы позволяют определить структуру и функциональное состояние желчного пузыря и выявить существующие деформации.

Лечение дискинезии у детей и взрослых предусматривает комплексный подход с включением лекарственной терапии, проведением физиотерапевтических процедур, соблюдением специальной диеты.

Задача консервативной терапии — устранение симптомов дисфункции, ликвидация очагов инфекции, коррекция состояния нервной системы. С этой целью пациентам показан прием следующих групп препаратов:

спазмолитики;
желчегонные средства;
антациды, ингибиторы протонной помпы — если заболевание развивается на фоне патологий системы пищеварения;
антибиотики — при инфекционном происхождении болезни;
противопаразитарная и противоглистная терапия — назначается при соответствующих показаниях;
седативные средства — если болезнь сопровождается нервными расстройствами;
фитосборы — отвары ромашки, мяты, солодки.

Из методов физиотерапии полезны электрофорез со спазмолитиками, иглорефлексотерапия, СВЧ-терапия, массаж воротниковой зоны, гирудотерапия. Рекомендуется также пройти курс психотерапии. Пациентам с дискинезией показано бальнеологическое санаторное лечение, наблюдение не только у гастроэнтеролога, но и у невролога.

Несвоевременное лечение патологии провоцирует прогрессирование болезни, часто с присоединением вирусной или бактериальной инфекции. Застой желчи вызывает желчнокаменную болезнь или дисфункцию поджелудочной железы.

Диета при дискинезии

Соблюдение специальной диеты — это одно из условий успешного лечения патологии. Пациентам назначается диетический стол № 5 по Певзнеру.

В рацион больного можно включать супы на овощном бульоне, крупяные каши в протертом виде, запеченные овощи, нежирное мясо и рыбу, вчерашний хлеб и галетное печенье. Из сладостей разрешены сухофрукты, домашнее желе, мармелад на пектине, кисели. Можно употреблять кисломолочную продукцию — кефир, йогурт, ряженку, простоквашу. Из напитков рекомендованы отвары шиповника, свежевыжатые соки, компоты.

В рацион нельзя включать:

насыщенные мясные бульоны;
перловую и пшенную кашу;
колбасные и копченые изделия;
сырые фрукты и ягоды;
свежий хлеб;
жирные мясо и рыбу;
пряности, горчицу и майонез;
крепкий чай, кофе и спиртосодержащие напитки.

Данный вид диеты предусматривает дробный прием пищи небольшими порциями. Продукты должны быть измельчены, это уменьшает нагрузку на желчный пузырь. Блюда необходимо отваривать или готовить на пару. Жареная пища категорически не рекомендуется.

Очень важно соблюдать оптимальную температуру приготовленных блюд: они не должны быть очень горячими или наоборот, излишне холодными.

Больному нужно обеспечить питьевой режим, количество употребляемой суточной жидкости должна быть не менее 2 литров. В то же время, важно ограничить прием соли, не более 10 грамм в сутки. Пищу едят не спеша, тщательно пережевывая каждый кусок для облегчения нагрузки на желчный пузырь и систему пищеварения.

Прогноз и профилактика

Дискинезия принадлежит к хроническим заболеваниям, но соблюдение диеты и выполнение рекомендаций лечащего врача позволяет стабилизировать состояние и уменьшить количество приступов боли.

Профилактика патологии в первую очередь заключается в своевременном лечении основных заболеваний, на фоне которых развивается дискинезия. К профилактическим мерам относятся соблюдение сбалансированной диеты с необходимыми ограничениями, здоровый образ жизни с отказом от вредных привычек, коррекция нарушений психоэмоциональной сферы.

Посещение врача с профилактической целью должно стать нормой для пациента. Важно дозировать физические нагрузки, обеспечить полноценный сон и прогулки на свежем воздухе.

Читайте также: