Изменения в печени при абдоминальном сепсисе

Обновлено: 19.04.2024

Несмотря на заметный прогресс в хирургическом лечении острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, частота развития распространенного перитонита остается высокой, а показатель смертности при нем варьирует от 25 до 41,5% [1—3]. В исследовательских подходах и практических решениях проблемы распространенного перитонита в последнее время стали проявляться новые перспективные тенденции [4]. Прежде всего это коснулось вопросов патогенеза и классификации перитонита, определяющих выбор оптимальной хирургической тактики и эффективного комплекса мер интенсивной терапии.

В теорию патогенеза перитонита привносятся все новые значимые дополнения. По мнению многих клиницистов [5, 6], особое значение имеет развитие таких синдромов, как системная воспалительная реакция, энтеральная недостаточность, внутрибрюшная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс. В настоящее время важными считаются такие составляющие патогенеза распространенного перитонита, определяющие его течение и исход, как неспособность макроорганизма отграничить и локализовать гнойно-воспалительный процесс вблизи его источника, активная выработка медиаторов воспаления и всасывание их вместе с токсинами в кровь, выброс цитокинов в системный кровоток и поражение эндотелия сосудов, присоединение энтеральной недостаточности и повышение интраабдоминального давления, прогрессирование синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), эндогенной интоксикации и абдоминального сепсиса [7—9]. Многофакторность и поликомпонентность развития патофизиологических расстройств в организме и возникающие сложные морфофункциональные изменения со стороны отдельных органов и систем объясняют драматичность ситуации, создают трудности в лечении перитонита [10—14], и задача выбора оптимальной тактики лечения сохраняет свою сложность и неоднозначность.

Патогенез распространенного перитонита — сложный, динамичный процесс прогрессирования патофизиологических нарушений. В этот процесс вносят свой вклад характер морфофункциональных изменений, возраст больных, степень сопротивляемости организма, тяжесть сопутствующих заболеваний и другие факторы риска. Однако главенствующая роль в патогенезе этого тяжелого осложнения отводится эндотоксикозу, обусловленному как накоплением в организме токсичных продуктов нарушенного обмена веществ, так и всасыванием из брюшной полости токсинов. При перитоните в течение короткого периода поражаются мезотелий и пограничный слой (главная преграда для всех инородных и токсических средств), и брюшина открыта для всасывания уже с первых часов заболевания [15].

Общеизвестно, что основу иммунопатогенеза сепсиса составляет цитокиновый каскад, действие которого определяется взаимодействием про- и противовоспалительных медиаторов. Массивный выброс в кровь цитокинов (интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 8, фактор некроза опухоли, тромбоксан А2, лейкотриены, фактор агрегации тромбоцитов) приводит к срыву адаптационных механизмов регуляции гомеостаза. Метаболические реакции становятся неуправляемыми, прогрессирует ССВР, а все это является основой механизма развития сепсиса. При развитии гнойно-воспалительных осложнений повышение уровня интерлейкинов приводит к активации нейтрофилов с последующим усиленным повреждающим действием их на ткани [16].

Основу патогенеза распространенного перитонита в стадии абдоминального сепсиса составляет развитие таких факторов, как нарушение барьерной функции эпителия слизистой оболочки тонкой кишки, активная транслокация микроорганизмов из просвета желудочно-кишечного тракта в брюшную полость и портальный кровоток, нарушение ретикулоэндотелиального барьера печени, прорыв инфекционно-токсических факторов в кровеносную систему с развитием септического шока и мультиорганных дисфункций [17].

Бактериальная транслокация из кишечной трубки в брюшную полость и портальный кровоток является главным источником эндотоксикоза и одним из основных звеньев в патогенезе распространенного перитонита [18]. Транслокации микрофлоры из просвета кишки в норме не происходит. В первые 6 ч развития перитонита бактериальная транслокация приводит к портальной бактериемии. При прогрессировании распространенного перитонита (6—12 ч) бактериальная транслокация приводит к системной бактериемии. Основная роль при этом отводится энтеральной недостаточности.

Общеизвестно, что 90% всех фиксированных макрофагов составляют макрофаги печени. Массовое поступление микроорганизмов и их токсинов по портальным сосудам в печень ведет к повреждению значительной части звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и формированию макрофагальной печеночной недостаточности. При этом нарушается барьерная функция печени, бактерии и их токсины поступают в системный кровоток, присоединяются явления абдоминального сепсиса с дальнейшим развитием септического шока и полиорганной недостаточности (ПОН) [16].

Таким образом, при перитоните с самого начала наблюдается синдром эндотоксикоза, который вначале активно компенсируется функционированием тканевых, органных и клеточных систем организма. При ослаблении этих функций организм перестает справляться с токсемией, развиваются необратимые нарушения гомеостаза или сепсис, а затем и септический шок, который является результатом некомпенсированной токсемии.

Присутствие инфекционного агента в кровотоке стимулирует выработку вазоактивных веществ, способствующих повышению мембранной проницаемости сосудов, развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, следствием чего являются расстройства периферической гемодинамики, легочного газообмена и функции миокарда. Прогрессирование патофизиологических изменений в свою очередь становится причиной несоответствия энергетических потребностей органов и тканей возможностям доставки кислорода и энергетических субстратов. Развиваются выраженные нарушения метаболизма, способствующие прогрессированию ПОН. Формируются шоковые легкие, почки и печень, развивается сердечная недостаточность, что стремительно приводит организм к гибели [19, 20].

Как известно, патофизиологические нюансы каждой стадии течения распространенного перитонита у больных при госпитализации в стационар имеют значение для индивидуального подхода к выбору хирургической тактики и комплекса мер интенсивной терапии.

Течение распространенного перитонита характеризуется сменой стадий. И.И. Греков [21] предложил разделять перитонит по стадиям, и основу этой классификации составлял фактор времени:

— ранняя стадия — до 12 ч;

— поздняя стадия — 3—5 дней;

— конечная стадия — 6—21-й день от начала заболевания.

Вместе с тем на практике наблюдается значительная разница в развитии патологического процесса в зависимости от исходной тяжести состояния организма, причины и динамики развития перитонита. В настоящее время в СНГ широко используют классификацию перитонита по степени тяжести клинических проявлений с выделением реактивной (до 24 ч), токсической (24—72 ч) и терминальной (более 72 ч) стадий (К.С. Симонян, 1971) [21]. Отличительной особенностью, способствовавшей ее широкому применению, является соответствие номенклатурных критериев развитию клинических проявлений распространенного перитонита. В то же время существенный ее недостаток — отсутствие четких патофизиологических критериев деления сменяющихся стадий. Кроме того, в этой классификации названия стадий и временные пределы не совсем верно отражают действительную клиническую ситуацию.

Практика показала, что строго увязать состояние больного с указанными временными рамками невозможно. Известно, что в зависимости от таких факторов, как характер патологического содержимого в брюшной полости, вирулентность возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и сопротивляемость больного, стадии перитонита могут значительно растягиваться либо, напротив, сокращаться до минимума при молниеносном сепсисе, развиваясь в течение 1-х суток.

Бесспорно, в отдельных случаях эта классификация удобна и целесообразна. После уточнения критериев установления абдоминального сепсиса хирурги и анестезиологи иначе представляют классификацию распространенного перитонита по тяжести. Оптимальной градации клинических стадий распространенного перитонита может способствовать применение на практике клинической классификации сепсиса, принятой на Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины в Чикаго в 1991 г. Конференция приняла 4 основных составляющих CCBP (стержневые симптомы): частота сердечных сокращений и дыхания, количество лейкоцитов периферической крови, температура тела. Наличие более 2 из этих симптомов при установленном гнойно-воспалительном процессе расценивается как комплексный признак сепсиса [22], формирование на фоне этого синдрома ПОН — как тяжелый сепсис, а присоединение неуправляемой артериальной гипотензии ниже 90 мм рт.ст. — как признак септического шока [23, 24].

Поскольку распространенный гнойный перитонит является несомненным свидетельством наличия прогрессирующего инфекционно-деструктивного гнойно-воспалительного процесса, выявление 3—4 признаков CCBP с развитием ПОН должно рассматриваться как абдоминальный сепсис [25, 26]. Однако необходимо отметить, что сторонников отведения главенствующей роли CCBP в патогенезе сепсиса в последнее время стало меньше. Дело в том, что практический опыт и приобретенные знания на основе проведенных после Чикагской согласительной конференции исследований указывают на то, что информативность критериев ССВР является недопустимо низкой. Безусловно, перечисленные ССВР-критерии в некоторой степени указывают на развитие воспаления, выступают в качестве атрибутов защитных механизмов макроорганизма, но не учитывают характер и природу воспаления. Эти признаки есть у большинства больных отделений реанимации и интенсивной терапии, в том числе и у тех, у кого не обнаружена инфекция и не прогнозируется неблагоприятный исход. Практика также показала, что сам ССВР нередко играет компенсаторную роль, предотвращая прогрессирование патологического процесса и мультиорганной дисфункции [19, 25, 27].

По итогам эпидемиологического исследования, проведенного в Австралии и Новой Зеландии на значительной выборке больных, 1 из 8 пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии с инфекцией и признаками органной дисфункции, не имел критериев ССВР и согласно определению Чикагской согласительной конференции не мог быть отнесен к группе больных сепсисом [28]. Таким образом, корректнее рассматривать сепсис как грозное нарушение регуляции ответной реакции организма на инфекцию, а не как прогрессирующее системное воспаление [25].

Итак, сепсис и септический шок при распространенном перитоните развиваются на фоне эндотоксикоза, который сопровождает вторичный распространенный перитонит с самого начала [29]. Известно, что предоперационную подготовку или интенсивную терапию больным всегда начинают с дезинтоксикационных мер в первые часы заболевания, т. е. подтверждается, что интоксикация уже началась. Даже если взять реактивную стадию по К.С. Симоняну, то практически все реакции в этой стадии опосредованы действием токсинов и медиаторов различной природы, иначе говоря, речь опять-таки идет о токсической стадии.

В последнее время наряду с классификацией распространенного перитонита по тяжести по К.С. Симоняну в клиниках используют иную градацию по стадиям:

— перитонит с отсутствием признаков сепсиса;

— тяжелый абдоминальный сепсис;

При септическом шоке во внимание принимается тот факт, что ПОН переходит в фазу декомпенсации [29, 35]. По современным представлениям, септический шок — это не только гипотензия, не поддающаяся коррекции вазопрессорами, но и нарушения перфузии с признаками анаэробного гликолиза, подтвержденные лабораторно [35, 36]. Вследствие развития ПОН и блока микроциркуляции вначале из-за паралича артериол, а затем из-за микротромбозов летальность при септическом шоке повышается в 5 раз по сравнению с таковой при сепсисе [37]. В связи с этим на 45-м съезде в Орландо было решено, что септический шок — это стадия сепсиса с тяжелой дисфункцией системной гемоциркуляции и признаками тканевой гипоксии. Септический шок — это состояние организма, которое можно верифицировать по присутствию или предположению присутствия инфекции, наличию ПОН по шкале qSOFA, гипотензии, управляемой вазопрессорами в целях поддержания АД в среднем на уровне 65 мм рт.ст. и более, характерным для септического шока метаболическими нарушениями с повышением уровня лактата крови более 2 ммоль/л, при условии отсутствия у пациента волемических нарушений [29, 34, 35, 37].

ПОН и нарушение течения метаболических процессов, развивающиеся по мере прогрессирования гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости, приводят к сложным извращениям координации всех значимых функций жизненно важных органов, что и является причиной развития септического шока со всеми вытекающими последствиями и неблагоприятным прогнозом [35]. Иначе говоря, в терминальной стадии перитонита хирург, как правило, имеет дело с септическим шоком. А указание в названии стадии на конкретный патологический процесс послужит руководством к дальнейшим лечебным действиям.

Таким образом, с учетом приведенных доводов предлагаем усовершенствованную классификацию стадий распространенного перитонита [38]:

— I стадия — эндогенная интоксикация;

— II стадия — абдоминальный сепсис (присоединяется со 2—4-х суток);

— III стадия — септический шок (присоединяется с 3—7-х суток).

Наши комментарии классификации перитонитов по происхождению

Если в отношении первичных и вторичных перитонитов все предельно ясно, то применительно к третичным перитонитам необходимо отметить, что подобная классификационная категория признается не всеми клиницистами и остается спорной [39]. По нашему мнению, этот перитонит, как и другие послеоперационные перитониты, относится к вторичным, поскольку он развивается после операций, выполненных по поводу таковых. То есть это точка невозврата при лечении вторичного перитонита. Так же как и первичный перитонит не может перейти во вторичный, так и вторичный не может трансформироваться в третичный. К тому же одни авторы утверждают, что при третичном перитоните источник инфекции отсутствует (что не может быть в принципе), другие приходят к выводу, что третичный перитонит развивается на фоне несостоятельности кишечных швов или перфорации кишки, возникших на фоне вторичного распространенного перитонита [40]. Поскольку речь идет об особом состоянии организма с выраженным подавлением механизмов противоинфекционной защиты и скудными клиническими проявлениями после операции по поводу распространенного перитонита, целесообразно, по нашему мнению, называть такой перитонит ареактивным послеоперационным либо персистирующим и отнести его к вторичным перитонитам.

Результатом обсуждения методов клинической классификации вторичного перитонита по распространенности стало выделение двух его форм — местного (отграниченного и не отграниченного) и распространенного. Ввиду различий в темпах нарастания клинической симптоматики на фоне патологических сдвигов считаем целесообразным разделение распространенного перитонита на первично распространенный — развивающийся, минуя стадию местного перитонита (при перфорации полого органа, выпотной перитонит при острой кишечной непроходимости, мезентериальном тромбозе), и вторично распространенный — через стадию местного перитонита (гнойно-воспалительные заболевания органов брюшной полости и забрюшинного пространства, прикрытая перфорация полого органа, прорыв абсцесса в брюшную полость).

Таким образом, все еще нет единства в понимании отдельных аспектов патогенеза распространенного перитонита, которые нуждаются в более углубленном изучении. В связи с этим и вопрос его классификации остается открытым. Дальнейшее изучение некоторых значимых нюансов патогенеза распространенного перитонита и разработка соответственной классификации актуальны с научной позиции и имеют важное практическое значение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Приведены данные литературы, посвященные изучению роли печени в развитии и прогрессировании сепсиса. Отмечено, что печень выполняет функции детоксикации и элиминации циркулирующих микроорганизмов и эндотоксинов, но клетки печени способны вырабатывать и разнообразные провоспалительные цитокины и биологически активные вещества, усугубляющие повреждение ткани печени и прогрессирование сепсиса. Клиническими вариантами развития печеночной дисфункции при сепсисе считаются гипоксический гепатит и сепсис-индуцированный холестаз. Приведены основные звенья их патогенеза и критерии диагностики. Подчеркнуто наличие относительно малого количества работ, посвященных морфологическому изучению органов и тканей, включая печень, у больных, страдающих и / или погибших от сепсиса. Сделан вывод о необходимости проведения полноценных клинико-патологоанатомических сопоставлений для выяснения звеньев патогенеза печеночной и полиорганной недостаточности при сепсисе.

1. Гельфанд Б.Р., Руднов В.А., Проценко Д.Н. и др. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика. Практическое руководство. – М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. – 130 с.

2. Лысова Н.Л., Гуревич Л.Е., Трусов О.А. и др. Иммуногистохимическая характеристика печени у больных перитонитом (на материале ранних вскрытий) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. – № 11. – С. 596.

3. Малкова О.Г., Лейдерман И.Н., Левит А.Л. Взаимосвязь стрессовой гипергликемии и расстройств липидного обмена у больных с тяжелым сепсисом // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – № 1. –

5. Мишнёв О.Д., Гринберг Л.М., Зайратьянц О.В. и др. Современная клинико-диагностическая концепция и патологоанатомическая диагностика сепсиса // Материалы V съезда Российского общества патологоанатомов. – М.: Группа МДВ, 2017. – С. 209–211.

6. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Мишнёв О.Д., Щеголев А.И. Хирургический сепсис: клинико-патологоанатомические аспекты // Архив патологии. – 2007. – № 4. – С. 59–63.

7. Светухин А.М., Жуков А.О., Щеголев А.И., Мишнёв О.Д. Хирургический сепсис: клинико-патологоанатомические сопоставления // Чтения, посвящённые памяти академика РАМН Д.С. Саркисова / Под ред. В.Д. Фёдорова, А.И. Щеголева. – М., 2008. – С. 43–57.

8. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care // Crit. Care Med. – 2001. – V. 29. – P. 1303–1310.

9. Bakker J., Grover R., McLuckie .A et al. Administration of the nitric oxide synthase inhibitor NG-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) by intravenous infusion for up to 72 hours can promote the resolution of shock in patients with severe sepsis: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled multicenter study (study no. 144-002) // Crit. Care Med. – 2004. – V. 32. – P. 1–12.

10. Blanco J., Muriel-Bombín A., Sagredo V. et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multi-centre study // Crit. Care. – 2008. – V. 12. –

11. Dhainaut J.F., Marin N., Mignon A. et al. Hepatic response to sepsis: interaction between coagulation and inflammatory processes // Crit. Care Med. – 2001. – V.29. –

12. Fuhrmann V., Kneidinger N., Herkner H. et al. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients // Intensive Care Med. – 2009. – V.35. –

13. Geier A., Fickert P., Trauner M. Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis // Nature Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – V.3. –

15. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. – 2003. – V. 31. – P. 1250–1256.

16. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome // Crit. Care Med. – 2001. – V.29. – P. 99–106.

17. Nakatani Y., Fukui H., Kitano H. et al. Endotoxin clearance and its relation to hepatic and renal disturbances in rats with liver cirrhosis // Liver. – 2001. – V. 21. – P. 64–70.

18. Sands K.E., Bates D.W., Lanken P.N. et al. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers // JAMA. – 1997. – V. 278. – P. 234–240.

19. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The third international consensus defini-tions for sepsis and septic shock (sepsis-3) // JAMA. – 2016. – V. 315. – P. 801–810.

20. Spapen H. Liver Perfusion in Sepsis, Septic Shock, and Multiorgan Failure // Anat Rec. – 2008. – V. 291. – P. 714–720.

21. Spitzer J.A. Cytokine stimulation of nitric oxide formation and differential regulation in hepatocytes and nonparenchymal cells of endotoxemic rats. // Hepatology. – 1994. – V.19. – P. 217–228.

22. Szabo G., Romics L.Jr., Frendl G. Liver in sepsis and systemic inflammatory response syndrome // Clin. Liver. Dis. – 2002. – V.6. – P. 1045–1066.

23. Whitehead M.W., Hainsworth I., Kingham J.G. The causes of obvious jaundice in South West Wales: perceptions versus reality // Gut. – 2001. – V.48. – P. 409–413.

Сепсис и септический шок закономерно относятся к наиболее тяжелым заболеваниям, показатели смертности при которых варьируют от 30 % до 50 % [10]. Эволюция взглядов на причины, механизмы развития, клинические проявления и формы сепсиса служит поводом для проведения регулярных согласительных конференций и выполнения дальнейших клинико-экспериментальных исследований. Согласно решениям третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (сепсис – 3), сепсис является опасной для жизни дисфункцией органов, развившейся вследствие дизрегуляторной реакции макроорганизма на инфекцию [19]. То есть в настоящее время основным проявлением сепсиса считается наличие органной недостаточности.

Среди основных органов-мишеней, поражаемых при сепсисе, особое место занимает печень, обеспечивающая защиту организма от развития инфекционных заболеваний и являющаяся важным звеном формирования синдрома полиорганной недостаточности [5, 11].

Цель работы: анализ данных литературы о роли печени в развитии и прогрессировании сепсиса.

Как известно, печень участвует в регуляции практически всех основных путей метаболизма, что обеспечивается наличием различных типов клеток. Паренхима органа представлена гепатоцитами, составляющими порядка 60 % от общего количества клеток. Остальные – это в основном так называемые синусоидальные клетки, представленные, в частности, эндотелиальными клетками, звездчатыми макрофагоцитами (клетками Купфера) и перисинусоидальными (звездчатыми) клетками (клетками Ито).

И гепатоциты и клетки Купфера могут быть активированы при помощи патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) (в частности, эндотоксином), вследствие чего запускается секреция ряда провоспалительных цитокинов, обеспечивающих повышенное поступление нейтрофилов для обезвреживания бактерий и / или бактериальных продуктов, циркулирующих в кровотоке. В условиях инфекции и при развитии сепсиса гепатоциты участвуют в регуляции иммунного ответа и сдвига метаболизма в сторону глюконеогенеза [3, 11]. В результате взаимодействия рецепторов гепатоцитов с растворимыми медиаторами сепсиса, включая эндотоксин, цитокины, вазоактивные вещества, происходит изменение их метаболизма в сторону повышения захвата аминокислот, мочевинообразования, увеличения синтеза факторов свертывания крови, системы комплемента, а также белков острой фазы воспаления. Паренхиматозные клетки печени являются также продуцентами и реактивных радикалов кислорода.

Клетки Купфера, составляющие порядка 25 % от всех резидентных макрофагов организма человека, осуществляют элиминацию циркулирующих бактерий и эндотоксина. В этой связи пациенты с хроническими заболеваниями печени характеризуются не только нарушенным клиренсом эндотоксина, но и более высокой восприимчивостью к инфекции [17].

Установлено, что клетки Купфера способны продуцировать целый ряд провоспалительных медиаторов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), известный как ключевой цитокин развития синдрома системной воспалительной реакции, а также белки острой фазы и оксид азота (No). Взаимодействие клеток Купфера с циркулирующими клетками крови (лейкоцитами, тромбоцитами, эритроцитами) приводит к развитию так называемых лейкостазов в печеночных синусоидах и усилению провоспалительных реакций. Так, в печени пациентов без признаков инфекционного поражения лейкоциты составляют порядка 1–2 % от общего числа непаренхиматозных клеток, а при сепсисе их количество увеличивается в 10–20 раз в течение нескольких часов. Эндотелиальные клетки печеночных синусоидов регулируют обмен веществ и молекул между циркулирующей кровью и перисинусоидным пространством Диссе. В условиях же сепсиса эндотелиоциты приобретают прокоагулянтную способность, обеспечивающую адгезию, активацию и миграцию лейкоцитов [16]. Одновременно с этим в эндотелиоцитах отмечается секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6), а также оксида азота и оксида углерода, что приводит к нарушениям системной и внутрипеченочной гемодинамики.

К сожалению, развивающиеся при сепсисе нарушения функции печени не однозначны, в связи с чем выделяют два основных варианта клинических проявлений [12, 23]. Первый – это гипоксический гепатит, развивающийся главным образом в результате нарушений кровотока в магистральных сосудах. Второй – это желтуха или сепсис-индуцированный холестаз, обусловленный преимущественно внутрипеченочными повреждениями.

Частота выявления гипоксического гепатита при септическом шоке составляет, по данным [12], 32 % от всех случаев его развития у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, в ряде наблюдений он может привести к фульминантной печеночной недостаточности. При кардиогенном шоке гипоксический гепатит считается вторичным, поскольку развивается из-за уменьшения сердечного выброса и снижения доставки кислорода. Вместе с тем нарушения гемодинамики в печени не всегда приводят к развитию гипоксического гепатита. Важную роль в его развитии отводят зндотоксину и провоспалительным цитокинам. Авторами в экспериментах по моделированию системной эндотоксинемии у собак было установлено снижение напряжения кислорода в ткани печени. Имеются также указания о роли реоксигенации в развитии гипоксического гепатита, обусловленного процессами ишемии / реперфузии, а также окислительного стресса, ранней активации клеток Купфера и вторичной активации циркулирующих нейтрофилов [23].

Клинико-биохимические проявления гипоксического гепатита характеризуются первоначальным (в первые 24 часа) повышением в сыворотке крови уровней активности трансаминаз и лактатдегидрогеназы с последующим снижением их уровней через 2–3 дня и нормализацией показателей примерно через две недели.

Согласно данным литературы [12], в основе диагностики гипоксического гепатита лежат три критерия:

● клинические признаки сердечной, сосудистой или дыхательной недостаточности;

● длительное или транзиторное повышение в сыворотке крови активности амино-трансфераз (в 20 раз по сравнению с верхней границей нормальных показателей);

● исключение других возможных причин развития некроза ткани печени.

В качестве характерного признака используется и значительное снижение количества протромбина, ответственного за развитие геморрагического синдрома [14]. У 65 % пациентов отмечается повышение в сыворотке крови концентрации креатинина (более 20 мг/л или 177 мкмоль/л), которое, скорее всего, связано с формированием уже почечной недостаточности в условиях нарушения системного кровообращения. Несомненно, что при гипоксическом гепатите может наблюдаться и повышение уровня билирубина, но в большинстве случаев без визуальных признаков желтухи.

Признаки желтухи выявляются примерно у 20 % больных, страдающих сепсисом и / или внепеченочными инфекциями [23]. Кроме того, она может наблюдаться у пациентов, перенесших тяжелую травму и имеющих признаки синдрома системной воспалительной реакции. Считается, что любая разновидность системной инфекции (бактериальная, вирусная, простейшими) может привести к развитию желтухи, но чаще всего она проявляется при грамотрицательной бактериальной инфекции. Наиболее часто желтуха отмечается при внутрибрюшных инфекциях, в частности при перитоните, дивертикулите, аппендиците. Такие заболевания, как пневмония, инфекционный эндокардит, менингит и инфекции мочевыводящих путей, также способствуют ее развитию.

Обычно признаки желтухи определяются через 2–7 дней после начала бактериемии [13]. Тем не менее бактериемия не является четким предвестником развития печеночной дисфункции или холестаза. Так, примерно одна треть пациентов с сепсисом имеет признаки холестатической желтухи за 1–9 дней до первых положительных результатов посева крови. Наиболее часто такое наблюдается у пациентов с недостаточностью кишечного барьера (из-за сепсиса, шока, воспалительных или инфекционных поражений кишечника), что приводит к развитию бактериальной транслокации из просвета кишечника в систему воротной крови при отсутствии клинически выявляемой бактериемии.

Наиболее характерным биохимическим показателем считается гипербилирубинемия (75–80 % конъюгированного) по сравнению с небольшим повышением уровней щелочной фосфатазы и трансаминаз в сыворотке крови. Концентрация билирубина в сыворотке крови составляет, как правило, от 85 до 170 ммоль/л, но может превышать и 500 ммоль/л. Повышение уровня билирубина в сыворотке крови при сепсисе отмечается, как правило, в случаях развития уже полиорганной недостаточности, при этом высокие его концентрации сочетаются с плохим прогнозом. Однако следует добавить, что в подобных случаях должны быть исключены другие причины нарушения функций печени, в частности ишемический и медикаментозный гепатит.

Согласно данным литературы, сепсис-индуцированную дисфункцию печени подразделяют на раннюю и позднюю [20] или первичную и вторичную [21]. Ранняя (первичная) печеночная дисфункция возникает в первые часы сепсиса и связана с гипоперфузией гепатоспланхнической области. Важную роль при этом играют нарушения микроциркуляции, в том числе вследствие развития синдрома диссеминированного свертывания крови [11]. Именно ишемия и гипоксия вызывают повреждение клеток печени, проявляющееся повышением концентрации сывороточных маркеров повреждения печени (трансаминаз, лактатдегидрогеназы, билирубина). При этом развивающиеся нарушения способны к восстановлению при адекватной интенсивной терапии. Поздняя печеночная дисфункция считается более тяжелым и коварным процессом. Она обусловлена синергическим действием микроорганизмов, эндотоксинов, медиаторов воспаления и характеризуется выраженными нарушениями структуры и функции печени с формированием полиорганной недостаточности [22]. В качестве подтверждения G. Szabo с соавт. [22] приводят данные о нарушении функций печени после инфузии эндотоксина или фактора некроза опухоли при отсутствии выраженных изменений циркуляции крови.

Вместе с тем из анализа данных литературы можно заключить, что на сегодняшний день не существует четкого однозначного критерия развития печеночной дисфункции и ее недостаточности, что, соответственно, не позволяет провести и объективный анализ частоты ее развития при сепсисе. Так, K.E. Sands c соавт. [18] определяют печеночную недостаточность при наличии комплекса изменений: увеличения в сыворотке крови содержания общего билирубина более 2 мг/дл (> 34 мкмоль/л) и повышения уровня щелочной фосфатазы или аминотрансфераз более чем в два раза по сравнению с нормальными показателями. При изучении 1342 наблюдений сепсис-синдрома печеночная недостаточность отмечалась у 12 % больных в течение 28 дней от начала заболевания [18]. В то же время, согласно данным D.C. Angus с соавт. [8], печеночная недостаточность фигурировала лишь в 1,5 % наблюдений при анализе кодов патологических состояний и заболеваний, согласно МКБ-9, выявленных у 192980 больных с тяжелым сепсисом в семи штатах США.

При обследовании 312 пациентов с септическим шоком [9] установили развитие печеночной недостаточности в 20 % наблюдений в течение 72 часов от начала лечения. Печеночная недостаточность определялась по наличию как минимум двух из трех критериев:

● содержание общего билирубина более 2,5 мг/ дл (> 43 мкмоль/л),

● уровень аланинаминотрансаминазы в сыворотке в крови более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы,

● протромбиновое время или международное нормализованное отношение более чем в 1,5 раза превышает контрольные значения [9].

Согласно решениям Международной конференции по определению сепсиса [15], для диагностики полиорганной недостаточности рекомендуется использовать шкалу Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) и Logistic Organ Dysfunction System (LODS) шкалу. Рекомендованные системы основаны на количественной оценке степени выраженности дисфункции отдельных органов, в том числе и печени. В шкале SOFA в качестве маркера используется билирубин, в системе LODS – билирубин и протромбин.

Другим важным моментом, сдерживающим выяснение роли печени в развитии сепсиса, является, на наш взгляд, относительно малое количество работ, посвященных морфологическому изучению органов и тканей, включая печень, у больных, страдающих и / или погибших от сепсиса. Более того, большинство работ по патологии сепсиса в последнее время выполнены в экспериментах на животных либо посвящены молекулярным исследованиям.

Тем не менее при аутопсийном исследовании тел больных, погибших от сепсиса и особенно от септического шока, наблюдается увеличение размеров и массы печени. В случае присоединения ДВС-синдрома печень, как со стороны капсулы, так и на разрезе, имеет пёстрый вид за счёт множественных кровоизлияний. При микроскопическом изучении препаратов ткани печени отмечаются отложения фибрина и скопления нейтрофилов в синусоидах [6]. Повреждения и некрозы гепатоцитов локализуются преимущественно в III зоне ацинусов (центральных отделов долек) [5]. К характерным признакам также относятся повреждения и уменьшение количества эндотелиоцитов и клеток Купфера, что более наглядно проявляется при иммуногистохимических исследованиях с антителами к CD 31, CD 34 и CD 68 [1, 2]. Наличие явлений холестаза при отсутствии внепеченочной обструкции служит дополнительным критерием поражения печени при сепсисе [7].

Таким образом, печень играет важную роль в развитии и прогрессировании сепсиса. Выполняя функции детоксикации и элиминации циркулирующих микроорганизмов, клетки печени способны вырабатывать разнообразные провоспалительные цитокины и биологически активные вещества, усугубляющие повреждение ткани печени и прогрессирование заболевания. Клиническими вариантами развития печеночной дисфункции при сепсисе считаются гипоксический гепатит и сепсис-индуцированный холестаз. Относительно малое количество работ, посвященных морфологическому изучению органов и тканей, включая печень, у больных, страдающих и / или погибших от сепсиса, свидетельствует о необходимости проведения полноценных клинико-патологоанатомических сопоставлений для выяснения звеньев патогенеза печеночной и полиорганной недостаточности.

Для цитирования: Сквoрцoв В.В., Гoрбaч А.Н. Сепсис-индуцированная дисфункция печени: современная диагностика и стратегии лечения // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 15. С. 80–84.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

В статье представлен современный взгляд на патогенез и основные причины дисфункции печени при сепсисе. Освещены вопросы диагностики и современные подходы к лечению.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сепсис, дисфункция печени, гепатит, печеночная недостаточность, диализ

Cепсис – патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекционный агент различной природы (бактериальный, вирусный, грибковый). Сепсис, тяжелый сепсис и септический шок являются одними из ведущих причин госпитализации и смерти. Ежегодно во всем мире регистрируют около 20 млн случаев сепсиса, показатели смертности при которых варьируются от 30 до 50% [1, 2].

Изучение патогенеза сепсиса и разработка новых направлений терапии не привели к значительному снижению летальности. В настоящее время она остается высокой.

Основная причина смерти при сепсисе связана с развитием синдрома полиорганной дисфункции, в частности с прогрессирующей печеночной недостаточностью [1, 3, 4].

Тяжелый сепсис и септический шок, будучи наиболее тяжелыми формами воспалительной реакции организма, сопровождаются нарушением функций органов и систем, удаленных от основного очага инфекции. При полиорганной недостаточности с примерно одинаковой частотой нарушаются функции сердечно-сосудистой (60,2%) и центральной нервной системы (60,2%), почек (60,2%), печени (56,1%) [4].

Среди органов, поражаемых при септических состояниях, печень занимает особое место. Участвуя в ответе на системную воспалительную реакцию, она регулирует широкий спектр метаболических и защитных реакций. Установлено, что прогрессирование печеночной недостаточности коррелирует с повышенным риском летального исхода. Поэтому актуальными задачами медицины критических состояний являются своевременная диагностика осложнений септического процесса и их коррекция [3–5].

Эпидемиология

По данным многочисленных исследований, частота сепсиса в индустриально развитых странах достигает 50–100 случаев на 100 тыс. населения [1–3, 5–7].

Доказано, что исходными фоновыми факторами, влияющими на течение инфекционного процесса и развитие осложнений, связанных с нарушением функции печени, служат:

возраст (в группе риска новорожденные и пожилые пациенты; с каждым годом жизни вероятность смерти при заболевании сепсисом повышается на 0,67%);
сопутствующая патология (злокачественные новообразования, цирроз печени и др.);
иммуносупрессия (длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС), лучевая или химиотерапия).

Кроме того, на риск развития сепсиса и его тяжесть влияют генетические факторы (дефицит комплемента, неполноценная функция нейтрофилов, дефекты паттерн-распознающих молекул, таких как CD14, TLR, измененная способность к экспрессии цитокинов) [2].

Результаты американского исследования продемонстрировали значимость расовых различий при определении прогноза летальности при сепсисе. Относительный риск смерти по сравнению с белым населением у негроидной расы, американских индейцев и коренных алеутов выше (2,24 и 1,24 соответственно), а у азиатов ниже (0,78). Относительный риск смерти среди мужского населения по сравнению с женским идентичен для всех рас – 1,27 [1, 2].

Этиопатогенез

Сегодня в большинстве многопрофильных медицинских учреждений наблюдается незначительное превалирование грамотрицательного сепсиса. В одномоментном эпидемиологическом исследовании EPIC II (2007 г.) по оценке распространенности инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с участием свыше 14 000 пациентов из 76 стран была определена этиологическая структура септических состояний. Грамположительные микроорганизмы стали причиной инфекции в отделении интенсивной терапии в 47% случаев, грамотрицательные – в 62% случаев. Установлена взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс [2].

Клинически определяют две причины печеночной дисфункции при сепсисе [3, 7, 8]:

гипоксический гепатит;
сепсис-ассоциированный холестаз.

Патогенез сепсис-ассоциированного холестаза можно объяснить аналитическими методами, известными как ОМИКс-технологии. Ученым удалось оценить геном (ДНК), сигнальные РНК, аминокислоты (протеом) в клетках ткани печени и организме в целом при развитии сепсиса. Показано, что транскрипционный ядерный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции активности генов, участвующих в воспалительных, иммунных и метаболических реакциях в печени. Воспалительные сигналы снижают экспрессию гепатоцеллюлярных транспортеров в гепатоцитах. В результате возникает глубокое повреждение механизмов клеточной детоксикации, транспорта желчных кислот и билирубина, что и служит причиной холестаза [4].

Септический процесс вызывает значительные изменения макро- и микроциркуляции в печени. При сепсисе может не нарушаться оксигенация печени, но подавляется утилизация кислорода в митохондриях гепатоцитов, нарушается энергетический метаболизм в результате ингибирования NO митохондриальной функции клеток. Это состояние определяется как цитопатическая гипоксия [3, 4, 7].

Известно несколько защитных механизмов, обеспечивающих постоянство печеночного кровотока.

Второй защитный механизм обеспечивается благодаря фенестрации эндотелиальных клеток, выстилающих синусоиды, через которые происходит интенсивная диффузия кислорода к клеткам печени [3, 7].

Активация и дисфункция эндотелиально-клеточного барьера обусловливают значительное поступление лейкоцитов и тромбоцитов в микрососудистое русло печени, последующее формирование микротромбов и ишемическое повреждение печени. Инфильтрированные в печень активированные нейтрофилы, продуцируя большое количество активных форм кислорода и протеиназ, приводят к ее повреждению. Дефенестрация эндотелиальных клеток синусоидов бактериальными токсинами нарушает не только второй защитный механизм – диффузию кислорода к клеткам печени, но и обмен липопротеинов и макромолекул между кровью и гепатоцитами, что также является дополнительным механизмом гиперлипидемии при сепсисе [3, 4].

При критических ситуациях, таких как септический шок, сосудистые механизмы защиты от снижения портального кровотока изменяются, печеночный артериальный буферный ответ повреждается. Как следствие, развивается гипоксический гепатит [4, 8].

При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом пула цитокинов, воздействующих на РНК, группы провоспалительных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, вызывают частичную обструкцию синусоидов. Увеличение циркулирующих уровней эндотелина, эндотелий-зависимого фактора вазоконстрикции приводит к сокращению постсинусоидальных сфинктеров. В результате повышается синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части. Основным проявлением этого становятся увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немалой степени способствует возникновению септической гиповолемии. Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока [3–5, 7, 10].

Следовательно, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма. При этом насыщение крови кислородом снижено. Парциальное давление кислорода в центральной зоне ниже, чем на периферии печеночной дольки. Это способствует чувствительности центральных гепатоцитов к гипоксии, часто приводящей к некрозу [3, 5, 7].

Результаты исследований подтверждают, что в процессе развития сепсиса среди различных функций печени прежде всего нарушается выделительная – устранение эндо- и ксенобиотиков в результате холестаза [10].

Клинические симптомы и диагностика

Нарушения функции печени при сепсисе могут варьироваться от субклинической формы до явной недостаточности [3, 4, 7].

При поступлении в стационар больной может находиться в критическом состоянии, но это необязательное условие, которое отмечается в 50%. Как правило, клинические симптомы повреждения печени становятся очевидными в первый день госпитализации и проявляются тянущей болью в правом подреберье. При осмотре определяется увеличенная болезненная печень. Однако эти симптомы отходят на задний план на фоне клинических признаков тяжелого основного заболевания [5, 6, 11].

В условиях септического шока печеночную дисфункцию принято считать двухфазным процессом с начальным развитием гипоксического гепатита и последующим развитием (спустя несколько дней) желтухи. Обычно признаки желтухи определяются через 2–7 дней от начала развития бактериемии. Тем не менее бактериемия не является предиктором возникновения печеночной недостаточности или холестаза. Примерно 1/3 пациентов с сепсисом имеет признаки холестатической желтухи за 1–9 дней до первых положительных результатов бактериального посева крови [2, 5, 7, 11].

Общепринятыми критериями гипоксического гепатита считаются [3, 7, 9, 12, 13]:

наличие основного заболевания с типичной клинической картиной шока;
резкое возрастание уровня трансаминаз (обычно уровень аланинаминотрансферазы превышает уровень аспартатаминотрансферазы более чем в 20 раз относительно нормы; впоследствии (в течение 10–14 дней) отмечается быстрая нормализация значений трансаминаз);
раннее и острое снижение уровня протромбина;
исключение других этиологических факторов, способствующих развитию острого гепатита.

К факторам риска, связанным с высокой смертностью больных гипоксическим гепатитом и развившейся печеночной недостаточностью, относятся [8, 12, 13]:

уровень трансаминаз в сыворотке крови, лактатдегидрогеназы (ЛДГ4 и ЛДГ5), лактата, более чем в два раза превышащий верхнюю границу нормы;
острое развитие гипербилирубинемии > 34,2 мкмоль/л;
протромбиновое время или международное нормализованное отношение, более чем в 1,5 раза превышающее контрольные значения;
состояние септического шока, более 10 баллов по шкале SOFA.

В настоящее время предполагается, что возможно раннее прогнозирование тяжести течения септического процесса при установлении содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса. Проанализированные учеными результаты лабораторных исследований были связаны с тяжестью изменений в печени и коррелировали с прогнозом. Полученная информация может иметь значение при выборе лечебной тактики пациентов, находящихся в критическом состоянии [3, 6].

Данные анализы необходимо проводить после установления диагноза сепсиса (таблица). Для диагностики сепсиса целесообразно выполнять количественный прокальцитониновый тест. При концентрации прокальцитонина 2 нг/мл и более тест считается положительным. Прокальцитониновый тест – один из наиболее специфичных и чувствительных маркеров бактериальной инфекции. При неочевидной бактериальной природе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) прокальцитониновый тест позволяет в ранние сроки определить бактериальную природу септического процесса. Для верификации грибковой или вирусной природы инфекционного процесса прокальцитониновый тест может использоваться для дифференцирования природы ССВР и природы инфекции. В качестве диагностического лабораторного теста при грибковой инфекции рекомендовано определение маннанового антигена и антиманнановых антител в качестве дополнительных диагностических тестов [1–3, 5–7].

В настоящее время терапевтические возможности коррекции сепсис-индуцированной дисфункции печени базируются только на общих принципиальных положениях интенсивной терапии. Рекомендации по диагностике и терапии больных сепсисом основаны на достижениях и мировом опыте и сформулированы с позиций доказательной медицины. Основная цель терапии – раннее восстановление гемодинамики. Это позволяет восстановить перфузию печени, что крайне важно в предотвращении ее дисфункции [1, 2, 5, 6].

Исходя из современных представлений, лечение тяжелого сепсиса и септического шока должно начинаться в минимально короткий срок от развития клинической картины и установления диагноза.

Основные направления лечения тяжелого сепсиса и септического шока [1, 2] предполагают:

санацию (контроль) очага инфекции;
назначение антибактериальной (противовирусной, антифунгальной) терапии;
стабилизацию гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессоры, инотропы);
респираторную поддержку (при необходимости);
использование дополнительных методов терапии, направленных на нормализацию функционирования органов и систем.

Дискутабельным остается вопрос эффективности использования ГКС при сепсис-индуцированной печеночной дисфункции. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ГКС могут влиять на иммуномодуляцию вызванного сепсисом холестаза через индукцию гепатобилиарных транспортеров и восстановление транспорта желчи [2].

Искусственные системы поддержки функции печени

В качестве дополнительных методов терапии рассматриваются искусственные системы поддержки печени [1, 14, 15]. В зависимости от используемых технологий их можно разделить:

на биологические;
небиологические (искусственные, или свободные от клеточных технологий);
биоискусственные (гибридные устройства).

Механизм действия биологических систем искусственной поддержки функции печени основан на перфузии крови или плазмы через экстракорпоральный биореактор, содержащий живые культуры клеток печени. Применение этих устройств направлено на поддержку дезинтоксикационной и метаболической функции печени при развитии печеночной недостаточности. Небиологические устройства, наоборот, только удаляют водорастворимые и связанные с белками крови токсины. Биоискусственные или гибридные системы сочетают обе технологии [2, 15].

Доказано, что применение искусственных систем поддержки функции печени позволяет снизить летальность при тяжелой печеночной недостаточности. Одной из таких систем является экстракорпоральный альбуминовый диализ (ECAD), который позволяет удалять низко- и среднемолекулярные альбумин-связанные вещества, такие как эндотоксин, цитокины и NO. В одном из проведенных исследований данный метод применяли в качестве дополнительной терапии пациентов с декомпенсированным циррозом печени и прогрессирующей терминальной стадией печеночной недостаточности. Применение ECAD ассоциировалось с улучшением системной гемодинамики. Метаанализ четырех рандомизированных исследований выявил увеличение выживаемости пациентов с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью, прошедших ECAD, по сравнению с группой больных, находившихся на стандартной терапии [15].

Дальнейшее применение данного метода важно для развития эффективного направления в терапии сепсис-индуцированных состояний.

Необходимо развитие такой отрасли, как трансляционная медицина. Она дает представление о молекулярных механизмах повреждения печени при сепсисе. Лучшее понимание патофизиологической реакции печени на септический процесс, раннее выявление дисфункции печени и своевременное адекватное лечение тяжелого сепсиса и септического шока играют решающую роль в увеличении выживаемости [3, 7].

Читайте также: