Как избавиться от вич навсегда из организма
Обновлено: 22.04.2024
Данная схема приема терапии не просто спасала жизни людей, живущих с ВИЧ (при условии доступа к необходимым услугам здравоохранения), она также восстанавливала пораженную вирусом иммунную систему, что позволило людям, принимающим высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ), вести нормальную и здоровую жизнь.
Однако по-прежнему оставались серьезные вызовы, такие как угроза безопасности и труднопереносимые побочные эффекты. Кроме того, необходимо было принимать большое число таблеток в разные часы в течение суток, что создавало проблемы с выполнением условий данных схем. Ситуация со временем улучшилась, и на сегодняшний день большинство ЛЖВ имеют примерно такую же продолжительность жизни, что и люди, живущие без ВИЧ.
Зачем нужно лекарство?
Тем не менее создание лекарства от ВИЧ по-прежнему является труднодостижимой задачей. Даже несмотря на наличие эффективного лечения и профилактики, лекарство от ВИЧ — важная цель. Разумеется, для ЛЖВ изобретение лекарства положит конец в пожизненной необходимости проходить терапию. На сегодняшний день будущее за препаратами долгосрочного действия, однако для 38 миллионов ЛЖВ в мире излечение стало бы идеальной целью. Мировое сообщество смогло бы приблизиться к полному искоренению ВИЧ/СПИДа и снять нагрузку с системы здравоохранения как национального, так и муниципального, и регионального уровней.
В силу этих причин целый ряд государственных деятелей, научные круги, НКО и частный сектор прилагают активные усилия по разработке безопасного и доступного лекарства от ВИЧ. По аналогии с современными схемами антиретровирусной терапии — для полного излечения от ВИЧ могут понадобиться комбинации препаратов и процедур, которые по-разному работают с вирусом. Из-за того что ВИЧ умеет коварно таиться в организме человека, создавая резервуары, не распознаваемые иммунной системой, излечение от ВИЧ может потребовать использование одной из двух основных форм либо их совместное применение (по мнению исследователей, их появление на практике состоится минимум через десятилетие). Эти два подхода носят следующие названия: 1) ремиссия без приема АРТ и 2) полное искоренение вируса.
Неопределяемые без терапии
Большинство подходов, направленных на достижение ремиссии без приема АРТ, включают в себя модификацию иммунной системы с целью установить долгосрочный контроль над вирусом. Исследователи пытаются манипулировать иммунной системой с целью заставить ее распознавать и обезвреживать зараженные ВИЧ клетки или изменять их функционирование, чтобы те лучше справлялись с инфекцией.
Перспективным методом достижения ремиссии без приема АРВТ являются нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAbs). Эти белки могут предотвратить заражение человеческих клеток практически всеми штаммами ВИЧ и способствовать уничтожению уже инфицированных клеток. Несмотря на то, что такие антитела производятся организмом самостоятельно у некоторых ЛЖВ, обычно их количество слишком мало, чтобы оказать ощутимую пользу, или их выработка производится на слишком позднем сроке после заражения, в результате чего они не способны контролировать быстро размножающийся и мутирующий вирус.
В настоящее время проводятся исследования на животных и людях, принимающих АРТ, с целью определить, способны ли периодические инфузии и инъекции данных антител удерживать ВИЧ в подавленном состоянии после прекращения приема АРТ. Ученые разрабатывают варианты такого вида антител с улучшенными характеристиками, в том числе с большей эффективностью и более длительным пребыванием в организме, а также тестируют лечение комбинациями двух или трех вариантов таких антител.
Полное удаление вируса из организма
Укрепление иммунных клеток для борьбы с ВИЧ. При отсутствии необходимого лечения ВИЧ уничтожает иммунную систему большинства ЛЖВ, со временем приводя к оппортунистическим заболеваниям, связанной с ВИЧ онкологией и к смерти. Тем не менее небольшая доля ЛЖВ не принимает АРТ, при этом их вирус регулярно находится в подавленном состоянии. Каким-то образом их иммунные системы естественным путем защищают организм от вируса и его разрушительного влияния.
С этим также связан феномен людей, которые имели рискованные контакты с ВИЧ-положительными партнерами, но при этом остались не инфицированными — таким образом, их иммунная система защищает их от ВИЧ. Если у исследователей получится воссоздать аналогичный уровень резистентности организма к ВИЧ среди большинства ЛЖВ, то остановка распространения вируса и излечение будут возможными.
Пересадка стволовых клеток. В начале 1990-х ряд исследований показал, что люди с более высокой природной защитой от ВИЧ часто имели мутации в гене, который кодирует белок под названием ССR5 (этот белок возникает на поверхности иммунных клеток человека и используется вирусом для проникновения в клетку с целью дальнейшего инфицирования). Если белок CCR5 не функционирует должным образом или в принципе отсутствует, ВИЧ больше не может поглощать иммунные клетки. Если ученым удастся заблокировать функционирование ССR5 или совсем исключить появление этого белка на поверхности иммунных клеток, у них появится возможность лучше контролировать ВИЧ-инфекцию либо полностью избавить от нее организм.
По предположениям некоторых ученых, если человеку, живущему с ВИЧ, пересадят костный мозг, используя в качестве донора человека с мутацией белка ССR5, его новые клетки смогут восстановить у реципиента иммунную систему, имеющую резистентность к ВИЧ. Однако пересадка костного мозга является сложной и крайне рискованной процедурой, поэтому эту теорию можно протестировать только на тех ЛЖВ, которым жизненно необходима пересадка костного мозга для лечения тяжелой формы рака.
Браун (1996 г. р.) умер в 2020 году после рецидива рака, Кастильехо (родился в Венесуэле в 1980 г.) продолжает жить здоровой жизнью.
Главным вызовом при использовании метода генетического редактирования в клинической практике на данный момент является поиск ответа на вопрос, как доставить редактирующие гены ферменты ко всем клеткам, составляющим резервуар ВИЧ, не подвергая при этом риску безопасность пациента, — для этого необходимо проведение большего количества дополнительных исследований.
Но когда?
Aids.ru публикует отрывки из беседы корреспондента журнала POZ с ведущим исследователем amfAR (американского фонда исследований в области СПИДа) доктором Джефри Лоуренсом (Jeffrey Lawrence), который является организатором группы ученых, занимающихся случаем "берлинского пациента".
Доктор Лоуренс объясняет, каким образом пересадка стволовых клеток от донора с генетической особенностью - мутацией "дельта-32 CCR5" - привела к исчезновению ВИЧ из организма "берлинского пациента". Он также подробно рассказывает, на чем основана его уверенность в том, что пациент действительно излечился от ВИЧ. К сожалению, операции по пересадке связаны с очень большим риском для жизни, а подобрать подходящего донора очень трудно, поэтому массовое применение трансплантации для лечения ВИЧ-инфекции невозможно. Однако не исключено, что в будущем врачи научатся воспроизводить защитный эффект мутации "дельта-32 CCR5" в собственных клетках любого человека.
Давайте начнем с самого начала. Расскажите о пациенте, который, судя по всему, излечился от ВИЧ-инфекции.
Я уже несколько лет исследую этот случай, чтобы попытаться воспроизвести то, что произошло.
Пациент - мужчина 42 лет. Вообще-то он из Сиэттла (США), но сейчас живет в Германии. ВИЧ-инфекция была обнаружена в возрасте 30 лет, была назначена противоретровирусная терапия. Лечение проходило успешно, вирусная нагрузка в крови была неопределяемой при иммунном статусе выше 400. Это был образцово-показательный пациент, который мог бы служить рекламой современного подхода к лечению ВИЧ-инфекции. Самочувствие пациента было нормальным, никаких осложнений не было.
К сожалению, в марте 2007 года, когда пациенту было 40 лет, у него обнаружили лейкемию, а именно острую миелогенную лейкемию, при которой обычно показана пересадка костного мозга. Пациент обратился к берлинскому гематологу доктору Геро Хюттеру (Gero Huetter), который назначил стандартный курс химиотерапии. Через семь месяцев произошел рецидив лейкеии. В этом не было ничего необычного - рецидивы наступают где-то в 50% случаев. Было назначено лечение, считающееся стандартным при рецидивах лейкемии. Кроме этого, было решено провести пересадку стволовых клеток. В отличие от клеток костного мозга, процедура извлечения которых весьма болезненна и проходит под наркозом, стволовые клетки получают просто из крови донора.
В данном случае при подборе донора врачи решили пойти на шаг дальше, чем обычно. Когда ищут донора стволовых клеток или костного мозга для пациентов с лейкемией - как ВИЧ-положительных, так и ВИЧ-отрицательных - как правило, обращаются к всемирному реестру потенциальных доноров. В этой компьютерной базе данных на сегодняшний день около 13 миллионов человек. Из 13 миллионов врач отобрал 232, которые подходили "берлинскому пациенту" по типу тканей. Если бы любой из этих 232 человек согласился стать донором, стволовые клетки идеально подошли бы для пересадки. Однако с согласия пациента доктор пошел на один шаг дальше.
Врачу пришла в голову блестящая мысль. Он подумал: а давайте попробуем вылечить не только лейкемию, но заодно и ВИЧ-инфекцию. Идея заключалась в том, чтобы проверить всех 232 потенциальных доноров на наличие генетической мутации, которая делает клетки неуязвимыми практически для любого известного подтипа ВИЧ.
Мутация "дельта-32 CCR5" относительно мало распространена, но я не назвал бы ее редкой. Такая особенность встречается где-то у 1-2% жителей Северной Америки и Западной Европы, примерно у 4% скандинавов. У африканцев, афроамериканцев и азиатов такая мутация не обнаружена, что связано с историей разделения на генетические группы в далеком прошлом.
Как возникла эта мутация?
Мутацию "дельта-32 CCR5" открыли около 10 лет назад. Собственно, одна из групп ученых, обнаруживших ее, финансировалась фондом исследований в области СПИДа amfAR, сотрудником которого я являюсь. Известно, что счастливчики, унаследовавшие мутацию "дельта-32 CCR5" от обоих родителей - на языке специалистов это называется термином "гомозиготный" - являются неуязвимыми для большинства разновидностей ВИЧ.
Пересадка прошла успешно, но примерно через год у пациента снова начала развиваться лейкемия. Потребовалась вторая пересадка. За это время, хотя пациент прекратил прием противоретровирусных препаратов, вирусная нагрузка осталась неопределяемой, а иммунный статус - относительно высоким. Вирус пропал, а количество Т-клеток осталось высоким - в этом и состоит чудо.
Объясните, пожалуйста, зачем пересаживают стволовые клетки и что именно происходит при этой операции?
Задача состоит в том, чтобы уничтожить все пораженные лейкемией клетки в организме человека. Лейкемия - это рак белых кровяных телец. Чтобы избавиться от всех больных клеток, человеку дают огромное количество препаратов, которые являются токсичными для кроветворных клеток - столько, сколько человек в состоянии выдержать.
В данном случае пациенту было всего 40 лет, его организм был очень выносливым. Он проходил лучевую терапию, причем его облучали полностью. Ему давали два препарата, подавляющих иммунную систему, а также сыворотку, которую получают от кролика, иммунизированного человеческими Т-клетками. Такая сыворотка содержит своеобразное антитело, способное уничтожать Т-клетки. Кроме этого, пациент получал множество препаратов, которые убивают не только раковые клетки, но и вообще любые клетки иммунной системы.
Чтобы полностью уничтожить ВИЧ в организме необходимо "вымыть" ВИЧ из всех клеток, где он прячется, и не дать этим вирусным резервуарам снова наполниться. Это очень трудная цель, но это в принципе возможно, считают авторы статьи, опубликованной в журнале Scientific American. Для того, чтобы уничтожить вирус полностью ученые должны обнаружить все места, где прячется вирус, и найти способы "достать" его там. Недавние научные открытия уже дали ученым новые идеи по принципиально новым методам лечения.
В отличие от провалившихся попыток разработать вакцину против ВИЧ, усилия по созданию методов лечения оказались крайне успешными. Пока что более 25 препаратов были одобрены для применения, и правильно подобранная комбинация лекарств может полностью подавить размножение вируса, сохраняя уровень вируса в крови таким низким, что его не могут определить стандартные тесты. Эти мощные лекарственные комбинации, которые называются высокоактивная антиретровирусная терапия или в сокращении ВААРТ, сохранили жизнь и здоровье бесчисленному числу людей.
Однако, как ни досадно, современные методы лечения не могут на самом деле исцелить человека от вируса. Если по какой-то причине прием терапии прерывается, то уровень вируса быстро поднимается. Одна из самых главных задач для современных ученых - понять, как ВИЧ удается выжить в присутствии столь сильных лекарств. В течение последних десяти лет ученые обнаружили ключевые части этой головоломки. Окончательные ответы на этот вопрос должны указать путь для полного уничтожения вируса в организме пациента.
Чтобы понять природу того, как ВИЧ прячется в резервуарах, и что надо сделать для их уничтожения, нужно понять, как ВИЧ обычно ведет себя в организме. Как и все вирусы, ВИЧ может размножаться только внутри клеток человека. Он эксплуатирует работу клетки, чтобы делать копии собственного генома и переводить гены в белки. Таким образом, он производит новые вирусные копии, которые называются вирионы, и которые распространяются в другие клетки. Однако в отличие от большинства человеческих вирусов ВИЧ в буквальном смысле внедряет свои гены в геном клетки. Каждый раз, когда клетка делится, вирусные гены копируются и передаются дочерним клеткам, и таким образом вирус сохраняется до тех пор, пока клетка и ее потомки живы в организме.
Иммунная система обычно может уничтожить вирус в организме, уничтожая инфицированные клетки. Она опознает такие клетки по частям вирусных белков - антигенам, которые находятся на поверхности и говорят о том, что клетка захвачена. В случае с ВИЧ иммунная система не может уничтожить инфицированные клетки, потому что вирус атакует часть самой иммунной системы. Какое-то время организм наносит ответный удар - воспроизводит дополнительное количество здоровых иммунных клеток, чтобы распознавать вирус и другие инфекции. Однако без лечения с течением времени вирус побеждает, что приводит к СПИДу.
Полное избавление от ВИЧ для человека с этой инфекцией, как минимум, потребует удаления всех Т-лимфоцитов, которые латентно инфицированы ВИЧ. Один подход, который сейчас рассматривают ученые, состоит в том, чтобы лечить пациентов веществами, которые стимулируют "спящие" инфицированные Т-лимфоциты начать деление, и, таким образом, сделают вирус уязвимым перед антиретровирусной терапией. Было проведено несколько небольших клинических испытаний на людях, чтобы проверить этот подход с использованием препаратов, одобренных для лечения других заболеваний. Тем не менее, результаты этих исследований неоднозначны.
Идеальный препарат будет "будить" Т-лимфоциты так, чтобы заставить их производить вирусные белки, которые покажутся на поверхности клеток, но не настолько, чтобы клетки начали производить новые копии вируса. Ученые, работающие в этом направлении, сейчас исследуют потенциал препаратов, которые могут стимулировать производство белков ВИЧ, изменяя организацию хроматина (комплексов ДНК и белка, из которых состоят хромосомы) в спящих Т-клетках, инфицированных ВИЧ. Однако даже эти так называемые ремодуляторы хроматина ограничены в применении, потому что они действуют только на Т-лимфоциты, а помимо них ВИЧ также инфицирует макрофаги.
Второе оружие массового уничтожения ВИЧ в организме заключается в том, чтобы полностью блокировать размножение вируса, так что ВИЧ исчезнет не только из крови, но и из всех тканей и любых типов клеток. Препараты, которые применяются на данный момент, обычно действуют на один из двух ферментов: обратную транскриптазу, которая переводит генетический материал вируса из РНК в ДНК для внедрения в геном клетки, или протеазу, которая помогает новым вирусным частицам созреть. В течение нескольких недель после начала стандартной терапии уровень вируса в крови человека опускается до неопределяемого уровня. Такое снижение уровня вируса происходит почти у всех пациентов, и исследователи надеются, что возможно создать новый режим терапии, который полностью прекратит размножение вируса в организме.
Недавние исследования показали, что если добавить к существующим режимам лечения препарат ралтегравир - новый препарат, который действует на другой фермент (интегразу, которая внедряет ДНК ВИЧ в ДНК клетки) - то это еще больше уменьшает присутствие вируса в организме. Этот успех позволил предположить, что теперь можно более эффективно и быстро атаковать инфицированные клетки. Если это так, то можно так усилить терапию против ВИЧ, чтобы резервуары вируса постепенно уменьшались, и не возникало новых резервуаров. Тогда - как можно надеяться - вирус постепенно исчезнет из организма, когда латентные инфицированные клетки будут уничтожены.
В течение последнего года появились несколько новых препаратов, которые блокируют новые стадии размножения вируса, и которые сейчас проходят клинические испытания на людях. Помимо ингибиторов интегразы , появились препараты, которые не дают вирусу присоединиться к рецептору на поверхности клеток, который называется CCR5. Исследования также предполагают, что определенные клеточные белки могут стать отличными мишенями для лекарственных препаратов. Есть белки, которые ВИЧ вербует для собственного размножения (как в случае с CCR5). Однако есть и другие клеточные белки - клеточные ограничители, как их называют - которые мешают его размножению.
С самого начала эпидемии ученые искали средство полного излечения ВИЧ-инфекции, однако дальнейшие исследования показали, что данная задача крайне сложна по целому ряду причин.
К идее о том, что ВИЧ можно полностью вывести из организма, сейчас относятся с большим скептицизмом. В 1996 и 1997 году врачи с большим оптимизмом отнеслись к появлению антиретровирусной терапии, считалось, что терапия может полностью блокировать размножение ВИЧ и привести исчезновению ВИЧ-инфекции. Тем не менее, сейчас есть доказательства того, что даже после нескольких лет успешного приема антиретровирусной терапии, после ее отмены вирусная нагрузка начинает расти снова.
Ведущие исследователи мира пытались определить, почему вирус продолжает сохраняться в организме. Некоторые из них говорят, что ВИЧ продолжает размножаться на очень низком уровне даже при использовании антиретровирусной терапии. Другие говорят, что некоторые инфицированные клетки становятся вирусными резервуарами, в которых вирус долгое время сохраняется в латентном состоянии, не размножаясь, и препараты на него не могут действовать. Эти открытия поставили под вопрос саму возможность полного излечения от ВИЧ.
Однако недавно, несколько открытий показали, что возможно можно найти способ, чтобы "вымыть" вирус из клеточных резервуаров. Возможно, это полностью уничтожит ВИЧ, или же просто снизит количество вируса в организме настолько, что люди смогут обходиться без антиретровирусной терапии.
В 1996 году исследователи в области СПИДа предположили, что впервые в истории появилась возможность полностью избавить организм от вируса. Этот оптимизм вдохновил на исследования наиболее сильных комбинаций антиретровирусных препаратов. Существовала теория, что когда-нибудь клетки с латентным ВИЧ просто "закончатся" - умрут или активизируются и станут уязвимы для препаратов, и в результате ВИЧ-инфекция просто исчезнет.
Тем не менее, ВИЧ также инфицирует клетки с очень высокой продолжительностью жизни, например, макрофаги, вместе со "спящими" CD4, в которых ВИЧ может продолжить размножение. Хотя эти клетки постепенно умирают, уровень вируса в организме снижается очень медленно. На базе этой теории исследователи составили математические модели, по которым получалось, что для полного уничтожения ВИЧ антиретровирусной терапией может потребоваться до 60 лет.
ВИЧ внедряет свой генетический материал в клетки, а также погружается в спящее состояние таким образом, что это максимально осложняет его уничтожение в организме. Клетки с латентным и неактивным ВИЧ неуязвимы перед действием современных антиретровирусных препаратов. Единственный способ избавиться от них - это ждать, пока они погибнут или активизируются. Только при активации ВИЧ-инфицированные клетки становятся уязвимы перед антиретровирусной терапией. Тем не менее, Национальный институт здоровья США показал, что даже при приеме терапии размножение ВИЧ продолжается на низком уровне.
Несколько исследовательских групп сейчас занимаются изучением инфицированных клеток CD4, чтобы определить, продолжается ли в них размножение. Многие, хотя и не все эксперты, сейчас согласны, что размножение ВИЧ продолжается даже при неопределяемой вирусной нагрузке. Несколько команд ученых сообщили о признаках продолжающегося размножения вируса у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой. Например, одна группа показала, что у человека с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл, в организме находится 51000 копий РНК ВИЧ. Все исследования говорят о том, что размножение вируса в организме продолжается, хотя его и не могут определить стандартные тесты на вирусную нагрузку.
Если, как считают некоторые эксперты, существуют латентные клетки CD4, которые служат резервуарами ВИЧ, то уничтожение ВИЧ в организме терапией в принципе невозможно. Для этого препараты против ВИЧ должны действовать на вирус во всех клетках и тканях. Вирусные резервуары включают в себя разные виды клеток, включая иммунные клетки, в том числе с большой продолжительностью жизни, лимфатическую ткань, ткани кишечника, гланды, слизистую кишечника, центральную нервную систему, тимус и яички.
Главным резервуаром ВИЧ является лимфатическая ткань. Только самые сильные режимы терапии могут повлиять на количество вируса в лимфоузлах. Иногда, даже когда вирус не определяется в крови много месяцев, вирусное размножение продолжается в лимфоузлах. Но даже если препараты блокируют ВИЧ и в крови, и в лимфатической системе, возможно, что ВИЧ может выживать в других тканях организма, таких как тимус, центральная нервная система и яички.
Похоже, что терапия не действует на ВИЧ в этих вирусных резервуарах. Например, недавнее исследование показало, что ВИЧ снижается как в крови, так и в центральной нервной системе, однако на последних стадиях заболевания уровень ВИЧ в цереброспинальной жидкости не подвержен влиянию терапии.
ВИЧ также может инфицировать В-лимфоциты, на которых есть рецептор CXCR4, а это еще один потенциальный резервуар для ВИЧ. Эти клетки могут предоставлять ВИЧ "убежище", из которого он в дальнейшем может выйти и инфицировать другие клетки, как только прием терапии будет прекращен.
Молодые клетки CD4 также служат латентным резервуаром ВИЧ. В отличие от других клеток CD4, они содержат провирусный материал, который ВИЧ может использовать для размножения в любой момент, также они более уязвимы перед проникновением ВИЧ. Другим вирусным резервуаром являются макрофаги - клетки иммунной системы, которые могут жить десятилетиями.
В середине 1980-х ученые идентифицировали вирус иммунодефицита человека и сразу же стали искать лекарство. История антиретровирусной терапии началась в 1987 году, когда для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать препарат зидовудин. Но его эффективность была невысокой, а побочные эффекты слишком сильными. Первая высокоэффективная терапия появилась только через десять лет — в 1996 году. Эта комбинация из нескольких лекарств блокирует размножение попавшего в организм вируса сразу на нескольких этапах его цикла. С тех пор ВИЧ-инфекция — не смертельное, а хроническое заболевание, которое можно контролировать при должном лечении.
Антиретровирусные препараты (АРВ) подавляют размножение ВИЧ, но неспособны полностью удалить вирус из организма, именно поэтому их нужно принимать постоянно в течение всей жизни. Как только концентрация препарата в крови падает ниже порогового значения, вирус снова начинает размножаться. Это особенно опасно, ведь если вирус размножается в присутствии небольшого количества лекарства, то он вырабатывает устойчивость к этому препарату.
Пить таблетки на протяжении всей жизни с точностью до минут — не самая простая задача. Этому мешают и банальная забывчивость, и разные случайные обстоятельства. А чем чаще человек нарушает время приема терапии, тем выше риск развития у вируса устойчивости. Именно поэтому врачи стараются назначать схемы с приемом лекарств один раз в день и с минимальным числом таблеток — чем реже и меньше нужно принимать лекарств, тем проще соблюдать режим. Правильное соблюдение режима приема терапии называют высокой приверженностью лечению.
Сейчас лучшими схемами считаются те, при которых пациенту нужно принимать одну таблетку один раз в день, да еще и независимо от приема пищи. Но настоящим прорывом в АРВТ станет разработка схем, при которых лекарство достаточно будет принимать всего один или несколько раз в месяц, — пролонгированных схем терапии. Хотя в настоящее время неизвестно, как поведут себя пролонгированные режимы в рутинной практике. Будет ли к ним сохраняться высокая приверженность — как это показывают исследования?
по теме
Общество
Грудное молоко VS смеси при ВИЧ: что говорят эксперты в 2020 году?
Основной недостаток таких таблеток — срок их действия ограничено временем нахождения таблетки в кишечнике и не превышает 12—24 часов. В случае же диареи таблетка может покинуть организм гораздо быстрее, а значит, уменьшится концентрация лекарства в крови, что может быть опасно. Для антиретровирусных препаратов создание таблеток или капсул с замедленным высвобождением лекарственного вещества не очень перспективно — современные схемы уже позволяют принимать терапию один раз в день. То есть удобство применения терапии такие таблетки не повысят.
Если нужно добиться продления эффекта препарата на дни и недели, а лекарство всасываться через кожу упорно не хочет, приходится прибегать к парентеральным пролонгированным формам. Можно зашить под кожу специальную стерильную таблетку, которая будет медленно растворяться и выделять лекарственное вещество: на коже делается небольшой разрез, в него вводят таблетку и зашивают рану.
Помимо таблеток, под кожу можно вводить специальные полимерные импланты, содержащие нужное лекарство. Преимущество имплантов — они могут выделять лекарственное вещество очень долго, до нескольких лет. Чаще всего такие импланты используют для гормональной контрацепции. Так как гормоны действуют в очень маленьких дозах, даже в небольшой по размерам имплант можно сразу поместить запас препарата на несколько лет. Например, противозачаточный препарат Имплантон, который вводится под кожу, продолжает действовать три года. Если действие препарата нужно прекратить — достаточно просто извлечь имплант.
Более простой вариант — ввести в мышцу взвесь маленьких крупинок лекарства в подходящем растворителе. Выглядит это как обычный укол, при этом крупинки лекарства задерживаются в мышце, медленно растворяются и попадают в кровь. Такие способы введения лекарства особенно удобны в случаях, когда пациент может часто пропускать прием препарата, или забывать, принял ли он лекарство. Например, в случае лечения психических заболеваний. Но есть и недостатки: вводить такой препарат должен медицинский работник, а в случае непереносимости или выраженных побочных эффектов лекарство очень трудно быстро удалить из организма.
Что уже доступно на рынке?
Многие фармацевтические компании проводят исследования пролонгированных АРВ-препаратов, но разработка одного такого препарата сама по себе очень большой пользы не принесет — ведь для лечения ВИЧ-инфекции необходимо сочетание нескольких препаратов, то есть нужна комбинированная пролонгированная схема.
Такую схему, разработанную ViiV Healthcare совместно с Janssen, одобрили в марте 2020 года в Канаде — первый пролонгированный комбинированный АРВ-препарат Cabenuva. Схема показала высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях LATTE-2, FLAIR, ATLAS с участием более тысячи пациентов. В состав Cabenuva входят каботегравир и рилпивирин, то есть это двухкомпонентная схема. Препарат вводят один раз в месяц внутримышечно.
Перед началом применения Cabenuva пациент не менее месяца принимает каботегравир в таблетках (называется Vocabria) в комбинации с Эдюрантом — таблетками рилпивирина. Это необходимо, чтобы проверить переносимость такой схемы у конкретного пациента и оценить побочные эффекты. Если схема переносится хорошо, пациенту вводят первую нагрузочную дозу Cabenuva — 3 миллилитра суспензии, содержащей 600 миллиграммов каботегравира, и 3 миллилитра суспензии, содержащей 900 миллиграммов рилпивирина. Суспензии вводятся в разные участки ягодичной мышцы, то есть делают два укола. После этого поддерживающие дозы вводят ежемесячно: 2 мл (400 мг) каботегравира и 2 мл (600 мг) рилпивирина. Если по каким-то причинам введение очередной ежемесячной поддерживающей дозы невозможно, пациент до момента следующей инъекции может принимать пероральную схему (Vocabria + Эдюрант). Пролонгированная форма каботегравира также имеет большие перспективы для использования в качестве доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
Еще один препарат, который уже применяется в клинической практике, — ибализумаб (Трогарзо) — можно назвать пролонгированным с несколькими оговорками. По химической природе ибализумаб — моноклональное антитело, то есть близок к человеческим иммуноглобулинам. Ибализумаб связывается с некоторыми белками на поверхности вируса и мешает проникновению ВИЧ в клетки. Препарат вводят внутривенно один раз в две недели и часто сочетают с другими АРВ-препаратами. Такая схема — не самый удобный вариант, поэтому сейчас ибализумаб используется только для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, когда другие схемы оказываются неэффективными. Поэтому ибализумаб правильнее будет отнести к нишевым препаратам.
К сожалению, на этом и заканчивается не очень длинный перечень пролонгированных АРВ-препаратов, которые уже применяются на практике. Дальше пойдет речь о препаратах, находящихся на разных стадиях исследований.
Что сейчас находится в разработке?
PRO 140
С точки зрения места в клинической практике на ибализумаб похоже еще одно моноклональное антитело, находящееся в стадии клинических исследований, — PRO 140. Этот препарат также можно будет использовать для лечения ВИЧ-инфекции, если у пациента не работают другие схемы. А по механизму действия PRO 140 похож на уже существующий на рынке препарат маравирок (Целзентри). Он связывается с CCR-5 рецепторами на поверхности клеток-мишеней и мешает проникновению вируса в клетку. Строение активного центра молекулы PRO 140 отличается от маравирока, поэтому он активен даже в тех случаях, когда вирус выработал устойчивость к маравироку. Как и маравирок, PRO 140 активен только против CCR-5-тропных подтипов ВИЧ, то есть подойдет не всем пациентам. Препарат вводят внутривенно, один раз в неделю.
Нейтрализующие антитела
На разных стадиях клинических исследований находятся несколько перспективных антител, которые связываются с вирусным белком gp120 и нейтрализуют вирус: VRC01, 3BNC117 и 10-1074. Предполагается, что эти препараты достаточно будет вводить раз в месяц или даже реже и их можно будет применять совместно с другими пролонгированными АРВ-препаратами.
Албувиртид
Аналог уже применяющегося на практике энфувиртида (Фузеон). Этот препарат связывается с вирусным белком gp-41 и мешает проникновению вируса в клетку. Основное отличие в том, что Фузеон вводят подкожно два раза в сутки, что очень неудобно, а албувиртид — только один раз в 2—4 недели. Препарат должен применяться совместно с другими АРВ-лекарствами.
Читайте также: