Как влияет вич на психику

Обновлено: 25.04.2024

Связанные с ВИЧ нейрокогнитивные расстройства, называемые HAND , присутствуют у большого процента ВИЧ-инфицированных, несмотря на успешную антиретровирусную терапию. Многие ВИЧ-инфицированные люди злоупотребляют наркотиками, которые могут оказать значительное влияние на нейропатогенез ВИЧ-инфекции. Эти препараты увеличивают количество внеклеточного дофамина в ЦНС, и в нескольких исследованиях изучалась корреляция между изменениями в дофаминергической системе ЦНС и HAND. ВИЧ попадает в ЦНС в течение двух недель после периферической инфекции Вступление в центральную нервную систему опосредуется трансмиграцией инфицированных моноцитов через гематоэнцефалический барьер (BBB) в ответ на хемокины. Инфицированные моноциты и макрофаги в ЦНС продуцируют вирус, который заражает и активирует дополнительные макрофаги, а также другие клетки ЦНС, включая микроглию и астроциты. Инфицированные клетки высвобождают вирусные белки, которые могут вызывать повреждение нейронов и апоптоз и усугублять нейровоспаление. Они также продуцируют цитокины, которые активируют резидентные клетки ЦНС, а также рекрутируют дополнительные моноциты и, возможно, Т-клетки в ЦНС посредством повышенной экспрессии хемокинов. Эти цитокины включают IL-6, IL-10, IL-1β, TNF-α и хемокины CCL2 и CXCL12. Моноциты ЦНС, макрофаги и другие клетки, как инфицированные, так и неинфицированные, подвергающиеся воздействию этих цитокинов и / или вирусных белков, активируются и продуцируют дополнительные медиаторы. Даже у людей на cART низкие уровни иммунной активации, продукции цитокинов, хронического воспаления и ВИЧ-инфекции сохраняются в ЦНС.

Хроническое нейровоспаление в сочетании с устойчивой инфекцией ЦНС на низком уровне создают нейротоксическую среду, часто вызывая повреждение и гибель нейронов , что может привести к HAND. HAND представляет собой спектр когнитивных нарушений и функциональных нарушений, которые встречаются примерно у 40-70% ВИЧ-инфицированных. Хотя появление cART резко сократило системную вирусную репликацию, улучшило когнитивные функции и значительно увеличило продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, оно не уничтожило HAND. До cART у большего числа людей развилась ВИЧ-ассоциированная деменция, наиболее тяжелая форма HAND. Однако успехи в антиретровирусной терапии изменили представление о HAND, так что в настоящее время более легкие формы представляют большинство нейрокогнитивных и двигательных расстройств у ВИЧ-инфицированных людей на лечения cART. Более высокие концентрации дофамина в ЦНС вследствие злоупотребления наркотиками могут изменить нейропатогенез HAND.

Несколько исследований показали, что до появления cART у ВИЧ-инфицированных лиц, злоупотребляющих наркотиками, развивалась ускоренная нейрокогнитивная дисфункция и / или нейропатологические изменения по сравнению с ВИЧ-инфицированным населением, не злоупотребляющим наркотиками или наркоманами, не инфицированным ВИЧ. Эти связанные с лекарством изменения часто характеризовались повышенной инфильтрацией лимфоцитов и / или CD8 + T-клеток в ЦНС в дополнение к моноцитам. Этот приток Т-клеток не наблюдался при отсутствии злоупотребления наркотиками, что позволяет предположить, что вклад Т-клеток в нейропатогенез ВИЧ у наркоманов различен. Одно исследование лиц, злоупотребляющих наркотиками на антиретровирусной терапии, продемонстрировало, что количество инфильтрации Т-клеток было ниже, чем у лиц, не получавших cART, но что Т-клетки все еще присутствовали и были распределены в разных областях мозга . Исследования, изучающие влияние злоупотребления наркотиками на HAND в эпоху cART, описывают противоречивые результаты, которые еще более осложняются возможностью того, что лица, злоупотребляющие наркотиками, могут не строго придерживаться своих схем терапии.

Две широко определенные субпопуляции моноцитов человека были описаны на основании их экспрессии CD14, рецептора LPS, и CD16, рецептора Fc γ III. У здоровых людей 90 - 95% циркулирующих моноцитов являются только CD14 +, а 5-10% - CD14 + и CD16 + ( Ziegler - Heitbrock et.al., 1993), которые считаются более зрелыми. У ВИЧ-инфицированных ( Nochher et.al., 1994) и SIV-инфицированных обезьян ( Kim et.al., 2010) моноциты CD14 + CD16 + были увеличены в кровотоке. Исследования показали, что эти клетки были преимущественно инфицированы ВИЧ или SIV по сравнению с CD14 + CD16- клетками. Даже у людей на cART провирусная ДНК ВИЧ была обнаружена в моноцитах CD14 + CD16 +. В других исследованиях увеличение популяции CD14 + CD16 + на периферии также коррелировало с патогенезом заболеваний ЦНС как при ВИЧ, так и при SIV-инфекции и увеличение количества CD14 + CD16 + моноцитов в тканях мозга ВИЧ-инфицированных людей ( Burdo et.al., 2010) и SIV-инфицированных обезьян ( Clay et.al., 2007) коррелировало с наличием вируса в ЦНС. Эти данные указывают на то, что CD14 + CD16 + моноциты транспортируют ВИЧ через гемато-энцефалический барьер ( ВВВ) в ЦНС in vivo и что эти клетки являются центральными в патогенезе HAND. Однак, из лабораторий продемонстрировала, что ВИЧ-инфицированные CD14 + CD16 + клетки преимущественно мигрируют через модель тканевой культуры человеческого BBB в ответ на хемокин CCL2 ( Buckner et.al., 2011; Williams et.al., 2012) . Исследования, описанные в начале этого раздела, были выполнены на общей популяции моноцитов периферической крови и не различали подгруппы моноцитов. Неизвестно, как дофамин опосредует функции моноцитов CD14 + CD16 +

Когда зрелые CD14 + CD16 + моноциты пересекают BBB в паренхиму ЦНС, они дифференцируются в макрофаги. Эти клетки являются центральными для развития HAND. Они являются основной мишенью для ВИЧ-инфекции в ЦНС и играют главную регулирующую роль в нейровоспалении. Инфицированные макрофаги в ЦНС вырабатывают вирусные белки, которые являются нейротоксичными и продуцируют вирус, который заражает дополнительные макрофаги, а также микроглию и, в меньшей степени, астроциты. Инфицированные макрофаги, как и неинфицированные клетки, изменяют продукцию цитокинов в ответ на медиаторы, продуцируемые инфицированными или активированными клетками. Это способствует нейровоспалению и развитию HAND. В мозгу наркоманов эти процессы происходят в присутствии повышенного дофамина. Однако влияние дофамина на макрофаги в ЦНС, инфицированных ВИЧ, не изучалось. Происходящие из моноцитов человека макрофаги экспрессируют мРНК для всех подтипов DR и белка для D1R, D2R, D3R и D4R в плазматической мембране и для DAT, VMAT2, TH и AADC .

В CD8 + T-клетках человека, активированных анти-CD3 / CD28, дофамин уменьшал количество активированных клеток, а также уменьшал продукцию IL-2 в этих клетках. Дофамин также активировал репликацию ВИЧ в хронически инфицированных T-лимфобластах ACH-2. Эти эффекты были подавлены глутатионом и N-ацетилцистеином, что позволяет предположить, что они были вызваны окислительным стрессом, вызванным продуктами окисления дофамина. Кроме того, если CD4 + T-клетки латентно инфицированы, взаимодействие с повышенными продуктами окисления дофамина или дофамина в ЦНС наркоманов может реактивировать репликацию вируса. Было показано, что неинфицированные и / или инфицированные CD4 + T-клетки играют важную роль в нейропатогенезе ВИЧ, но трансмиграция периферических CD4 + T- рег.в ЦНС при мышиной модели ВИЧ-энцефалита .

Понимание влияния дофамина на моноциты, макрофаги и Т-клетки в контексте ВИЧ-инфекции ЦНС важно для характеристики механизмов, которые опосредуют развитие HAND у ВИЧ-инфицированных наркоманов. Это может указывать новые цели для терапевтического вмешательства.

Побочные эффекты противовирусных препаратов зависят от дозы и часто обратимы. Нервная система может поражаться под воздействием этих лекарств , и на сегодняшний день опубликовано множество исследований, касающихся токсичности противовирусных средств для центральной нервной системы. Они могут вызывать серьезные нейропсихиатрические осложнения, которые варьируются от легких симптомов, таких как раздражительность и трудности со сном, до тяжелых осложнений, таких как депрессия, психоз и болезненная периферическая невропатия, причем эти побочные эффекты, которые могут потребовать прекращения лечения. Другие противовирусные препараты с выраженным действием на нервную систему включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые связаны с развитием периферической нейропатии после длительного использования (эффект, сильно связанный со старыми препаратами, которые с тех пор попали в немилость, такими как ставудин) и интерфероны, которые могут вызывать депрессию. Правда, трудно определить, можно ли объяснить нейропсихиатрические расстройства самим вирусным заболеванием, иммунным ответом на него или лекарствами, используемыми для его лечения.

Осельтамавир

Ацикловир

Ацикловир, валацикловир, фамцикловир - лекарства, используемые для лечения герпетических инфекций. С момента появления ацикловира в начале 80-х годов прошлого века с его использованием были связаны нейропсихиатрические побочные эффекты. Наиболее частыми психоневрологическими побочными эффектами, о которых сообщалось в литературе , являются тремор, зрительные и слуховые галлюцинации, спутанность сознания и кома. Большинство случаев были связаны с острой и хронической почечной недостаточностью, тяжелым заболеванием и одновременным применением других нейротоксических препаратов. Однако есть случаи нейропсихиатрических побочных эффектов, связанных с ацикловиром с нормальной функцией почек. Нейротоксичность ацикловира обычно описывается в течение первых 24-72 часов лечения, а полное выздоровление наступает в течение 2-7 дней после прекращения лечения.

Валацикловир

Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир и пероральное пролекарство ацикловира, превращенное в ацикловир и L-валин путем первого прохождения кишечного и / или печеночного метаболизма. Самый высокий уровень (89%) ацикловира выводится с мочой. Валацикловир абсорбируется более эффективно и быстрее увеличивает сывороточные концентрации, чем ацикловир, и эффективен при менее частом применении. Нейропсихиатрические побочные эффекты, связанные с валацикловиром, включают спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сознания, атаксию, дизартрию, психоз и манию. Токсичность валацикловира наступает в течение 72 часов после лечения, а выздоровление - через 4 дня после прекращения лечения.

Ганцикловир

Сообщалось об остром психозе у пациента со СПИДом с легким нарушением функции почек, которому внутривенно вводили ганцикловир. Психоз развился через 15 дней приема этого препарата . Прекращение приема ганцикловира и назначение галоперидола привело к выздоровлению. Большинство пациентов с психозом, вызванным структурными аналогами валацикловира, ацикловиром и ганцикловиром, встречаются у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом и плохой функцией почек, которые получают лекарство внутривенно.

Фамцикловир

Что касается использования фамцикловира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов не описано. Иногда сообщается о головной боли (9-23%), мигрени (<3%) и парестезии (<3%).

Фоскарнет

Фоскарнет (тринатрийфосфоноформиат) - исследуемый аналог пирофосфата, все чаще используется для лечения рефрактерного цитомегаловирусного ретинита и инфекций, вызванных вирусом простого герпеса на слизистой оболочке, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Сообщалось, что фоскарнет вызывает отклонения в уровне кальция и фосфата в сыворотке крови, включая случаи фатальной гипокальциемии. Неврологические нежелательные явления, связанные с применением фоскарнета, в основном связывают с гипокальциемией

Лечение вирусного непатита В

Ламивудин и телбивудин связаны с миопатией и периферической невропатией, причем частота этих эффектов была одинаковой для всех возрастных групп и обоих полов . Предлагаемый механизм, лежащий в основе этой реакции, - истощение митохондриальной ДНК . Сообщается о двух случаях дистонии, индуцированной ламивудином, которые реагировали на быстрое введение холинолитиков и не рецидивировали после отмены ламивудина. В другом исследовании трое из шести пациентов с миопатией, ассоциированной с ламивудином или телбивудином, жаловались на онемение в дистальном конце конечностей, что указывает на периферическую невропатию. Наличие невропатии было подтверждено электрофизиологическими исследованиями и биопсией нервов, проведенными исследовательской группой. Из 3500 пациентов, получавших монотерапию телбивудином в клинических испытаниях, 10 (0,28%) имели периферическую невропатию по сравнению с 9 из 48 (18,75%) пациентов, получавших комбинированную терапию пегилированным интерфероном и телбивудином. Кроме того, пациенты, получающие телбивудин, страдают слабостью в верхних и нижних конечностях. Миопатия характеризуется повышением уровня креатинкиназы (КК) наряду с мышечной болью и слабостью. Повышение уровня КК относится к хорошо описанным побочным эффектам аналогов нуклеозидов (НА), но они не специфичны для миопатии и могут быть связаны с физическими нагрузками и многими другими заболеваниями. Кроме того, наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением телбивудина, были утомляемость и головная боль.

Энтекавир - это высокоселективный аналог гуанозиновых нуклеозидов, одобренный FDA в 2005 г. в дозе 0,5 мг для пациентов, ранее не получавших лечения, и 1 мг / сут для пациентов с резистентным к ламивудину хроническогогепатита В . В опубликованных отчетах нежелательные явления психиатрического характера встречаются редко. Наиболее частыми нейропсихиатрическими побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль (17–23%), усталость (10–13%) и головокружение (9%), в то время как 1–10% пациентов, получавших энтекавир, страдали бессонницей. О случаях энтекавир-ассоциированной миопатии и периферической невропатии в литературе сообщалось очень редко. Пациенты, получающие энтекавир с тяжелым лактоацидозом, жалуются на слабость, снижение общего физического состояния и нарушение сознания

Лечение вирусного гепатита С

Ведение пациентов с гепатитом С очень сложное. Психопатологические симптомы во время противовирусной терапии наблюдаются у 30-40% пациентов с хроническим гепатитом , получавших лечение в течение 6-12 месяцев, и вызывают гораздо большее беспокойство из-за их незаметного начала, непредсказуемого характера и потенциально серьезных последствий.

Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина была основой лечения инфекции гепатита С до утверждения противовирусных препаратов прямого действия. Лекарства плохо переносились, а психические расстройства были частым нежелательным явлением во время лечения. Интерферон известен своим депрессогенным потенциалом, и пациенты, получавшие его, обычно испытывали апатию, ангедонию, потерю мотивации и подавленное настроение . Использование рибавирина в сочетании с интерфероном или противовирусными препаратами прямого действия может быть связано с большей частотой психических расстройств по сравнению с монотерапией.

Volpato et al. сообщили, что некоторая степень нейропсихиатрических нарушений наблюдалась в отношении лечения схемами на основе софосбувира у пациентов с циррозом, но не у пациентов после трансплантации печени, предполагая, что первые могут быть более чувствительны к легкой нейротоксичности схемы на основе софосбувира. В частности, испытания симепревира / софосбувира демонстрируют более низкие показатели бессонницы и утомляемости по сравнению с показателями боцепревира и телапревира и предполагают, что эти новые препараты могут лучше переноситься.

Противовирусное лечение ВИЧ

Зидовудин - первое лекарство, одобренное для лечения ВИЧ, и с 1990-х годов он был жизненно важным компонентом терапии первой линии. Это было связано с периферической невропатией, связанной с истощением митохондриальной ДНК по механизму, общему для всех подобных препаратов . Риск невропатии, по-видимому, зависит от общего кумулятивного воздействия препарата, при этом люди, проходящие длительный курс лечения высокими дозами, подвергаются большему риску. Эффект, по-видимому, обратимый, с постепенным улучшением симптомов после отмены зидовудина. В современных клинических условиях частота возникновения периферической нейропатии или миопатии во время лечения зидовудином может контролироваться путем отмены препарата при наличии альтернативных вариантов лечения.

Диданозин и ставудин сильнее связаны с периферической невропатией, тогда как зидовудин чаще связан с миопатией и миелотоксичностью. Пролекарство тенофовира алафенамид, которое приводит к более высоким концентрациям активного соединения в лимфоидной ткани по сравнению с другими клетками, может переноситься лучше, чем первоначальная композиция тенофовира дисипроксил фумарата.

Патогенез

Патогенетические механизмы могут включать молекулярные мишени, общие для других центрально активных препаратов, включая моноаминоксидазу-A (MAO-A), серотониновые рецепторы, гамма-аминомасляную кислоту (GABA), рецепторы GABA-A, рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C и другие. Известные примеры включают осельтамивир, который может действовать как ингибитор МАО, и эфавиренц, имеющий сродство к рецепторам серотонина 5-HT2 и GABA-A, транспортера серотонина, ферменту МАО и транспортеру везикулярных моноаминов, с субъективными эффектами, которые могут быть аналогичны эффектам психоделического галлюциногена диэтиламида лизергиновой кислоты

Во многих случаях наряду с нейропсихиатрическими побочными эффектами, связанными с применением ацикловира и валацикловира, были описаны высокие концентрации 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (CSF) . CMMG - метаболит ацикловира. При почечной недостаточности большая часть ацикловира метаболизируется до 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG), вероятно, под действием алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH).

Известно , что у ВИЧ-положительных людей более низкий коэффициент кластеризации фракционной анизотропии (FA ) по сравнению с ВИЧ-отрицательными людьми. Кроме того, у ВИЧ-положительных людей степень поражения лимфатических узлов в левом таламусе ниже. У ВИЧ-положительных людей глобальный коэффициент кластеризации FA положительно коррелирует с числом клеток CD4 в надире. FA и MD предоставляют дополнительную информацию о структуре волокон белого вещества (WM) , причем FA является более показателем структурной целостности аксонов ( Winston, 2012 ), в то время как MD более чувствителен к микроструктурной плотности WM, включая потерю клеток и аксонов в результате нейровоспаления ( Alexander et al., 2007 ; Lentz et al., 2014 ). Как правило, снижение FA и увеличение MD указывают на нарушение целостности WM ( Chanraud et al., 2010 ).

Анализ всего мозга показал общее снижение FA и увеличение MD у ВИЧ-положительных людей по сравнению с ВИЧ-отрицательными контролями; эти дефициты связаны с тяжестью ВИЧ-инфекции и неврологической дисфункцией ( Heaps et al., 2011 ; Ragin et al., 2005 ; Stubbe-Drager et al., 2012 ; Su et al., 2016). Более конкретно, ВИЧ был связан с диффузным снижением FA в проекционных, ассоциативных и комиссуральных трактах WM ( Chen et al., 2009 ; Stubbe-Drager et al., 2012 ; Su et al., 2016 ; Wakim et al., 2017 ). Сообщалось об увеличении MD во внутренних и внешних волокнах капсулы и верхних связках поясной извилины. В совокупности эти исследования предполагают, что дефицит WM, вторичный по отношению к ВИЧ-инфекции, возникает диффузно, связан с худшими характеристиками заболевания, связанного с ВИЧ, и коррелирует с дефицитом когнитивных способностей. Как таковые, они могут представлять собой важные биологические маркеры неврологического прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Метрики диффузионного тензорного изображения (DTI) могут быть использованы для изучения взаимосвязей между структурными связями всего мозга посредством идентификации целостности микроструктуры WM между кортикальными областями ( Hagmann et al., 2007 ). Эти данные о структурной связности всего мозга называются коннектомом и описывают топологическую организацию сетей мозга ( Sporns et al., 2005 ). Показатели DTI позволяют количественно оценить степень, в которой региональная сегрегация и разделение функций уравновешиваются взаимосвязью между структурами мозга ( Fornito and Bullmore, 2015 ; Watts and Strogatz, 1998). В то время как сегрегация относится к кластерам регионов, которые взаимодействуют для эффективного выполнения определенных когнитивных задач, интеграция относится к взаимодействиям между отдельными кластерами для выполнения сложных интегративных задач ( Bullmore and Sporns, 2012 ). Важный компонент интеграции включает в себя концепцию центральности, которая указывает на то, насколько конкретный регион фокусируется на сетевой организации в структурно связанных кластерах регионов ( Bullmore and Sporns, 2012 )..

Недавнее исследование структурной взаимосвязи с использованием DTI у ВИЧ-позитивных молодых людей в Южной Африке ( n = 29) показало более низкие характерные длины пути, общую эффективность, силу связи и коэффициент кластеризации по сравнению с ВИЧ-отрицательными контролями ( n = 16). Результаты этого исследования предполагают, что ВИЧ-инфекция связана с измененной глобальной и узловой связностью в структурном коннектоме. ВИЧ-положительные участники показали более низкий глобальный коэффициент кластеризации, свидетельствующий о сниженной сегрегации по сравнению с ВИЧ-отрицательными участниками, а также более низкую узловую степень в левом таламусе. Уменьшение сегрегации сети было связано с более низким уровнем CD4 у ВИЧ-положительных участников, что позволяет предположить, что на организацию сети мозга может негативно повлиять более сильное подавление иммунитета в анамнезе. Нейрокогнитивное функционирование в разных группах было связано с более низкой характеристической длиной пути FA и более высокой глобальной эффективностью FA, хотя этот эффект не был специфическим для ВИЧ. Этот результат согласуется с другими исследованиями, в которых сообщается о связи между более низким уровнем CD4 и более низким общим объемом WM и GM.

Было высказано предположение, что история тяжелого подавления иммунитета может отражать большую репликацию вируса ( Cohen et al., 2010 ; Jernigan et al., 2011 ), что может привести к большему повреждению нейронов, влияющему на сегрегацию сети мозга.

Исследование ВИЧ с помощью DTI обнаружило снижение целостности WM при использовании MD во внутренней капсуле ВИЧ-положительных людей ( Pfefferbaum et al., 2009 ), тракте WM, который проецируется от таламуса на несколько корковых и подкорковых областей. ВИЧ-инфекция всегда была связана с уменьшением объема таламуса ( Chiang et al., 2007 ; Janssen et al., 2015 ; Kallianpur et al., 2013 ; Sanford et al., 2017 ), а объем таламуса был связан с дефицитом в двигательной активности (Janssen et al., 2015 ) и функции памяти ( Fama and Sullivan, 2015 ) у ВИЧ-инфицированных.

Глассарий

Детерминированная трактография обычно запускается с помощью модуля набора инструментов Connectome Mapper Toolkit (CMTK) ( Gerhard et al., 2011 ), который использует классический алгоритм слежения за потоком волокна ( Hagmann et al., 2003 ). Волокна отфильтровываются сплайном с помощью Diffusion Toolkit до создания матрицы соединений. Межрегиональные волокна определяются как волокна, которые начинаются и заканчиваются парами узлов серого вещества (GM) и проходят через маску WM. Пороговые значения длины применяются к трактографии всего мозга, исключая волокна длиной 40 мм в качестве артефактов. Затем CMTK используется для создания взвешенной матрицы связности для последующего анализа теории графов на основе значений FA и MD. Трактография всего мозга, кортикальная и подкорковая сегментация объединяются с помощью Freesurfer ( Daducci et al., 2012 ).Преобразования регистрации были применены к маске WM и разбиению GM, чтобы сопоставить их с пространством распространения. Края определяются между узлами с использованием случайных исходных точек, выбранных в каждом вокселе узла, при этом линии тока распространяются в двух противоположных направлениях локальных направлений диффузии (FA или MD) с фиксированным размером шага 1 мм ( Hagmann et al., 2007). Окончательное определение края состоит из усредненной картины диффузии отдельно для MD и FA. Распространение ограничено в пределах маски WM, и это распространение обычно остановливается , когда достигает определенной границы между масками WM и GM и / или возникает несоответствие между направлениями диффузии в соседних вокселях ( Daducci et al., 2012 ).

Узлы определяются из кортикальных и подкорковых областей с помощью Freesurfer и использования Desikan-Killiany Atlas для автоматической подкорковой сегментации и кортикального разделения анатомических сканирований T1 нативного пространства ( Desikan et al., 2006 ).. Сетевой анализ выполняется с использованием GRETNA версии 1.2 ( Wang et al., 2015 ). Исследуют четыре общих глобальных показателя, которые описывают характеристики сети в целом: мощность соединения (сумма всех узловых соединений), характерная длина пути (мера интеграции, определяемая как средний кратчайший путь между всеми узлами), глобальная эффективность ( мера интеграции, определяемая как величина, обратная характеристической длине пути), и коэффициент глобальной кластеризации (мера сегрегации, определяемая как степень взаимосвязанных окрестностей узлов). Также исследуют три метрики узловой сети, описывающие интеграцию и центральность конкретных узлов ( Fornito, Bullmore, 2015 ; Sporns, 2014).): узловая степень (количество ребер, исходящих из узла), узловая эффективность (обратная средняя длина кратчайшего пути от узла к каждому другому узлу) и узловая центральность промежуточности (доля кратчайших путей, которые проходят через узел). ). Чтобы избежать ошибок, связанных с одним порогом, используют диапазон порогов разреженности от 5% до 40% с шагом 1%.

Депрессия - широко распространенная проблема общественного здравоохранения во всем мире. По данным ВОЗ от неё страдает более 264 млн человек всех возрастов. Она вносит значительный вклад в структуру заболеваемости, инвалидности и смертности населения во всем мире.

К факторам риска депрессии относятся:

Пол: женщины в 2 раза чаще подвержены риску депрессии.

Семейное положение: чаще подвержены риску те, кто разведен, овдовел или одинок.

Уровень дохода: чем ниже доход, тем выше риск депрессивных расстройств, поэтому депрессия в развивающихся странах встречается гораздо чаще, чем в развитых.

Наследственная предрасположенность к депрессивным расстройствам увеличивает риск депрессии.

Возраст: депрессией чаще страдают молодые трудоспособные взрослые. Однако пожилые пациенты в определенных условиях так же могут довольно часто страдать депрессией. Например находящиеся в домах престарелых или имеющие бремя тяжелых острых или хронических заболеваний.

Отдельным фактором риска развития депрессии, может являться любое хронически протекающее заболевание.

У пациентов с ВИЧ депрессия распространена достаточно широко. По разным источникам от 15 до 40 процентов пациентов могут страдать этим заболеванием. Такая распространенность связана с самим фактом наличия хронического заболевания и возникающими переживаниями по поводу собственного здоровья.

Кроме того сама реакция пациента на известие о диагнозе, на стигму, которая до сих пор присутствует в обществе в отношении ВИЧ-позитивных людей могут спровоцировать развитие депрессии.

Не исключено влияние самого вируса или оппортунистических инфекций на психические функции. Как правило, это происходит на поздних стадиях болезни (СПИД), в случае, когда пациенту не назначена антиретровирусная терапия.

В ряде случаев во время лечения инфекции отмечена связь "антиретровирусной терапии ВИЧ и депрессии".

Каждый человек с ВИЧ рутинно принимает антиретровирусную терапию (АРВТ). Её необходимость не вызывает никаких сомнений. И нет никаких сомнений в том, что АРВТ - максимально эффективный и безопасный способ полностью остановить течение ВИЧ- инфекции. Современная АРВТ переносится достаточно хорошо, побочные эффекты возникают редко и в ряде случаев, их возникновение, требует активных действий: изменения режима приема терапии, лечения побочных эффектов, коррекции схемы лечения. Всё это рутинные, естественные мероприятия, которые ни в коем случае не должны приводить к прерыванию терапии, а требуют поддержки и консультации специалиста.

Для примера рассмотрим основные возможные психоневрологические побочные действия АРВТ ВИЧ - инфекции, отвечая на ряд наиболее частых вопросов.

1. Может ли антиретровирусная терапия оказывать побочные действия на психику?

Да, депрессивные нарушения на фоне АРВТ могут иногда встречаться. Кроме того, могут возникать нарушения, такие как тревога, панические расстройства, суицидальные мысли, нарушения сна. В основном, это касается некоторых препаратов группы ННИОТ. Например эфавиренза, при приеме которого данные жалобы могут встречаться чаще, чем например у более нового препарата этой же группы - рилпивирина.

Иногда, подобные нарушения могут возникать при применении некоторых ингибиторов интегразы ВИЧ. Наиболее яркий её представитель - долутегравир.У небольшой части пациентов при приеме долутегравира описано появление бессонницы, подавленного настроения, тревоги, депрессии, суицидальных мыслей. В крупных клинических исследованиях данные жалобы чаще фиксировались у женщин и людей старше 60 лет. Ещё реже подобные нежелательные явления встречались при приеме других препаратов из этой группы - ралтегравира, элвитегравира.

Что же делать?

Во-первых, учитывать предшествующий фон. Если пациент уже испытывал подобные проблемы, то стоит воздержаться от приема препаратов с потенциально возможными влияниями на психику и уж точно не помешает своевременно провести коррекцию этих нарушений, если они есть исходно. Ряд исследований показали, что частота психоневрологических побочных действий на АРВТ, гораздо выше у людей с исходными нейропсихиатрическими расстройствами.

Необходимая коррекция нарушений включает терапию антидепрессантами по рекомендации специалиста, психотерапию. И пусть это не искоренит исходные причины депрессии, но облегчит восприятие проблем, придаст сил и уверенности для их решения. Также в ряде случаев эти подходы позволяют решить проблемы со здоровьем, имеющими психосоматическое начало.

Во-вторых, некоторым пациентам помогает смена режима терапии, перенос препарата на утро, использование его натощак. Обязательно должна проводиться оценка межлекарственных взаимодействий других принимаемых средств с АРВТ. Совместный приём АРВТ с другими лекарствами, может взаимно увеличить или снизить концентрацию препаратов в крови, что может привести как к вирусологической неэффективности, так и к появлению ряда побочных эффектов.

Депрессия, возникающая у пациента принимающего АРВТ, может нести в себе потенциальные риски неудачи лечения ВИЧ. Пациент в депрессии более склонен к употреблению психоактивных веществ, алкоголя, в которых он видит выход, что только усугубляет психические расстройства, несёт риски формирования зависимости. Отсюда возможны нерегулярный прием АРВТ, развитие резистентности к терапии и увеличение риска передачи ВИЧ партнеру.

2. Может ли АРВТ вызывать ухудшение когнитивных функций?

Может, особенно если у пациента присутствуют тревожные и депрессивные расстройства на фоне АРВТ. Тогда развиваются так называемые псевдокогнитивные нарушения, проявляющиеся снижением внимания, рассеянностью, замедленностью психической деятельности. И тогда, коррекция тревожно-депрессивных расстройств или режима терапии, приведет к улучшению когнитивных функций. Нелеченная депрессия, в последующем, может привести к истинным когнитивным нарушениям, с ухудшением не только функций головного мозга, но и структурным, атрофическим изменениями в белом и сером веществах головного мозга, в зонах, ответственных за процессы запоминания, хранения информации, её воспроизведение и другие когнитивные функции, а значит к увеличению риска деменции.

Но в целом, назначение АРВТ профилактирует риски нейрокогнитивных нарушений. А в случае их наличия у пациентов со СПИДом - улучшает прогнозы и темпы восстановления психических функций.

3. Может ли АРВТ воздействовать на периферическую нервную систему, вызывая нейропатии?

Побочные действия на периферическую нервную систему описаны у некоторых препаратов группы НИОТ за счёт проявлений митохондриальной токсичности. В основном, это касается схем лечения, включающих ставудин и диданозин, которые в настоящее время практически не используются. Проявляются эти расстройства онемением, покалыванием, слабостью в конечностях, преимущественно в ногах, в последующем в руках. Нейропатия может прогрессировать при продолжении приема средства который её вызывает и купироваться при своевременной отмене этих препаратов. Современные препараты группы НИОТ обладают критически малыми рисками развития нейропатии и при её появлении необходимо искать более вероятную причину возникающих нарушений.

По любым вопросам связанным с побочными действиями АРВТ и сопутствующим нарушениям, можно проконсультироваться со специалистам H-Clinic.

Автор: врач-невролог Университетской клиники H-Clinic Ирина Владимировна Васильцова

Медицинский редактор: руководитель Университетской клиники H-Clinic, к.м.н., врач-инфекционист Данила Сергеевич Коннов.

Чаще всего встречаются когнитивные расстройства: нарушения памяти, внимания, речи. Также при ВИЧ-ассоциированных расстройствах возможно появление очаговых неврологических признаков в виде шаткости походки, замедленности движений, слабости, онемения, тремора. Встречаются и эмоциональные расстройства: апатия, депрессия. Если процесс запущен, то могут присоединяться расстройства мочеиспускания и проблемы с либидо. При появлении любых неврологических симптомов следует обратиться к врачу.

Что лечит невролог? А в каких случаях обращаться к психологу или психиатру?

Невролог прежде всего занимается патологией нервной системы — это головной, спинной мозг, и периферическая нервная система. Также невролог может заниматься некоторыми вопросами психического здоровья: в частности, тревожными расстройствами. Пограничные состояния между неврологией и психиатрией приводят к психосоматическим проявлениям, нарушениям работы нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, а также ЖКТ. Если невролог не справляется, он порекомендует консультацию психотерапевта, психиатра, которые могут назначить адекватную терапию.

Немедикаментозные способы улучшения когнитивных функций существуют. Это различные когнитивные тренинги, занятия, выполняемые самостоятельно или в кабинетах памяти, раньше такие были при поликлиниках. Сейчас возможны занятия с нейропсихологами в ПНД по месту жительства, с психотерапевтами, если нужно. Например пожилых с нейродегенеративными заболеваниями, которые сопровождаются когнитивными, эмоциональными проблемами - в Москве наблюдают в геронтологическом центре, где оказывается всевозможная помощь, включая социальную поддержку больных и их родственников.

Неврологические заболевания у ВИЧ-позитивных людей

ВИЧ проникает в структуры мозга на самых ранних этапах заражения, проходит через гематоэнцефалический барьер (специальный барьер, отделяющий нервную систему от крови), где он способен годами сохраняться, размножаться изолированно от вируса в крови, образуя отдельный резервуар, где возможно накопление своих мутаций вируса, отличных от крови. При иммунодефиците, когда организм не справляется с большим количеством вируса, начинаются проявления со стороны нервной системы: различные когнитивные, двигательные расстройства, на поздних стадиях вегетативные нарушения, расстройства либидо, тазовых функций. Вот почему важно раннее назначение АРВ-терапию, чтобы подавить вирусную нагрузку не только в крови, но и препятствовать размножению вируса в других резервуарах организма, в частности в мозге. При появлении неврологических жалоб, лучше обратиться к неврологу, чтобы определить причину расстройств и своевременно принять меры.

Иногда на ранних стадиях ВИЧ-инфекции могут наблюдаться неврологические проявления в виде асептического менингита, поражения периферической нервной системы: лицевого нерва или нервов нижних конечностей. Что-то проходит самостоятельно, что-то — после лечения. Человек может так и не узнать, что заразился ВИЧ-инфекцией, так как данные симптомы неспецифичны.

Какие признаки поражения периферической нервной системы?

Периферическая нервная система находится за пределами головного и спинного мозга. Она отвечает за иннервацию рук, ног, туловища, головы. Человек может жаловаться на онемение, покалывание в руках и ногах, слабость и судороги в конечностях. Доктор на основании осмотра и жалоб может разграничить поражения центральной и периферической нервных систем.

Побочные действия у эфавиренза связаны с тем, что он хорошо проникает в мозг и в полной мере проявляет там свои токсические свойства. Возможны нарушения сна, яркие, кошмарные сновидения, ощущение тревоги, нарушение равновесия, могут быть панические атаки. Возникать они могут далеко не у всех. Некоторым хватает одной таблетки, другие принимают его годами и никаких страданий не испытывают. В гораздо меньшей степени подобные побочные действия при лечении долутегравиром. Воздействие на ЦНС теоретически может быть и других препаратов группы ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) и в меньшей степени у ингибиторов интегразы.

Важно ли то, что препараты АРВТ по-разному проникают через гематоэнцефалический барьер?

Если схема эффективна, если вирус чувствителен к препаратам АРВТ, то, независимо от суммы баллов, может быть положительный ответ на терапию. Поэтому в настоящее время нет четких рекомендаций по подбору терапии с учетом способности проникновения в ЦНС. Чего следует избегать при лечении пациентов с ВИЧ-энцефалопатий, так это схем с эфавирензом.

Увеличивается ли риск возникновения СВИС (синдрома восстановления иммунной системы) из-за лучшего проникновения препарата в мозг?

Не ухудшаются ли когнитивные функции, если перейти с трехкомпонентной схемы на двухкомпонентную? Будет ли вирус размножаться в головном мозге?

Эксперты рекомендуют ориентироваться на показатели крови: если нагрузка в крови длительное время подавлена и нет прогрессирования заболевания, в том числе ВИЧ-энцефалопатии, то ухудшений когнитивных функций от перехода на двойную терапию быть не должно. Если ВИЧ все же будет размножаться в головном мозге, кроме когнитивных нарушений появятся другие неврологические признаки. В таком случае надо будет оптимизировать АРВТ. Иногда действительно бывает так, что в крови вирус подавлен, либо находится в минимальном количестве, но мы выявляем проблемы центральной нервной системой.

Всегда выясняются причины: например, вирус в центральной нервной системе находится за гематоэнцефалическим барьером, где он сам способен размножаться и вырабатывать резистентность к антиретровирусным препаратам, независимо от вируса в крови. Тогда мы можем, проведя люмбальную пункцию, сопоставить количество вируса в ликворе и в крови.

Обратимы ли нарушения ЦНС у пациентом со СПИДом: полинейропатия, ВИЧ-энцефалопатия?

Если процесс не сильно запущен и терапия начата своевременно, то нарушения ЦНС чаще всего обратимы. Улучшается клиническая картина и купируются изменения, выявленные на МРТ головного мозга. Если процесс прилично запущен, то восстановление может быть более медленным.

Иногда процессы становятся необратимыми. Пациент в энцефалопатии в некоторых случаях не может оценить себя адекватно: он не понимает, что болен, ему кажется, что у него всё прекрасно. Тут очень важна роль родных и близких, которые могут способствовать началу терапии. Когда врач, назначая адекватную терапию, выводит пациента из этого состояния, у человека появляется критика, наконец появляются жалобы: на снижение памяти, рассеянность, шаткость походки. Хотя по факту это улучшение клинического состояния, что заметно и родным пациента и лечащему врачу. Улучшаются данные нейровизуализации, пациент приходит в себя, как-будто из долгого сна.

Расскажите про влияние на мозг оппортунистов: токсоплазма, цитомегаловирус. Происходит ли восстановление после них?

Все оппортунисты, как правило, возникают на фоне иммунодефицита. Если своевременно начать лечение и если не произошли необратимые структурные изменения, тогда последствия будут минимальны или их не будет совсем. При больших дефектах частичное восстановление также возможно. Это как восстановление после инсульта: чем быстрее ты начинаешь лечение и реабилитацию, тем эффективнее восстановление.

Повреждения мозга при ВИЧ разделяются на повреждения вследствие оппортунистов и вследствие действия ВИЧ?

Да, плюс повреждения, вызванные онкологией и другими причинами. Если человек принимал АРВТ и у него на фоне полного благополучия появляются проблемы со стороны центральной нервной системы, то надо разбираться в причинах. Надо обратиться к неврологу, он назначит обследование по показаниям. Без иммунодефицита, при успешной терапии, это вряд ли будут оппортунистические инфекции. Важно своевременно начать лечиться и быть абсолютно приверженным, чтобы препятствовать размножению вируса не только в крови, но и в других резервуарах.

Влияет ли ВИЧ или АРВТ на память?

Опосредованно влияет, если вызывает тревожные, депрессивные расстройства. В начале могут быть псевдокогнитивные расстройства, а не истинные проблемы с памятью и вниманием. В последующем, при нелеченной тревоге и депрессии, эти псевдокогнитивные расстройства могут перейти в истинные когнитивные нарушения. При депрессии формируется атрофия структур мозга, ответственных за когнитивные функции. Важно своевременно это скорректировать, чтобы снизить риски деменции в будущем.

Какими бывают головные боли и как с ними бороться

Давайте поговорим о головных болях

Головные боли бывают очень разные, их разделяют на первичные и вторичные. Головные боли бывают разные. Любая головная боль должна иметь своё название. Их разделяют на 2 большие группы, это первичные и вторичные головные боли. Первичные - это те, которые возникают без каких-либо причин, свойственны конкретному пациенту, данные дополнительного обследования соответствуют норме. Диагноз можно установить по жалобам пациента, при соблюдении критериев диагноза и исключении вторичного характера боли. К первичным болям относят мигрень, головную боль напряжения, тригеминальные вегетативные боли и другие.

Вторичные боли - вызванные чем-то, например воспалительным или объемным внутричерепным процессом, например на фоне менингита, энцефалита, опухоли головного мозга, синуситов. Вторичная боль может быть вызвана приемом каких-либо лекарственных препаратов, например приемом нитроглицерина или у некоторых в ответ на приём зидовудина. Гипертония редко приводит к головной боли, скорее наоборот — давление повышается в ответ на интенсивную головную боль, в причинах которой надо разбираться. Наличие первичных болей очень часто не подразумевает никакого дообследования. Все исследования покажут норму.

Как понять что у тебя мигрень и как с ней бороться?

Есть критерии мигрени, по которым можно поставить диагноз. Это, как правило, интенсивная головная боль в одной половине головы или с двух сторон, которая может сопровождаться свето- и звукобоязнью, тошнотой, может усиливаться при физической нагрузке. Такие боли могут быть с детства. Частота приступов разная. Когда приступы редкие, их нужно правильно купировать и предупреждать.

Учащается мигрень на фоне стресса, недосыпания, пересыпания, недоедания, после приема определенных продуктов, употребления алкоголя. Купировать можно нестероидными противовоспалительными средствами или препаратами из группы триптанов. Но желательно не делать это часто, иначе может развиться медикаментозно индуцированная головная боль.

Если приступы частые, то это показание к профилактической терапии — к приему тех же антидепрессантов, антиконвульсантов, препаратов, относящихся к антигипертензивным средствам, ботулинотерапия. Нужно вести дневник головной боли, чтобы отслеживать частоту и характеристики боли. Препараты подбираются индивидуально, если у человека язвенная болезнь, то ему не назначаются НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты), если у него ишемическая болезнь сердца (ИБС), то не рекомендуются триптаны. Также индивидуально подбирается профилактическая терапия.

Можно попробовать принимать препарат натощак, чтобы уменьшить его всасывание и побочные эффекты. Это никак не повлияет на эффективность схемы, но побочные эффекты, которые проявляются нарушением сна и настроения, будут меньше. Если всё-таки сохраняются проблемы, вызванные долутегравиром, тогда стоит рассмотреть другой антиретровирусный препарат, подобрать который поможет опытный специалист H-Clinic.

Есть разные причины нарушения сна и они довольно индивидуальны. Если человек страдает депрессией, ему не дают заснуть переживания, мысли, тревога, то надо лечить эти расстройства для нормализации сна. Начальные рекомендации при бессоннице — нормализовать гигиену сна.

Давайте поговорим о гигиене сна

Гигиена сна — комплекс мероприятий для полноценного, качественного сна. Если нарушен ночной сон, то желательно не спать днем. Допустимы перерывы на кратковременный дневной сон у пожилых и у больных людей.

Что ещё входит в гигиену сна? Правильно организованный день. В течение дня необходима достаточная физическая нагрузка. Спать желательно часов 6–8, чтобы организм успевал отдыхать и восстанавливаться. Перед сном можно использовать ритуалы, чтобы организм понимал, что ты отходишь ко сну: прогулки перед сном, теплый душ. Желательно убирать телефоны, выключать телевизор и источники света. Днём, наоборот, важно хорошее освещение, чтобы организм вырабатывал мелатонин.

Депрессия и панические атаки

Каковы самые распространенные симптомы депрессии?

Это уже на грани психиатрии. Существуют критерии оценки депрессивных расстройств, специальные тесты, опросники, которые помогают доктору в ее диагностике. Основное — это нарушение эмоционального фона (сниженное настроение, тоскливость, возможна раздражительность). Второй момент — это двигательная заторможенность, замедленность действий, слабость, утомляемость, отсутствие сил. Третье — когнитивные жалобы (рассеянность, снижение концентрации внимания, памяти). Кроме того, могут быть нарушения пищевого поведения, нарушения сна.

Нужно ли обращаться к специалисту, когда чувствуешь симптомы, но не знаешь, депрессия это или нет?

Когда болит зуб — идешь к стоматологу, когда болит душа — иди к психологу.

По поводу того, к кому стоит обращаться: если человек не готов сразу обращаться к психиатру, то можно сходить к психологу, желательно медицинскому или врачу психотерапевту.

Вы как невролог назначаете приём антидепрессантов?

Сколько нужно принимать антидепрессанты?

В инструкции к антидепрессантам обычно пишут, что должно пройти как минимум полгода хорошего самочувствия, чтобы антидепрессант отменить. То есть человек начинает их принимать и как только он почувствовал облегчение, надо ещё полгода пролечиться для стабилизации состояния, но всё индивидуально. Надо учитывать предшествующий фон, сопутствующие расстройства, консультироваться с доктором.

Как пить антидепрессанты? Если пропустить прием раз в неделю, эффективность снижается?

Лучше без пропусков — это вопросы приверженности и эффективности терапии. Откатов при редких пропусках быть не должно.

Как еще можно повлиять на мозг?

Эффективно всё, что будет развивать мозг и это далеко не только фармакотерапия. Лечебная физкультура, физическая нагрузка, спорт, правильное питание, отказ от вредных привычек, разнообразные когнитивные нагрузки, изучение нового — всё это благоприятно сказывается на образовании новых нейронов, образовании новых связей между клетками. Мозг для нормального функционирования должен быть постоянно в работе.

Что такое паническая атака?

Если паническая атака переходит в бесконтрольное состояние, то как человеку с этим бороться?

В самолете выдают специальные бумажные мешки при приступах затрудненного дыхания во время панических атак. При дыхании в мешок кровь насыщается углекислым газом и это позволяет прервать гипервентиляцию, чувство затрудненного дыхания.

Если приступы повторяются, нужно знать, что это не страшно, что это не приведёт к смерти. И постараться помочь себе тем, что есть из подручных средств. Если есть феназепам, принять его, есть корвалол — накапать себе несколько капель корвалола или валокордина. Если приступ сопровождается тахикардией — применить b-адреноблокатор. Самое главное — знать, что это не страшно, что ты не умираешь.

Как лечить панические атаки?

Паническая атака является разновидностью тревожного расстройства, то есть это тревога. Можно начинать лечение с анксиолитиков (транквилизаторов), при необходимости, подключать антидепрессанты. В большинстве случаев на антидепрессантах приступы проходят, будет отлично, если человек будет одновременно посещать психотерапевта. Альтернатива антидепрессантам - психотерапия.

Автор: врач-невролог Университетской клиники H-Clinic Ирина Владимировна Васильцова

Читайте также: