Ивашкин в т о хеликобактер
Обновлено: 16.04.2024
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Сейчас у нас состоится симпозиум Российской гастроэнтерологической ассоциации. И в рамках этого симпозиума пройдет международный совет экспертов, и он будет посвящен обсуждению вопроса канцеропревенции, то есть первичной преимущественно, желательно, конечно, первичной профилактике рака органов пищеварительной системы. Удалось ли что-нибудь сделать Российской гастроэнтерологической ассоциации, которая уделяет очень много времени и усилий по, во-первых, образованию врачей, в первую очередь, и, во-вторых, по продвижению современных методов профилактики онкологических заболеваний в области органов пищеварения? И я должен ответить на этот вопрос в определенной степени утвердительно, положительно. Наиболее часто встречающиеся заболевания органов пищеварительной системы – это рак желудка и колоректальный рак. Раки других органов, пищевода, поджелудочной железы, печени и так далее, конечно, всех нас тревожат, и они все, безусловно, нас заставляют искать возможности их профилактики. Но все-таки наиболее распространенные формы злокачественных заболеваний в области гастроэнтерологии – это рак желудка и колоректальный рак, рак толстой кишки. И я должен сказать, что все-таки Россия в числе других экономически развитых стран, то есть экономически развитые европейские страны и североамериканские страны, сейчас вошла в тренд снижения заболеваемости раком желудка. Так, Татьяна Львовна?
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Да, абсолютно верно, я эту статистику, с вашего разрешения, покажу.
Ивашкин В.Т.:
– И вот Татьяна Львовна эту статистику… Разные могут быть причины, вернее, даже разные есть причины. В том числе, улучшение качества питания населения, улучшение гигиены питания, все более и более широкое внедрение в нашу практику холодильников, рефрижераторов, которые позволяют продукты… более разнообразное питание, большее содержание витаминов в рационе, большее содержание в рационе антиоксидантов. Это на таком, популяционном уровне. Это, безусловно, нельзя отрицать. Это социальный вклад в эту проблему. Но мы, безусловно, должны отметить заслугу гастроэнтерологов, которые сумели убедить врачебное сообщество в том, что очень важным кофактором развития рака желудка является инфекция Helicobacter pylori. И все более и более расширяющееся понимание этого фактора привело к двум, по крайней мере, очень значимым следствиям. Первое следствие – общее снижение заболеваемости раком желудка в российской популяции, постепенное, тренд. И второе – гораздо меньшая частота хирургических вмешательств у пациентов с неосложненными язвами двенадцатиперстной, главным образом, кишки и желудка, антрального отдела желудка. Это два очень важных фактора. И, таким образом, в декабре проводился экспертный совет на Каширском шоссе в онкологическом центре российском по канцеропревенции. Так что не все безнадежно, наоборот, при значительных усилиях, наших с вами, в том числе, усилиях, есть перспектива постепенного снижения заболеваемости раком желудка и других форм рака. Сейчас Татьяна Львовна, я думаю, подтвердит нам, что наши усилия заслуживают одобрения и продолжения.
Лапина Т.Л.:
– Да, Владимир Трофимович. Я действительно должна сказать, что в России на протяжении конца прошлого и начала нынешнего века наблюдается тенденция к снижению заболеваемости раком желудка. Но, тем не менее, актуальность профилактики рака желудка не должна ни у кого вызывать сомнения. Действительно, рак желудка по данным нашей статистики занимает твердое четвертое место по заболеваемости. И показатель заболеваемости, соответственно, в 2011 году составил 26,8 на 100 тысяч населения. В чем проблема? Проблема в том, что, к сожалению, показатель смертности рака желудка составляет 23,23 на 100 тысяч населения. И по смертности рак желудка занимает второе место и у мужчин, и у женщин. И это говорит о том, что вероятно мы недостаточно активно внедряем меры раннего выявления опухоли, потому что чем позже поставлен диагноз, тем, естественно, хуже прогноз. Высчитано, что кумулятивный риск умереть от злокачественного новообразования желудка у мужчин в России составляет 2,6%, у женщин – 1%. Итак, о чем мы должны говорить? Мы, конечно, должны говорить о том, что вообще является современно парадигмой, общепринятой в мире и, в том числе, в европейских странах о том, что инфекция пилорического хеликобактера – наиболее доказанный фактор риска рака желудка. И, соответственно, стратегия профилактики рака желудка должна подразумевать элиминацию этой инфекции. Я цитирую положение четвертого Маастрихтского консенсуса, который очень деликатно рекомендует стратегию screen-and-treat по отношению к инфекции пилорического хеликобактера в популяции, где рак желудка составляет проблему здравоохранения.
Я думаю, что наша статистика показывает, что рак желудка и есть проблема здравоохранения в нашей стране. Итак, screen-and-treat. Соответственно, нужно наладить скрининг инфекции пилорического хеликобактера и проводить лечение инфекции пилорического хеликобактера не просто у пациента с дуоденальной язвой, а у пациента, по сути дела, без каких-либо имеющихся жалоб. Посильна ли нам сейчас эта задача, для нашей огромной страны с высокой частотой инфекции пилорического хеликобактера в популяции, которая в некоторых регионах превышает показатели 90%? Конечно, это очень и очень сложный вопрос. Вот эти вопросы профилактики рака желудка заложены в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера у взрослых, потому что Российская гастроэнтерологическая ассоциация называет желательным проведение эрадикационной терапии у лиц, имеющих инфекцию пилорического хеликобактера и у лиц, имеющих хронических гастрит.
Речь идет о схеме: ингибитор протонной помпы, тетрациклин, метронидазол, висмут трикалия дицитрат. Мы можем усилить стандартную тройную терапию путем очень простых и понятных для любого практикующего врача мер. Мы можем, во-первых, назначать более длительные схемы лечения, и сейчас, в общем, ни для кого не является неожиданным, что врач назначает эрадикационную терапию на 10-14 дней, а не на 7 дней, как, скажем, было более принято лет десять назад. Мы можем увеличить дозу ингибитора протонной помпы, мы можем добавить Saccharomyces boulardii, но, в том числе, не является, опять же, неожиданным для практикующего врача то, что добавление к стандартной терапии препарата висмута также может добавить к проценту эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Четвертый Маастрихтский консенсус рекомендует нам совершенно определенные показания с точки зрения профилактики рака желудка для проведения эрадикационной терапии. Это ближайшие родственники больных раком желудка, это, скажем так, вариант третичной профилактики рака желудка у пациентов после эндоскопической резекции или субтотальной резекции желудка по поводу рака, это больные с гастритом, называется выраженный пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, наличие выраженной атрофии. Это больные, которым проводится лечение с подавлением желудочной кислотности продолжительностью более одного года, больным со значимыми внешними факторами риска рака желудка: курение, профессиональные вредности. И, наконец, просто желание пациента, его страх заболеть раком желудка.
Соответственно, Российская гастроэнтерологическая ассоциация в ряде регионов приветствует региональные программы по организованному скринингу рака желудка, которые основаны на выделении популяции риска среди лиц старше 45 лет по уровню сывороточного пепсиногена. И, конечно, мы делаем очень большую работу для того, чтобы каждый практический врач на своем рабочем месте понимал, что его задача – проведение оппортунистического скрининга инфекции пилорического хеликобактера. Итак, задача организованного скрининга – выявить больных гастритом. Тех самых больных гастритом, которые проименованы в четвертом Маастрихтском консенсусе: выраженный пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, выраженная атрофия. Для этого существуют простые инструменты. В первую очередь, это изучение сывороточных маркеров атрофии различных отделов желудка и очень простой сывороточный маркер пепсиноген 1. Снижение пепсиногена 1 достоверно, и это доказано работами и под руководством Владимира Трофимовича Ивашкина, и в разных регионах России, коррелирует со степенью атрофии тела желудка.
Например, объяснить вред курения, добиться прекращения курения у пациента, добиться нормализации веса, знать профессиональные вредности, которые приводят к раку желудка. И, конечно, работать с изменением рациона питания, что тоже, в общем, достаточно сложно, и здесь нужно четко представлять, что необходимо изменить рацион питания на более здоровое с увеличением дозы свежих фруктов и овощей, молочных продуктов, цельнозерновых продуктов. При этом снизить содержание соли, маринада, алкоголя. Мне бы хотелось акцентировать внимание практикующих врачей на двух очень четких аспектах, которые в любом случае заставляют подумать о необходимости диагностики и лечения инфекции пилорического хеликобактера с точки зрения профилактики рака желудка. Это наличие ближайших родственников, больных раком желудка. Мы знаем, что семейный анамнез – фактор риска рака желудка, и мне бы хотелось остановиться на одном из последних исследований случай-контроль, это американская популяция. В качестве контролей были изучены 147 больных раком пищевода, 182 пациента аденокарциномы кардии и 285 пациентов дистальной аденокарциномы.
Это исследование, в том числе, достаточно интересно тем, что выявляет разные факторы риска для разных опухолей желудочно-кишечного тракта. И очень важно, что еще раз было доказано, что с высокой статистической показательностью семейный анамнез рака желудка связан с дистальной аденокарциномой, отношение шансов больше 2. И при раннем начале заболевания, диагноз установлен до 50 лет, отношение шансов, по сути дела, составляет 3. И еще один момент, на который любой практический врач, мне кажется, должен обратить внимание и подумать о проведении профилактической эрадикационной терапии. Это больные, которым проводится лечение с подавлением желудочной кислотности продолжительностью более 1 года. И таких пациентов достаточно много, потому что это пациенты с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которые очень часто встречаются в российской популяции, и пациенты, которые принимают ингибиторы протонной помпы для профилактики НПВС-гастропатии.
Здесь, наверное, нечего добавить к очередному положению четвертого Маастрихтского консенсуса, длительное лечение ингибитором протонной помпы Helicobacter pylori-позитивных лиц, ассоциировано с перемещением популяции, в основном, в тело желудка с развитием там активного гастрита и ускорением процесса потери специализированных желез, то есть к ускорению формирования атрофического гастрита тела желудка. И, безусловно, сейчас, конечно, нет четких данных о том, что лечение инфекции пилорического хеликобактера у таких пациентов снижает частоту рака желудка, но я думаю, что на практическом уровне мы очень хорошо понимаем, что так оно и должно быть. Вот, собственно, мне кажется, основное, что мы должны пропагандировать среди практикующих врачей, в первую очередь, среди врачей общей практики и участковых терапевтов с точки зрения повседневной работы по профилактике рака желудка. Спасибо.
Для цитирования: Лоранская И.Д., Степанова Е.В., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Эрадикация Нelicobacter pylori – пути достижения эффективности. РМЖ. 2015;13:748.
Представлены данные о хеликобактериозе, побочных эффектах эрадикационной терапии Нelicobacter (Н.) pylori, адъювантном варианте эрадикации.
Эрадикационная терапия не всегда является успешной, что сопряжено с растущей резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам, а также с низкой комплаентностью пациентов, прекращением терапии из-за развития побочных эффектов. Использование пробиотических препаратов, в частности Lactobacillus (L.) reuteri, позволяет улучшить переносимость эрадикационной терапии, а также снизить количество и активность Н. pylori.
Применение штамма L. reuteri, обладающего выраженной антихеликобактерной активностью, в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется перспективным.
Н. pylori – неинвазивный микроб, колонизирующий преимущественно поверхностные слои слизистой оболочки (CO) желудка. Представляет собой грамотрицательную спиралевидную бактерию, имеющую на одном своем конце 4–5 жгутиков. Н. pylori сумел адаптироваться к резко кислой среде желудка благодаря небольшому размеру генома и способности к быстрым мутациям в неблагоприятных условиях для его жизнедеятельности. С помощью униполярно расположенных жгутиков Н. pylori перемещается в слое желудочной слизи в поисках оптимальных условий для колонизации CO желудка. При возникновении угрозы для существования спиралевидные формы Н. pylori трансформируются в кокковые, у которых резко снижен обмен веществ и редуцирована репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям. Это позволяет им выжить при транзите через кишечник и сохраняться во внешней среде (в фекалиях, возможно, в почве и/или воде). Главным источником Н. pylori-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования – фекально-оральный; орально-оральный путь имеет вспомогательное значение [10, 23].
Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2. Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение СО желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий СО желудка [4, 7].
Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. рylori; распространена инфекция преимущественно в развивающихся странах, а также у пожилых. Длительное время остается асимптомной. Эффективной вакцины для предотвращения инфекции в настоящее время не существует [13, 28].
Н. pylori-инфекция является наиболее частой причиной (60–75%) развития неатрофического антрального гастрита, который постепенно (в течение 15–18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит, распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка, а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в СО желудка очагов кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, неоплазии (предрака). С Н. рylori ассоциированы язвенная болезнь, реже – рак желудка и МАLТ-лимфома желудка [10, 23].
Основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эрадикация этой инфекции. Известно, что риск возникновения пептической язвы и рака желудка возрастает с повышением уровня инфицирования Н. pylori, следовательно, подавление Н. pylori-инфекции снижает риск этих заболеваний [20]. Кроме того, эрадикация Н. рylori признана наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка [1, 21].
– стандартная 3-компонентная терапия (ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут в течение 7–14 дней;
– 4-компонентная терапия с препаратами висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + тетрациклин 500 мг 4 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 р./сут) в течение 10–14 дней;
– последовательная терапия (в течение первых 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут, следующие 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут;
– 4-компонентная терапия без препаратов висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + еще один антибактериальный препарат, например метронидазол 500 мг 3 р./сут) в течение 10–14 дней;
– 3-компонентная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + левофлоксацин 500 мг 2 р./сут) в течение 10–14 дней.
В зонах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве режимов эрадикации первой линии применяют 4-компонентные схемы с препаратами висмута, последовательную 4-компонентную терапию без препаратов висмута. В качестве терапии второй линии применяется 3-компонентная схема с левофлоксацином, а схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.
При наличии аллергии к пенициллину в зонах с низкой резистентностью к кларитромицину назначают схему с ИПП, кларитромицином и метронидазолом, в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину – 4-компонентные схемы с препаратами висмута.
С целью повышения эффективности стандартной тройной терапии можно использовать следующие меры: назначение удвоенной (по сравнению со стандартной) дозы ИПП, увеличение продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10–14 дней, добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата, добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saсcharomyces boulardii и контроль за соблюдением пациентом режима приема лекарственных препаратов.
Контроль эрадикации следует проводить не ранее чем через 4 нед. после окончания терапии, используя для этого уреазный дыхательный тест (УДТ) или определение антигена в кале [6].
Побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для эрадикации Н. pylori, приведены в таблице 1.
В мире проведено более 30 исследований в период с 1993 по 2009 г., показавших общую устойчивость Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фуразолидону, левофлоксацину. Уровни устойчивости Н. pylori к антибиотикам различны в разных странах. Частично это определяется географическими особенностями. В Европе наблюдается большая разница между южной и северной частями (например, устойчивость к кларитромицину у взрослого населения южно-европейских стран более 35%, что на 20% выше по сравнению с северными европейскими странами). В США устойчивость Н. pylori к кларитромицину составила 10–15%, к метронидазолу – 20–40%, а к амоксициллину отмечалась редко. В Китае за период с 2000 по 2009 г. уровень устойчивости Н. pylori к метронидазолу вырос с 12,8 до 56,6%, к кларитромицину – с 12,8 до 23,8%, тогда как к амоксициллину снизился с 2,1 до 0,3%. В Японии уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину возрос с 7 до 15,2%, к метронидазолу – до 69%, а к амоксициллину приблизился к 0%.
Главный механизм устойчивости Н. pylori – это точечные мутации бактериальной хромосомы, вследствие чего значительно изменяется фенотип бактерии. Другой предполагаемый механизм – снижение проницаемости бактериальной клетки к антибиотику. Нужно отметить, что Н. pylori заселяет труднодоступные для терапии участки СО. Первое препятствие для биодоступности антибиотика – кислота полости желудка (например, кларитромицин распадается под действием кислого желудочного содержимого и пепсина; повышение интрагастрального рН при помощи ИПП способствует положительному влиянию на эрадикацию Н. pylori). Второй барьер, который должен преодолеть антибиотик, – пристеночная слизь. Кроме того, антибактериальный препарат должен достичь высокой концентрации на достаточное время для уничтожения бактерии, где бы она ни находилась. Перспективна попытка преодолеть устойчивость Н. pylori к антибиотикам путем выявления генетических механизмов устойчивости Н. pylori [25].
Рост устойчивости Н. pylori к антибактериальным препаратам, увеличивающиеся сроки и побочные эффекты эрадикационной терапии свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения и способов профилактики [3, 12]. Ряд исследований показали, что пробиотики могут использоваться и усиливать эффект эрадикационной терапии, а также повысить комплаентность пациента. Предполагались следующие эффекты пробиотиков: улучшение переносимости антибактериальной терапии и уменьшение ее побочных эффектов, повышение уровня завершенности терапии, иммуномодулирующий, антибактериальный эффекты. Указывались возможные эффекты лактобацилл: усиление защитного барьера, снижение адгезии и ингибирование роста Н. pylori за счет выработки лактата, бактериоцинов; некоторые штаммы способны ингибировать уреазу Н. pylori [20, 28].
При проведении эрадикационной терапии Н. pylori с профилактической целью и в случае появления диареи назначают пробиотики. Точный механизм антидиарейного действия пробиотиков не установлен. Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010–2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т. ч. ААД [8, 29, 30].
В схемах эрадикации вместе с антибиотиками могут применяться пробиотики как средства адъювантной терапии, что отражено в Маастрихтском соглашении [6]. При условии кислотоустойчивости штамма (доказано для Saсcharomyces boulardii, Lactobacillus ramnosus GG, L. reuteri, Lactobacillus acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении Н. pylori, конкурировать с ним за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие рост Н. pylori (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглутамат). Многие штаммы пробиотических культур вырабатывают антибактериальные субстанции, ингибирующие рост других микроорганизмов; Lactobacilli и Bifidobacteria выделяют бактериоцины, которые способны ингибировать рост Н. pylori и уменьшить его адгезию к эпителиоцитам желудка. Кроме того, пробиотики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление его СО [20].
Группа немецких исследователей выбрала штамм L. reuteri путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli большой коллекции культур. Этот специфический штамм принадлежит к группе Lactobacillus fermentum. L. reuteri специфически коагрегирует с Н. pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры. Специфические связи закрывают поверхностные структуры Н. pylori и уменьшают его подвижность, в результате чего связанный патоген не может присоединиться к СО желудка и выводится из него [3].
L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Было доказано, что штаммы L. reuteri благоприятно влияют на здоровье, в т. ч. при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей [16].
H. Mehling et al. провели пилотное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. рylori-позитивных пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию Н. pylori. Уровень обсеменения Н. pylori в динамике определялся с помощью С13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 нед. после окончания приема препарата. Всем пациентам назначалась L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ в суточной дозе 2х1010 КОЕ, контрольную группу составили Н. pylori-позитивные волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации Н. pylori в динамике (р<0,05). У пациентов не было отмечено нежелательных лекарственных эффектов в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. Результаты исследования подтвердили потенциал Pylopass™ в качестве нового способа снижения нагрузки Н. pylori [9, 22].
Противомикробное действие объяснялось не только прямым воздействием на Н. pylori, но и снижением его уреазной активности. Авторы предположили, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, в т. ч. долговременной (т. к. снижение уровня обсемененности Н. pylori наблюдалось еще 4–6 нед. после лечения) [3]. Это исследование подтвердило, что даже лиофилизированные клетки L. reuteri обладают выраженной антихеликобактерной активностью, что существенно облегчает условия хранения и делает данный вид пробиотика чрезвычайно перспективным. У лиц, инфицированных Н. pylori, без абсолютных показаний к эрадикации (т. е. при отсутствии пептической язвы, рака и МАLТ-лимфомы желудка) назначение L. reuteri DSMZ17648 представляется обоснованным и эффективным [2].
В конце 2014 г. в России появился продукт L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ под названием ХЕЛИНОРМ® в капсулах по 200 мг. Один грамм этого средства содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса терапии продуктом ХЕЛИНОРМ® составляет 4 нед. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности ХЕЛИНОРМ® может назначаться детям старше 6 лет. ХЕЛИНОРМ® можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности.
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо большое, Владимир Трофимович, Оксана Михайловна, уважаемая интернет-аудитория. Понятно, что развитие научных представлений идет по такой бесконечной спирали. И сейчас, с точки зрения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера, мы, наверно, находимся на уровне более-менее горизонтальном вот этой спирали. То есть, действительно, в настоящий момент стандарты эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера во многом установлены и являются устоявшимися.
Если говорить о горизонтах эрадикационной терапии инфекции пилорического хелико актера, то, наверно, нужно говорить о двух сторонах этого вопроса, на которых я и попытаюсь остановиться в сегодняшнем коротком выступлении.
Первая сторона – это, конечно, повышение эффективности эрадикационной терапии, которая однозначно относится к повышению процента эрадикации в результате применения той или другой схемы эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. И в данной ситуации, мне кажется, что вот наши горизонты во многом определяются не поиском чего-то радикально нового, а разумным и логичным использованием тех существующих схем эрадикационной терапии, тех существующих стандартных подходов к эрадикации, которые мы просто должны уметь очень логично, очень стройно применять по отношению к конкретному больному.
И наконец, вторая часть проблемы – это расширение области применения эрадикационной терапии, т.е. расширение показаний к эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
Я позволю себе начать со стандарта. Это рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера у взрослых, плод труда российских экспертов в этой области. И здесь перечислены препараты первой линии, второй линии, схемы, к которым должен обращаться врач общей практики, схемы, которые зафиксированы, в основном, как схемы для работы гастроэнтеролога. И я позволю себе, конечно, в первую очередь, остановиться на терапии выбора первой линии. Это стандартная эрадикационная тройная терапия.
Итак, ингибитор протонной помпы в стандартной дозе – два раза в сутки, Кларитромицин 500 миллиграмм два раза в сутки и Амоксициллин 1000 миллиграмм два раза в сутки. Продолжительность лечения минимальная – 7 дней, желательная – 10 или 14 дней. И, честно говоря, почему все равно остается большой интерес к этой схеме, хотя, наверно, это одна из самых изученных и самых по возрасту старых схем лечения эрадикации инфекции пилорического хеликобактера?
Другой регион России – это Нижний Новгород. Здесь тоже с помощью молекулярно-генетической методики очень близкие получены проценты частоты штаммов, резистентных Кларитромицину, без приема макролидов в анамнезе – те же самые 6,3%.
И если говорить о том, работает ли стандартная тройная терапия в клинической практике, то я должна сказать, что если мы посмотрим на сборник трудов последней российской гастроэнтерологической недели, то вот эта схема стандартной тройной терапии: ингибитор протонной помпы – Кларитромицин – Амоксициллин, – наверно, является все равно наиболее широко распространенной схемой.
И не вдаваясь в детали проведенных исследований, я позволю себе привести только два примера и показать, что авторы, которые в 2012 году опубликовали работу в тезисах российской гастроэнтерологической неделе и получили 100% эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Вот еще одна работа со стандартной тройной терапией, 84% эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
Если говорить о наших горизонтах, как мы можем еще усилить эффективность стандартной тройной терапии? Довести ее желательно вот до тех самых заветных, – понятно, что не до 100%, – ну хотя бы до 95-99%. Я позволю себе только одну часть вот этих мероприятий по повышению эффективности сегодня акцентировать, представить на ваше внимание. Это тоже фрагмент российских рекомендаций о диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера. Для того, чтобы увеличить эффективность стандартной тройной терапии, нужно тщательно работать над комплаенсом пациента. Подробное инструктирование пациента и контроль за ним для обеспечения точного соблюдения назначенного режима приема лекарственных средств достоверно увеличивает процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера, полученных в результате применения стандартной тройной терапии с Кларитромицином.
Еще одна сторона вопроса эрадикационной терапии. Это, конечно, сторона, которая касается качества назначаемых лекарственных препаратов. И здесь очень большое значение имеет и качество антибактериальной терапии в составе эрадикационной схемы, и качество базисного препарата для эрадикационной схемы, то есть качество ингибитора протонной помпы. И мне, конечно, очень хотелось бы обратить внимание на достойные данные по оригинальному препарату Клацид компании Эббот, который действительно послужил основой тех самых схем эрадикационной терапии, в результате которых мы говорим о том, что стандартная тройная терапия на основе Кларитромицина все равно остается терапией №1 во многих регионах мира и в России.
И на этом слайде, и на последующем, я позволю себе привести сравнение генериков Кларитромицина по сравнению с оригинальным препаратом Клацид. И мы видим, что не все препараты – производные Клацида, могут отличаться тем заданным стандартом качества, которые характерны для оригинального препарата Кларитромицина компании Эббот. Например, содержание Кларитромицина в таблетке не должно по стандартным технологиям отличаться более чем на 5% от заявленного на упаковке. И вы видите, что по данному исследованию Найтингейл это достаточно много протестированных препаратов в 18 странах, 9% из протестированных дженериков не соответствовали спецификации Эббот по заявленному количеству действующего вещества.
Еще один очень важный параметр – содержание примесей в продукте, также отражает качество производственного процесса. Естественно, чем менее строгие требования к производственному процессу, тем более, скажем так, большее количество примесей может содержаться в препарате. По данным Найтингейл 19% из всех протестированных дженериков превышали установленную спецификацией компании Эббот 3% норму по содержанию примесей.
Но мне очень приятно сказать, что у нас появляется новый дженериковый препарат, препарат Рабепразол ОнТайм, и это как раз тот дженериковый препарат, генерический препарат, который соответствует требованиям по воспроизведению качества исходного оригинального препарата.
Почему мы говорим о рабепразоле? Потому что использование эффективного ингибитора протонной помпы тоже может увеличить процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Вот мета-анализ МакНиколь. И авторы этого мета-анализа достоверно показали, что схемы на основе рабепразола дают чуть больший процент эрадикации инфекции пилорического хеликобактера, чем схемы, основанные на других ингибиторах протонной помпы.
И вот вы видите, что в этом мета-анализе было 35 исследований, практически 6000 пациентов, процент эрадикации на Рабепразоле превышал 80% , на схемах на основе Омепразола Лансо-, Пантопразола был чуть ниже 80%. При этом я должна сказать, что рабепразол, в силу особенностей метаболизма, не зависит от генетического полиморфизма цитохрома Р450 CYP2C19. И даже у быстрых метаболизаторов ИПП схемы, основанные на Рабепразоле, дают стабильно высокий процент эрадикации. Это тоже один из результатов мета-анализа.
А вот и представления о биоэквивалентости препарата ОнТайм. Это препарат рабепразола. И вы видите, что по кривым биоэквивалентости очень серьезно поставлено было это исследование, это было исследование с перекрестным дизайном, и удалось четко показать соответствие биоэквивалентости препарата ОнТайм оригинальному Рабепразолу.
Какие еще схемы эрадикации инфекции пилорического инфекции хеликобактера доступны нам? Это схема квадротерапии, которая содержит ИПП, тетрациклин, Метронидазол и препарат висмута. Эта схема может использоваться, как альтернатива терапии первой линии, и эта схема может использоваться в случае, например, если терапия первой линии не привела к успешной эрадикации инфекции пилорического хеликобактера.
И в оставшееся мне время я позволю себе остановиться на второй части проблемы – на проблеме расширения области применения эрадикационной терапии. И должна сказать, что с точки зрения российских рекомендаций, рекомендаций российской гастроэнтерологической ассоциации, здесь дан карт-бланш в руки врачей. Хронический гастрит, вызванный инфекцией пилорического хеликобактера, в том числе атрофический гастрит, служит основанием для проведения эрадикационной терапии. То есть более широких показаний, можно сказать, и придумать нельзя.
Почему так важно говорить о том, что это положение является злободневным и актуальным? Потому что четвертый австрийский консенсус совершенно четко провозглашает эрадикационную терапию инфекции пилорического хеликобактера как меру активной профилактики рака желудка, аденокарциномы желудка. Посмотрите, пожалуйста, соответствующие приложения четвертого австрийского консенсуса. Инфекция пилорического хеликобактера – наиболее доказанный фактор риска рака желудка. Его элиминация служит самой многообещающей стратегией для снижения заболеваемости раком желудка.
Почему? Потому что пилорический хеликобактер вызывает в слизистой оболочке желудка каскад патоморфологических событий, в итоге которых развивается атрофический гастрит с кишечной метаплазией, который является предраковым заболеванием, по отношению к аденокарциноме желудка.
И вот соответствующее положение четвертого австрийского консенсуса. Гистопатологические изменения указывают на морфологическом уровне на то, что рак желудка редко развивается без хронического активного гастрита, причина активного хронического гастрита – пилорический хеликобактер. И объем поражения, и степень гастрита с атрофией кишечной метаплазии ассоциированы с раком желудка.
Что мы можем получить в результате проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера? Мы можем, в первую очередь, ликвидировать хроническое активное воспаление в слизистой оболочке желудка, и можем замедлить, а некоторые авторы даже говорят об остановке прогрессирования, а некоторые авторы идут еще дальше – они говорят о регрессии атрофических изменений слизистой оболочки желудка. И понятно, что это и есть тот морфологический аспект, который говорит о том, что профилактика рака желудка действительно реально возможна в результате проведения эрадикационной терапии.
Почему авторы четвертого австрийского консенсуса, и мы вслед за ними, говорят о том, что эрадикация пилорического хеликобактера снижает риск рака желудка? Да потому, что есть целый ряд работ, которые свидетельствуют в пользу этого утверждения. Я позволю себе привести данные из систематического обзора. Это обзор целого ряда исследований, которые показали, что при проведении эрадикационной терапии частота случаев рака желудка реже, чем при отсутствии проведения эрадикационной терапии в соответствующей контрольной группе.
И вот выводом из этого систематического обзора является такое вот очень оптимистическое утверждение – эрадикация пилорического хеликобактера статистически снижает частоту рака желудка на одну треть. Согласитесь, это очень серьезное основание для того, чтобы нам в практике широко назначать эрадикационную терапию по имеющимся показаниям, в том числе для профилактики рака желудка.
Если мы говорим только о профилактической эрадикации пилорического хеликобактера, кому мы должны назначать это лечение? Я должна сказать, что российские рекомендации говорят очень широко о хроническом гастрите. С точки зрения четвертого австрийского консенсуса, может быть более детализированы эти показания. Давайте посмотрим на них. Итак, эрадикация пилорического хеликобактера для профилактики рака желудка должна быть рассмотрена в качестве показания у следующих групп пациентов:
– ближайшие родственники больных раком желудка;
– больные неоплазией желудка после эндоскопической резекции или субтотальной резекции;
И я должна сказать, что целый ряд работ, в первую очередь, проведенных в Японии, совершенно потрясающе дают результаты эрадикации инфекции пилорического хеликобактера у пациентов после эндоскопической резекции раннего рака желудка. Если проводится эрадикация инфекции пилорического хеликобактера после удаления рака желудка, карциномы желудка, то сам факт назначения эрадикационной терапии приводит к более благоприятному течению последующего наблюдения. У этих пациентов гораздо реже может развиться рак желудка в результате активного наблюдения, чем в той группе пациентов, у которых после эндоскопической резекции раннего рака желудка не проводили эрадикацию инфекции пилорического хеликобактера. Это обязательное показание для проведения эрадикационной терапии.
– больных гастритом. Каким гастритом? Выраженный пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, выраженная атрофия.
Итак, у нас есть ряд пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера, которым мы можем назначить на длительный срок ИПП. В этом случае мы должны продумать сначала проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера больным со значимыми внешними факторами риска рака желудка (курение, вредности в виде пыли, угля, кварца, цемента или работы в карьерах).
– Хеликобактер пилори – позитивные лица со страхом рака желудка после консультации врача и при отсутствии противопоказаний им может быть назначена эрадикация инфекции пилорического хеликобактера.
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
Из цикла трех лекций это моя последняя лекция. В основном, будет сделан упор на такую форму гастрита, которую, на мой взгляд, мало распознают практикующие врачи. Это аутоиммунный гастрит.
Аутоиммунный гастрит – воспаление слизистой оболочки желудка, обусловленное аутоиммунным механизмом. Естественно, характерным морфологическим признаком этого аутоиммунного процесса служит атрофия фундальных желез с кишечной метаплазией.
К сожалению, диагноз аутоиммунного гастрита считается диагнозом научным, редким. Действительно, в рутинной клинической практике редко когда доступно проведение анализа на наличие тех самых антител, которые лежат в основе постановки диагноза аутоиммунного гастрита.
Но не нужно думать, что аутоиммунный гастрит – это некий миф среди наших пациентов. Он встречается достаточно часто и имеет очень большое клиническое значение.
Я постараюсь это доказать.
Действительно, говорить о том, что частота аутоиммунного гастрита известна, наверное, не приходится. Есть усредненные данные, в том числе, из руководства Шлезингера (Sleisenger) и Фортрана (Fordtran) по гастроэнтерологии – классической нашей книжки-учебника по гастроэнтерологии.
На долю аутоиммунного гастрита приходится 5% среди всех случаев гастрита. Однако, если говорить об отдельных работах, частота аутоиммунного гастрита в популяции может оцениваться от 0,5% до 2%. С возрастом этот процент может существенно увеличиваться.
Они ингибируют протонную помпу или H-калиевую АТФазу париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Первый класс известных антител при аутоиммунном гастрите направлен как раз против H-калиевой АТФазы.
Есть класс антител, которые направлены против фактора Касла, необходимого для нормального усвоения витамина B12.
Для того чтобы не быть голословной, я представляю морфологические препараты, которые с помощью флюоресценции и иммуногистохимии окрашены и показывают те самые антитела, которые являются причиной аутоиммунного гастрита.
В чем актуальность аутоиммунного гастрита? В первую очередь, в том, что это гастрит атрофический. А атрофический гастрит – это предраковое заболевание. При аутоиммунном гастрите риск рака желудка достоверно увеличен в 3-6 раз.
Еще один аспект, который делает проблему раннего диагноза аутоиммунного гастрита очень важной. Все дело в том, что с аутоиммунным гастритом человечество столкнулось впервые, не зная, что это аутоиммунный гастрит.
В XIX веке Аддисон (Addison) и Бирмер (Biermer) описали смертельно-опасную злокачественную анемию. Лишь впоследствие оказалось, что страдает тот самый фактор Касла, который необходим для нормального усвоения витамина B12.
Сейчас аутоиммунный гастрит несет в себе высокий риск развития тяжелой пернициозной анемии. Она и в наше время может протекать тяжело и нести угрозу для жизни пациента.
Если вы видите пациента с низким гемоглобином, высоким световым показателем, большим объемом эритроцита, низким уровнем сывороточного цианокобаламина, наверное, диагноз аутоиммунного гастрита у вас будет уже практически в руках.
Очень интересно, но следует сказать о следующем моменте, который, как правило, не известен широкой аудитории практикующих врачей. Все дело в том, что мы связываем аутоиммунный гастрит с B12-дефицитной анемией. А на самом деле аутоиммунный гастрит может быть связан и с железодефицитной анемией. До 20-30% больных железодефицитной анемией без ее очевидных причин (например, недавнее желудочно-кишечное кровотечение) могут иметь аутоиммунный гастрит.
В чем дело? Если теряются железы желудка, наступает гипохлоргидрия. В этих условиях гипохлоргидрии не происходит перехода двухвалентного железа в трехвалентное. Не происходит адекватной денатурации белка с освобождением железа, связанного с белками. Усвоение железа нарушается. Это ведет к железодефицитной анемии.
На самом деле, особенности аутоиммунного гастрита на этом не исчерпываются.
Гипохлоргидрия по механизму отрицательной обратной связи приводит к гипергастринемии. Активно начинают функционировать клетки, которые называются энтерохромаффиноподобными клетками, в ответ на высокий уровень гастрина. Если они активно функционируют, они могут подвергаться гиперплазии.
Какая опухоль исходит из раздраженных энтерохромаффиноподобных клеток? Это карциноидная опухоль. Значит, своевременно ставить диагноз аутоиммунного гастрита имеет смысл и потому, что мы таким образом активно формируем группу наблюдения пациентов с высоким риском развития карциноидных опухолей.
Среди известной популяции пациентов с карциноидной опухолью 85% имели доказанный аутоиммунный гастрит.
Еще одна очень интересная клиническая особенность аутоиммунного гастрита – частая связь этого заболевания с другими аутоиммунными заболеваниями. В первую очередь, поражением щитовидной железы.
У четверти пациентов с аутоиммунным поражением щитовидной железы, аутоиммунным тиреоидитом, обнаруживаются антитела к париетальным клеткам. Еще более часто антитела к париетальным клеткам обнаруживаются при Аддисоновой болезни. Часто они встречаются у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и у пациентом с витилиго.
Как нам действительно поставить рано диагноз аутоиммунного гастрита? Нам очень хорошо помогает простой метод, простой анализ крови, который, наверное, сейчас доступен в самых разных регионах России. Это определение уровня сывороточного пепсиногена.
Низкий сывороточный пепсиноген и низкое соотношение пепсиногена-1/пепсиногена-2 свидетельствует об атрофии тела желудка. Это серологический маркер морфологического, гистологического изменения слизистой оболочки желудка, а именно атрофии.
Очень часто к нам в клинику приходят больные с аутоиммунным гастритом, имея на руках низкие показатели сывороточного пепсиногена-1, высокий показатель сывороточного гастрина. Их это тревожит. Мы понимаем, что, скорее всего, если проведем анализ на антитела к париетальным клеткам, мы получим в данной ситуации положительный результат.
Как поставить диагноз аутоиммунного гастрита до развития пернициозной анемии?
Низкие значения сывороточного пепсиногена.
Гипергастринемия пускай не уводит вас в сторону поиска Золлингера-Эллисона. В первую очередь подумайте о наличии аутоиммунного гастрита.
Высокий цветовой показатель.
Родственники больных с доказанным диагнозом аутоиммунного гастрита.
Пациенты с аутоиммунным заболеванием (в первую очередь, с аутоиммунным тереоидитом).
Наконец, нельзя сказать, что пилорический хеликобактер имеет непосредственное отношение к аутоиммунному гастриту. Доказано, что пилорический хеликобактер отличается так называемой антигенной мимикрией. Ряд молекулярных структур пилорического хеликобактера могут напоминать H-калиевую АТФазу париетальных клеток, ее альфа-домен.
Именно когда иммунная система человека реагирует антителами на пилорический хеликобактер, начинает страдать, соответственно, тот самый фермент, который находится в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Поэтому невозможно говорить об аутоиммунном гастрите в отрыве от понимания инфекции пилорического хеликобактера.
Эксперты с высокой степенью уверенности говорят нам о том, что инфекция пилорического хеликобактера – наиболее доказанный фактор риска рака желудка. Именно эрадикация пилорического хеликобактера служит самой многообещающей стратегией для снижения заболеваемости раком желудка.
Как мы можем выделить необходимую группу, чтобы проводить скрининг рака желудка? Это те самые серологические маркеры атрофии. Например, низкий пепсиноген, о котором мы сегодня с вами говорили.
Естественно, каким больным мы будем говорить о проведении эрадикационной терапии для профилактики рака желудка?
Это родственники больных раком желудка, больные с неоплазией после эндоскопической или субтотальной резекции желудка.
Обратите внимание, очень актуально для нашей сегодняшней темы: больные с гастритом. В том числе гастрит с преимущественным поражением тела желудка, гастрит с выраженной атрофией.
Наконец, как аутоиммунный гастрит вошел в 4-й Маастрихтский консенсус. Есть специальное утверждение. Оно говорит о том, что предраковое изменение высокого риска требует регулярного эндоскопического наблюдения.
Нам нужно проведение клинических исследований, которые бы четко показали, в каком правильном временном режиме нам нужны эти наблюдения. В качестве специальной группы, которая должна подвергаться такому активному наблюдению, активному ведению, специально выделяются пациенты с пернициозной анемией и доказанным аутоиммунным гастритом.
Естественно, Российская гастроэнтерологическая ассоциация откликнулась на новые веяния в мировой гастроэнтерологии. Мы даем очень широкое показание для проведения эрадикационной терапии. По сути, Российская гастроэнтерологическая ассоциация называет гастрит как возможное показание для проведения эрадикационной терапии.
Для того чтобы усилить эту стандартную тройную терапию, есть определенные методы. Российская гастроэнтерологическая ассоциация четко эти методы перечисляет. Например, это повышение приверженности пациента к проведению эрадикационной терапии.
Безусловно, квадротерапия с препаратом висмута всегда является золотым стандартом проведения эрадикационной терапии. Она выказывает высокий процент уничтожение пилорического хеликобактера.
Вы видите, что даже по критерию (неразборчиво, 15:50) этот процент превосходит 90%.
Наконец, кроме эрадикации пилорического хеликобактера, как мы можем вести пациентов с гастритом, с точки зрения Российской гастроэнтерологической ассоциации.
Аутоиммунный атрофический гастрит выделен здесь специально.
Мы действительно проводим лечение витамином В12. Мы назначаем эрадикационную терапию при этой нозологической форме.
Читайте также: