Как действует валоцикловир на вич инфекцию
Обновлено: 24.04.2024
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе видны два слоя, ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека превращается в ацикловир и L-валин; в результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный ацикловиртрифосфат который конкурентно подавляет вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусоспецифического фермента (для Herpes simplex Varicella zoster вируса Эпштейна-Барр - вирусная тимидинкиназа которую обнаруживают только в клетках инфицированных вирусом). Для цитомегаловируса (ЦМВ) селективность препарата обусловлена тем что фосфорилирование частично опосредовано продуктом гена фосфотрансферазы UL97.
Активен in vitro в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типов вируса Varicella zoster вируса Эпштейна-Барр ЦМВ и человеческого вируса герпеса 6 типа.
Фармакокинетика:
Абсорбция - высокая быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира - 54% (в 3-5 раз выше чем при приеме ацикловира внутрь). После применения валацикловира в дозе 3 г 4 раза в сутки площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) примерно равна AUC при в/в введении ацикловира в дозе 5 мг каждые 8 ч. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после однократного приема 1 г - 15-25 мкмоль/мл время достижения максимальной концентрации (TCmax) 16-21 ч; через 3 ч неметаболизированный валацикловир в плазме не определяется. Связь с белками плазмы валацикловира - 13-18% ацикловира - 9-33%.
Ацикловир широко распределяется в тканях и жидкостях организма включая головной мозг почки легкие печень слезную жидкость кишечник мышцы селезенку матку слизистую оболочку и секрет влагалища сперму амниотическую жидкость спинномозговую жидкость (СМЖ) (50% от концентрации в плазме) жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.
Период полувыведения (Т1/2) валацикловира - менее 30 мин; ацикловира - 25-33 ч при терминальной стадии почечной недостаточности -14 ч у пожилых пациентов (65-83 лет) - 33-37.
Выводится почками (456%) преимущественно в виде ацикловира и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина менее 1% - в неизмененном виде и через кишечник (4712%) в течение 96 ч.
Показания:
У взрослых: опоясывающий лишай заболевания кожи и слизистых оболочек вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес) профилактика рецидивов заболеваний вызванных вирусом Herpes simplex.
У взрослых и детей с 12 лет: профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.
Противопоказания:
Гиперчувствительность трансплантация костного мозга клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции трансплантация почки детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов до 18 лет - по другим показаниям).
С осторожностью:
Печеночная/почечная недостаточность беременность период лактации.
Беременность и лактация:
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Применение возможно только в тех случаях когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери грудном молоке. Ацикловир основной метаболит валацикловира выделяется с грудным молоком. Учитывая это следует с осторожностью назначать валацикловир матери в период лактации.
Способ применения и дозы:
Для лечения опоясывающего герпеса
По 1 г 3 раза в сутки в течении 7 дней.
Лечение инфекций вызванных вирусом простого герпеса
По 500 мг 2 раза в сутки. При рецидивах заболеваний вызванных вирусом Herpes simplex лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов и продолжают в течение 3-5 дней; в более тяжелых случаях при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций вызванных вирусом простого герпеса
У пациентов с сохраненным иммунитетом - по 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при применении в суточной дозе 500 мг разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки).
Для пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза - 500 мг 2 раза в сутки.
Коррекция режима дозирования при почечной недостаточности (в зависимости от клиренса креатинина - КК) при лечении опоясывающего герпеса простого герпеса (лечение и профилактика)
Валацикловир (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, молекулярная масса 360,8 Да. Максимальная растворимость в воде при 25 °C составляет 174 мг/мл.
Фармакологическое действие
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной ТК.
Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC50), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC50 для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02–13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01–9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC50 для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12–10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC50 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).
Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом ТК, также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до
Всасывание и биодоступность
После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение Cmax ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.
У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.
Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)
| Доза, мг | Разовая доза (n=8) | Многократное введение (n= 24, 8 групп получавших лечение) | ||
| Cmax, мкг/мл | AUC, мкг·ч/мл | Cmax, мкг/мл | AUC, мкг·ч/мл | |
| 100 | 0,83 (±0,14) | 2,28 (±0,4) | Нет данных | Нет данных |
| 250 | 2,15 (±0,50) | 5,76 (±0,6) | 2,11 (±0,33) | 5,66 (±1,09) |
| 500 | 3,28 (±0,83) | 11,59 (±1,79) | 3,69 (±0,87) | 9,88 (±2,01) |
| 750 | 4,17 (±1,14) | 14,11 (±3,54) | Нет данных | Нет данных |
| 1000 | 5,65 (±2,37) | 19,52 (±6,04) | 4,96 (±0,64) | 15,7 (±2,27) |
Распределение
Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5 до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови — от 9 до 33%.
Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты при участии альдегидоксидазы и алкоголь- и альдегиддегидрогеназы. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются с участием СYР450. Концентрация неизмененного валацикловира в плазме крови была низкой, обычно не поддающейся количественному определению через 3 ч после введения. Cmax валацикловира в плазме крови обычно составляет менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного применения 1 г валацикловира средняя концентрация валацикловира в плазме крови составляла 0,5; 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, которые одновременно получали циметидин и пробенецид соответственно.
Фармакокинетическое распределение ацикловира, образующегося из валацикловира, согласуется с предыдущим опытом применения ацикловира в/в и перорально. После приема внутрь однократной дозы 1 г радиоактивно меченного валацикловира у 4 здоровых добровольцев 46 и 47% введенных радиоактивных веществ были выявлены в моче и кале соответственно в течение 96 ч. На ацикловир приходилось 89% радиоактивных веществ, выделяемых с мочой. Почечный клиренс ацикловира после введения однократной дозы валацикловира, равной 1 г, у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (255±86) мл/мин, что составляет 42% от общего кажущегося клиренса ацикловира в плазме крови. T1/2 ацикловира в плазме крови обычно составлял в среднем 2,5–3,3 ч во всех исследованиях с применением валацикловира у добровольцев с нормальной функцией почек.
Особые группы населения
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить дозировку. После введения валацикловира добровольцам с терминальной почечной недостаточностью, T1/2 ацикловира составляет приблизительно 14 ч. Во время гемодиализа период полужизни ацикловира составляет примерно 4 ч. Примерно одна треть ацикловира в организме выводится с помощью диализа во время 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у пациентов, находящихся на диализе, составил (86,3±21,3) мл/мин/1,73 м 2 по сравнению с (679,16±162,76) мл/мин/1,73 м 2 у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. Назначение валацикловира пациентам с умеренным (цирроз, подтвержденный биопсией) или тяжелым (с асцитом и без цирроза, подтвержденного биопсией) заболеванием печени показало, что снижается скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, и T1/2 ацикловира не изменяется. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов с циррозом печени.
Пожилой возраст. После однократного применения 1 г валацикловира у здоровых добровольцев пожилого возраста T1/2 ацикловира составлял (3,11±0,51) ч по сравнению с (2,91±0,63) ч у здоровых молодых взрослых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после однократного и многократного перорального приема валацикловира у пожилых добровольцев варьировала в зависимости от функции почек. У пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы, в зависимости от основного состояния почек пациента.
Дети. Фармакокинетика ацикловира была оценена в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 мес до
Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения первой дозы валацикловира 20 мг/кг в виде пероральной суспензии у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, принимавшими валацикловир однократно в дозе 1 г (среднее значение ± стандартное отклонение)
| Параметр | Дети | Взрослые (n=15) | ||
| 1 год– | 2 года– | 6– | ||
| AUC, мкг·ч/мл | 14,4 (±6,26) | 10,1 (±3,35) | 13,1 (±3,43) | 17,2 (±3,1) |
| Cmax, мкг/мл | 4,03 (±1,37) | 3,75 (±1,14) | 4,71 (±1,2) | 4,72 (±1,37) |
Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию
Валацикловир не был канцерогенным в прижизненных биотестах на животных при однократных суточных дозах, дающих концентрацию ацикловира в плазме, эквивалентную достигаемой у человека, в биотесте на мышах, и в 1,4–2,3 раза превышающую уровень у человека, в биотесте на крысах. Не выявлено существенной разницы в частоте развития опухолей между испытуемыми и контрольными животными, и валацикловир не сокращал латентность опухолей.
Валацикловир был протестирован в 5 анализах генетической токсичности. Тест Эймса показал отрицательный результат при отсутствии или наличии метаболической активации. Также отрицательными были результаты цитогенетического исследования in vitro с лимфоцитами человека и результаты цитогенетического исследования у крыс. В анализе лимфомы мыши валацикловир не был мутагенным при отсутствии метаболической активации. При наличии метаболической активации (от 76 до 88% превращения в ацикловир) валацикловир был мутагенным. Валацикловир был мутагенным в микроядерном анализе у мышей.
Валацикловир не ухудшал фертильность или репродуктивность у крыс при уровне, в 6 раз превышающем МРДЧ.
Клинические исследования
Лабиальный герпес
Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 1856 здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе. Пациенты самостоятельно начали терапию при самых ранних симптомах и до появления любых признаков герпеса. Большинство пациентов начали лечение в течение 2 ч после появления симптомов. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим плацебо во 2-й день, валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим применением в дозе 1 г 2 раза в день во 2-й день или плацебо в 1-й и 2-й дни. Средняя продолжительность эпизодов герпеса была примерно на 1 день короче у пациентов, получавших лечение, по сравнению с плацебо. Двухдневный режим дозирования не давал дополнительных преимуществ по сравнению с однодневным. Между пациентами, получавшими валацикловир или плацебо, не наблюдалось существенной разницы в предотвращении прогрессирования герпетических поражений после папулезной стадии.
Генитальный герпес
Начальный эпизод. 643 иммунокомпетентных взрослых с первым эпизодом генитального герпеса, который возник в течение 72 ч после появления симптомов, были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения в течение 10 дней валацикловира по 1 г 2 раза в день (n=323) или ацикловира для перорального приема по 200 мг 5 раз в день (n=320). В обеих группах лечения среднее время заживления поражения составило 9 дней, среднее время до прекращения боли — 5 дней, среднее время до прекращения вирусного выделения — 3 дня.
Повторяющиеся эпизоды. Были проведены 3 двойных слепых исследования (2 из них плацебо-контролируемые) с участием иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начали терапию в течение 24 ч после появления первых признаков или симптомов рецидива генитального герпеса. В первом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5-дневного лечения либо валацикловиром по 500 мг 2 раза в день (n=360), либо плацебо (n=259). Среднее время до заживления поражения составило 4 дня в группе, получавшей валацикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 6 днями в группе плацебо, а среднее время до прекращения выделения вируса у пациентов с по крайней мере 1 положительной культурой (42% от общей популяции исследования) составило 2 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Среднее время до прекращения боли составило 3 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Результаты, подтверждающие эффективность, были воспроизведены во втором исследовании. В третьем исследовании пациенты были рандомизированы для приема валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=398) или валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (и соответственно плацебо 2 раза в день в течение 2 дополнительных дней) (n=402). Среднее время заживления поражения составило около 4 с половиной дней в обеих группах лечения. Среднее время до прекращения боли составило около 3 дней в обеих группах лечения.
Супрессивная терапия. Было проведено два клинических исследования, одно с участием иммунокомпетентных взрослых и одно с участием ВИЧ-инфицированных взрослых. В двойное слепое 12-месячное плацебо-контролируемое исследование и исследование с активным контролем были включены иммунокомпетентные взрослые с историей 6 или более рецидивов в год. Результаты для всей исследуемой популяции показаны в таблице 3.
Частота рецидивов у иммунокомпетентных взрослых в течение 6 и 12 мес
| Исход | 6 мес | 12 мес | ||||
| Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296) | Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267) | Плацебо (n=134) | Валацикловир, 1 г 1 раз в день (n=296) | Ацикловир для перорального приема, 400 мг 2 раза в день (n=267) | Плацебо (n=134) | |
| Без повторений | 55% | 54% | 7% | 34% | 34% | 4% |
| Повторения | 35% | 36% | 83% | 46% | 46% | 85% |
| Неизвестно 1 | 10% | 10% | 10% | 19% | 19% | 10% |
1 Включая пациентов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
Пациенты с 9 или менее рецидивами в год показали результаты, сопоставимые с приемом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в день.
Частота рецидивов у ВИЧ-инфицированных взрослых в течение 6 мес
| Исход | Валацикловир, 500 мг 2 раза в день (n=194) | Плацебо (n=99) |
| Без повторений | 65% | 26% |
| Повторения | 17% | 57% |
| Неизвестно 1 | 18% | 17% |
1 Включая данные, полученные у субъектов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.
Снижение передачи генитального герпеса. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки передачи генитального герпеса было проведено с участием 1484 моногамных, гетеросексуальных, иммунокомпетентных взрослых пар. Пары были несовместимы по инфекции ВПГ-2. У исходного партнера в анамнезе было 9 или менее эпизодов генитального герпеса в год. Обоим партнерам были даны рекомендации по безопасному сексу и рекомендовано использовать барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования. Партнеры-источники были рандомизированы для лечения либо валацикловиром по 500 мг 1 раз в день, либо плацебо 1 раз в день в течение 8 мес. Первичной конечной точкой эффективности было выявление симптомов ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Общее инфицирование ВПГ-2 определялось как инфицирование, определяемое по симптомам ВПГ-2 и/или как сероконверсия (появление специфических антигенных детерминант вируса, выявляемое серологическими методами анализа) ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Результаты эффективности обобщены в таблице 5.
Доля восприимчивых партнеров, которые приобрели ВПГ-2, определяемый первичными и выбранными вторичными конечными точками
| Конечная точка | Валацикловир 1 (n=743) | Плацебо (n=741) |
| Симптоматическое инфицирование ВПГ-2 | 4 (0,5%) | 16 (2,2%) |
| Сероконверсия ВПГ-2 | 12 (1,6%) | 24 (3,2%) |
| Общее инфицирование ВПГ-2 | 14 (1,9%) | 27 (36%) |
1 Результаты показывают снижение риска на 75% (симптоматическое инфицирование ВПГ-2), 50% (сероконверсия ВПГ-2) и 48% (общее инфицирование ВПГ-2) при применении валацикловира по сравнению с плацебо. Индивидуальные результаты могут варьировать в зависимости от последовательности практик безопасного секса.
Опоясывающий лишай
Были проведены два рандомизированных двойных слепых клинических испытания с участием иммунокомпетентных взрослых с локализованным опоясывающим герпесом. Валацикловир сравнивали с плацебо у пациентов моложе 50 лет и с пероральным ацикловиром у пациентов старше 50 лет. Все пациенты получали лечение в течение 72 ч после появления опоясывающей сыпи. У пациентов в возрасте до 50 лет среднее время до прекращения образования новых очагов поражения составляло 2 дня для тех, кто получал валацикловир, по сравнению с 3 днями для тех, кто получал плацебо. У пациентов старше 50 лет среднее время до прекращения появления новых поражений составляло 3 дня у пациентов, получавших валацикловир или пероральный ацикловир. У пациентов в возрасте до 50 лет не было обнаружено различий в продолжительности боли после заживления (постгерпетическая невралгия) между теми, кто получал валацикловир и плацебо. У пациентов старше 50 лет среди 83%, которые сообщили о боли после заживления (постгерпетическая невралгия), средняя продолжительность боли после заживления (95% ДИ) в днях составляла 40 (31, 51), 43 (36, 55) и 59 (41, 77) для 7-дневного приема валацикловира, 14-дневного приема валацикловира и 7-дневного перорального приема ацикловира соответственно.
Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере ВЭБ и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икоса-дельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8). Доказаны воздушно-капельный, контактный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. Таким образом, источником герпетической инфекции является человек, инфицированный вирусом герпеса.
ВПГ – наиболее известные представители герпес-вирусов, так как вызывают поражения практически у каждого человека. Имеются две разновидности ВПГ – ВПГ-1 и ВПГ-2, они обладают генетическим сродством (примерно 50% их ДНК схожи), но различаются антигенным свойством (различие в строении наружной мембраны). Ранее считалось, что штаммы ВПГ-1 чаще удается выделить при поражении кожи лица (лабиальный герпес), верхних конечностей, а штаммы ВПГ-2 – при генитальной локализации высыпаний. В настоящее время установлено, что несмотря на то что ВПГ-2 играет лидирующую роль в герпетическом поражении аногенитальной области, серотип ВПГ-1 при генитальном герпесе стал обнаруживаться все чаще.
Патогенез
Образование антител к оболочечным структурам вируса и мембранам пораженных им клеток является лишь первым этапом в создании организмом защиты от ВПГ [5–9]. Гуморальные механизмы иммунитета не могут полностью предупредить активацию латентного ВПГ и возникновение рецидивов заболевания, развивающихся на фоне значительного содержания специфических к возбудителю антител [5]. В связи с этим диагностическое и прогностическое значение гуморального иммунитета при герпетической инфекции не вызывает сомнения. При этом его контролирующий эффект, выражающийся в способности предупреждать обострения заболевания, сведен к минимуму. Так, C.Lopes и R.O’Relly (1977 г.), наблюдая за больными со злокачественными опухолями, получавшими иммуносупрессивную терапию (цитостатики, глюкокортикостероиды), подавлявшую в основном Т-клеточный иммунитет, отмечали нарастание тяжести течения простого герпеса с частым переходом в генерализованные формы.
L.Rasmussen (1974 г.) указал на связь частых рецидивов герпетической инфекции с низкой интерфероносинтезирующей способностью лейкоцитов. Позднее было установлено, что содержание интерферона (ИФН)-a в сыворотке крови, а также способность к продукции лейкоцитами ИФН-a in vitro у больных ВПГ снижены по сравнению с показателями здоровых доноров в 4–5 раз. Снижение цитотоксичности NK-клеток (нормальных киллеров) определяется в основном в период рецидива, и уровень цитотоксичности близок к норме во время ремиссии [10]. Повышение выработки лейкоцитами ИФН-a происходит главным образом в ответ на заражение или обострение хронической инфекции. В связи с этим ему отводится ведущая роль в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний [6, 7, 11]. ИФН-a (лимфоцитарный) имеет решающее значение в предотвращении рецидивов инфекций, вызванных хронически персистирующими возбудителями [6, 7, 12]. Наряду с высокой цитотоксической активностью NK-клетки сами способны продуцировать лимфокины (ИФН-g) и цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО). Их также относят к клеткам, осуществляющим контроль иммунной клеточной дифференцировки [5, 13, 14].
Клиническая картина
Диагностика герпетической инфекции
Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах: выявление вируса per se (электронная микроскопия); выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках); выявление и идентификация вирусов с помощью антител (метод флюоресцирующих антител, иммуноферментный анализ – ИФА, реакция агглютинации латекса – РАЛ, иммуноблот – ИБ, реакция нейтрализации– РН, реакция связывания комплемента – РСК); выявление и идентификация нуклеиновых кислот (метод полимеразной цепной реакции – ПЦР, молекулярная гибридизация – МГ).
Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить герпес-вирусы или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.
Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпесвирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке. Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ. Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из разных клеточных культур. Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: ПЦР и реакцию МГ, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.
Лечение
Основной целью лечебных мероприятий является: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения; б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции; в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме.
Наиболее перспективным направлением как в лечении первичного эпизода или рецидива ВПГ, так и профилактики герпес-вирусной инфекции является противовирусная химиотерапия с использованием ациклических нуклеозидов – высокоспецифичных препаратов, обладающих доказанным противовирусным эффектом. Такая этиопатогенетическая терапия является мировым стандартом лечения герпетической инфекции [15–20]. Уникальность противогерпетического действия ациклических нуклеозидов обусловлена несколькими моментами. Во-первых, ациклические нуклеозиды активируются специфическим ферментом герпес-вирусов, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к ВПГ без вмешательства в биохимию свободных от вируса клеток. Во-вторых, тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпес-вирусов связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная, что приводит к накоплению действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных, цитотоксических свойств даже при длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпес-вирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего блокируется репликация ВПГ [21–23].
В настоящее время в группу ациклических нуклеозидов входят: ацикловир, валацикловир и фамцикловир (см. таблицу).
Основные группы антигерпетических препаратов*
Первым из группы ациклических нуклеозидов был создан ацикловир. Механизм действия препарата основан на нарушении репликации вируса посредством образования ацикловира трифосфата из тимидинкиназы ВПГ в инфицированных клетках. Однако недостатком препарата стала низкая биодоступность ацикловира и вытекающая отсюда необходимость многократного приема в течение 1 сут строго через каждые 4–5 ч.
Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение – пенцикловир. Его биодоступность после перорального приема составляет 77%, профиль безопасности близок к ацикловиру. Однако фамцикловир имеет пока малый опыт применения в клинической практике.
Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика
Доказанная эффективность
В настоящее время существует два варианта терапии ВПГ с использованием ациклических нуклеозидов: эпизодическая (терапия первичной герпетической инфекции или ее рецидива) и превентивная (супрессивная). Многочисленными наблюдениями показано, что применение валацикловира в дозе 500 мг 2раза в сутки в течение 5 дней значительно уменьшает дискомфорт в зоне поражения, сокращает время рецидива и период вирусовыделения. Длительную терапию рекомендуют людям с частыми рецидивами.
Прием валацикловира в дозе 500мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 4–12 мес предотвращает рецидивы заболевания (они становятся достаточно редкими, а у некоторых пациентов возможна ремиссия в течение нескольких лет) и обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений. Впоследние годы во всем мире широкое применение нашли методики коротких курсов супрессивной терапии – эпизодическая супрессивная терапия, когда лечение назначается на определенный период (например, на период отпуска, экзаменов, косметических или стоматологических процедур). Несмотря на необходимость при супрессивной терапии длительного приема препарата, доказано, что валацикловир обладает оптимальным профилем безопасности (противопоказания связаны с жизнеугрожающими состояниями или тяжелыми инфекциями, побочные эффекты встречаются редко).
Другие показания
Кроме лечения орофациального и генитального герпеса, как впервые выявленного, так и рецидивирующего, препарат Валвир может использоваться в профилактике инфицирования генитальным герпесом здорового партнера, если его принимать в качестве супрессивной терапии в сочетании с использованием барьерной контрацепции; профилактике инфекции ЦМВ, возникающей при трансплантации органов.
Противопоказания
Противопоказаниями являются: клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции при содержании СD4+-лимфоцитов менее 100 на мкл; трансплантация костного мозга; трансплантация почки; детский возраст (до 12 лет при ЦМВ, до 18лет – по остальным показаниям); повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности (в высоких дозах), почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.
Побочные эффекты
При примении Валвира из побочных реакций возможны головная боль, тошнота, реже развитие лейкопении, апластической анемии, лейкопластического васкулита, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, повышение уровня печеночных ферментов, развитие острой почечной недостаточности и неврологических нарушений. Со стороны дыхательной системы – иногда диспноэ. Со стороны кожи и подкожной клетчатки – иногда высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко зуд. Возможно (очень редко) развитие крапивницы, ангионевротического отека.
Лекарственное взаимодействие
Циметидин и пробенецид после приема 1 г валацикловира повышают AUC ацикловира, снижая его почечный клиренс (однако коррекции дозы валацикловира не требуется из-за широкого терапевтического индекса ацикловира). Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных средств, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации (последний элиминируется с мочой в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции), поскольку существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с микофенолатом мофетила было отмечено повышение AUC первого и неактивного метаболита второго. Необходимо также соблюдать осторожность при сочетании валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) с препаратами, влияющими на функции почек (например, циклоспорин, такролимус).
Заключение
Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает остроту симптомов. Решение о необходимости применения того или иного препарата принимается совместно с пациентом, исходя из удобства применения и стоимости препарата, так как ни один из препаратов не имеет преимущества в эффективности воздействия на заболевание [25].
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валацикловир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и гравировкой "f" на другой; на поперечном срезе - ядро белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорид | 556.2 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 500 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 84.3 мг, гипромеллоза - 42 мг, кросповидон - 7 мг, магния стеарат - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.5 мг.
Состав оболочки: опадрай II белый (33G28435) - 25 мг (гипромеллоза - 40%, титана диоксид - 25%, макрогол 3350 - 8%, лактозы моногидрат - 21%, триацетин - 6%).
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.
После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.
Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.
После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.
Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.
C max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C max остается прежним или снижается.
Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.
У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T 1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.
На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.
Показания активных веществ препарата Валацикловир
Лечение и профилактика инфекционных заболеваний, вызванных Herpes zoster.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов.
Читайте также: