Как вылечить мультирезистентный туберкулез

Обновлено: 28.03.2024

По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире появляется около 500 000 новых случаев мультирезистентного туберкулеза, из них около 200 000 пациентв погибают. В 2018 году только 1 из 3 пациентов получал эффективное лечение, и только половина из них была вылечена

Новый терапевтический режим для мультирезистентного туберкулеза показал эффективность у 85% пациентов (в том числе с тяжелым коморбидным состоянием) в международном когортном исследовании.

Данные, полученные из 17 стран, подчеркивают важность распространения недавно разработанных противотуберкулезных препаратов – бедаквилина и деламанида. На настоящий момент стандарт лечения мультирезистентного туберкулеза, повсеместно используемый по всему миру, имеет эффективность только 60%.

Работа опубликована в журнале American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Выборка включает более 1000 пациентов с мультирезистентным туберкулезом. Ранние исходы оценивались через 6 мес после начала лечения, которое длилось не менее 15 мес.

По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире появляется около 500 000 новых случаев мультирезистентного туберкулеза, из них около 200 000 пациентв погибают. В 2018 году только 1 из 3 пациентов получал эффективное лечение, и только половина из них была вылечена.

В начале 2010-ых годов впервые за 50 лет были одобрены новые противотуберкулезные препараты – бедаквилин и деламинид, дав новую надежду на эффективное лечение мультирезистентного туберкулеза с меньшим количеством побочных эффектов. При этом известно, что пациенты с тяжелым коморбидным статусом часто имеют более плохие исходы, что зачастую не позволяет им участвовать в клинических испытаниях.

Исследование endTB показало, что новые терапевтические страгии демонстрируют хороший ранний ответ на лечение пациентов с тяжелой коморбидностью, схожий с таковым для другой группы пациентов с меньшим количеством сопутствующих заболеваний. Например, среди пациентов с ВИЧ хороший ответ на лечение наблюдался у 73% в сравнении с 84% случаев без ВИЧ.

Заболеваемость туберкулезом находится на практически нулевом уровне у обеспеченных слоев населения, в то время как для менее обеспеченных социальных групп это остается одной из самых критических проблем. Важнейшая особенность подбора терапии против мультирезистентного туберкулеза заключается в том, что она должна работать в условиях низкой обеспеченности ресурсами и в сложной популяции с высоким уровнем разнообразия, включая людей с постоянным недоеданием или тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

ТУБЕРКУЛЕЗ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ / ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА / ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ / MEDICINAL MULTIRESISTANT TUBERCULOSIS / ORGANIZATION OF TUBERCULOSIS TREATMENT / TUBERCULOSIS LETHALITY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Стерликов Сергей Александрович

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Стерликов Сергей Александрович

Исторические и организационные аспекты эффективности лечения пациентов с туберкулёзом в Российской Федерации

Формирование лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза во время курса противотуберкулезной химиотерапии. Реалии отечественной фтизиатрии и медицинские аспекты предотвращения эпидемии лекарственно-устойчивого туберкулеза (часть 1)

Организация лечения больных туберкулёзом в учреждениях уголовно-исполнительной системы России в 2012 г. : современное состояние проблемы и ресурсы для повышения эффективности

The effectiveness of treatment of patients with multiresistant tuberculosis in the Russian Federation

The insufficient effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis threatens the stability of epidemiological situation. The study was carried out to determine priority activities enhancing effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis . The analysis was applied to outcomes of treatment of3766patients with medicinal multiresistant tuberculosis and 10 468 patients with tuberculosis confirmed by cultural method without medicinal multiresistance of agent registered in 2010. The relative risk and validity of differences were calculated. The study established that leading cause of decreasing of effectiveness of treatment ofpatients with medicinal multiresistant tuberculosis was pre-term cessation of treatment (22.6%). The risk of pre-term cessation of treatment is especially high in patients accepted for treatment after ineffective course of therapy. The ineffective course of chemotherapy was registered in 14.4% of patients. The study established that the most perspective category of patients are the patients primarily diagnosed and accepted for treatment after ineffective course of chemotherapy. The main cause of insufficient effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis was pre-term cessation of treatment. The highest risk of pre-term cessation of treatment was marked in patients who previously discontinued course of therapy. The fact of occurrence of medicinal multiresistance of agent has no impact on increasing of risk of lethal outcome. The comprehensive medical social approach is needed to increase effectiveness of treatment ofpatients with medicinal multiresistant tuberculosis .

© СТЕРЛИКОВ С. А., 2014

Эффективность лечения пациентов с мультирезистентным туберкулезом в Российской Федерации и пути ее повышения

Минздрава России, 127254, г. Москва

Введение. Недостаточная эффективность лечения пациентов с туберкулезом (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ; МЛУ-ТБ) угрожает стабилизации эпидемиологической ситуации.

Цель — определить приоритетные мероприятия для повышения эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ.

Результаты. Ведущая причина снижения эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ — досрочное прекращение лечения (22,6%). Особенно высок риск досрочного прекращения лечения у пациентов, взятых на лечение после прерывания курса химиотерапии. Неэффективный курс химиотерапии зарегистрировали у 14,4%. Летальность пациентов с МЛУ-ТБ от всех причин составила 14,1%. Выводы. Наиболее перспективная категория пациентов — впервые выявленные и взятые на лечение после неэффективного курса химиотерапии. Основная причина недостаточной эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ — досрочное прекращение лечения, наибольший риск которого отмечали у пациентов, ранее прерывавших курс терапии. Факт наличия МЛУ возбудителя не увеличивает риск летального исхода. Для повышения эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ необходим комплексный медико-социальный подход.

Ключевые слова: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; организация лечения туберкулеза; летальность при туберкулезе.

THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH MULTIRESISTANT TUBERCULOSIS IN THE RUSSIAN FEDERATION Sterlikov S.A.

The central research institute for health organization and informatics of Ministry of Health of the Russian Federation , 127254, Moscow, Russia

The insufficient effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis threatens the stability of epidemiological situation. The study was carried out to determine priority activities enhancing effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis. The analysis was applied to outcomes of treatment of3766patients with medicinal multiresistant tuberculosis and 10 468 patients with tuberculosis confirmed by cultural method without medicinal multiresistance of agent registered in 2010. The relative risk and validity of differences were calculated. The study established that leading cause of decreasing of effectiveness of treatment ofpatients with medicinal multiresistant tuberculosis was pre-term cessation of treatment (22.6%). The risk of pre-term cessation of treatment is especially high in patients accepted for treatment after ineffective course of therapy. The ineffective course of chemotherapy was registered in 14.4% of patients. The study established that the most perspective category of patients are the patients primarily diagnosed and accepted for treatment after ineffective course of chemotherapy. The main cause of insufficient effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis was pre-term cessation of treatment. The highest risk of pre-term cessation of treatment was marked in patients who previously discontinued course of therapy. The fact of occurrence of medicinal multiresistance of agent has no impact on increasing of risk of lethal outcome. The comprehensive medical social approach is needed to increase effectiveness of treatment of patients with medicinal multiresistant tuberculosis.

Key words: medicinal multiresistant tuberculosis; organization of tuberculosis treatment; tuberculosis lethality.

Туберкулез (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ; МЛУ-ТБ) представляет серьезную угрозу эпидемического благополучия по туберкулезу [1]. Несмотря на предпринимаемые усилия, число пациентов с МЛУ-ТБ продолжает увеличиваться [2]. На фоне успешного лечения лекарственно-чувствительного ТБ на учете остаются в основном больные с МЛУ, а заболевают ТБ пациенты, контактируюшие с бактериовы-делителями, в том числе выделяющими лекарственно-устойчивые штаммы возбудителя [3].

На окончание 2011 г. в гражданском и пенитенциарном секторах здравоохранения на диспансерном учете

состояли 40 784 пациентов с МЛУ-ТБ [4], а на окончание 2012 г. уже 41 639. Рост первичной МЛУ возбудителя продолжается, хотя и несколько замедлился. Если в 2007—2011 гг. он составлял ежегодно от 9 до 13%, то в 2011-2012 гг. — 3,7% [5—6]. Замедление темпа роста первичной МЛУ может быть связано с успехами лечения пациентов с МЛУ-ТБ. Повышение эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ во многом обусловлено улучшением снабжения противотуберкулезными препаратами резервного ряда [7], поставляемыми в 2010 г. как по федеральной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями

Рассчитывали экстенсивные показатели, 95% доверительные интервалы (95% ДИ), достоверность различий (р), относительный риск (ЯК).

Результаты и обсуждение

Исходы лечения пациентов с МЛУ-ТБ представлены на рис. 1. Эффективно излечивались менее половины пациентов с МЛУ-ТБ. При этом эффективный курс химиотерапии, подтвержденный отрицательными результатами не менее чем пяти бактериологических исследований, взятыми с интервалом в 30 дней в течение последних 12 мес лечения, зарегистрировали у 1527 из 1759 (86,8%; 95% ДИ 85,2—88,4) случаев лечения, завершившихся эффективно; в остальных случаях эффективного лечения оно было подтверждено отрицательными результатами менее чем пяти бактериологических исследований.

Эффективность лечения пациентов с МЛУ-ТБ различных категорий оказалась неодинаковой (рис. 2).

Наиболее высокой оказалась эффективность лечения впервые выявленных пациентов с МЛУ-ТБ. В большинстве регионов-участников проекта КЗС эффективный курс химиотерапии зарегистрировали более чем в 60% случаев.

] Эффективный курс химиотерапии ] Неэффективный курс химиотерапии ] Умер

| Median □ 25-75% 110-90%

Рис. 2. Доля (в %) эффективного курса химиотерапии у пациентов с МЛУ-ТБ различных категорий в 26 субъектах РФ, участвовавших в проекте КЗС. 1 - впервые выявленные; 2 — рецидив; 3 — лечение после прерывания курса химиотерапии; 4 — после неэффективного курса химиотерапии противотуберкулезными препаратами I ряда; 5 — после неэффективного курса химиотерапии препаратами II ряда;

видимому, также обусловлено глубокими морфологическими изменениями, возникшими в ходе длительного течения болезни. В целом для пациентов, получающих лечение после неэффективного курса химиотерапии, после прерывания курса химиотерапии и прочих случаев лечения летальность от всех причин составила 16%.

При сопоставлении показателей летальности пациентов с МЛУ-ТБ от всех причин с суммой летальности больных без МЛУ-ТБ с положительным результатом посева мокроты от ТБ и от других причин для регионов-участников КЗС получаются сопоставимые значения показателей: для впервые выявленных пациентов - 10,4 и 11,8% соответственно (p = 0,2); для пациентов с рецидивом ТБ - 13,3% и 15,7% соответственно (p = 0,2); для других случаев повторного лечения - 16% и 17,5% соответственно (p = 0,2). Таким образом, наличие МЛУ-ТБ, несмотря на большую длительность лечения и большее потенциальное количество неблагоприятных факторов (например, более высокий риск развития МЛУ-ТБ у ВИЧ-инфицированных [9]), не увеличивает летальность пациентов с ТБ. Поскольку этот факт противоречит результатам исследования, опубликованного О. Эльтайеб и соавт. [10], проблема нуждается в дальнейшем изучении.

1. Наиболее перспективной для излечения категорией являются впервые выявленные пациенты с МЛУ-ТБ и больные, взятые на лечение после неэффективного курса химиотерапии противотуберкулезными препаратами I ряда.

2. Основная причина недостаточной эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ - досрочное прекращение лечения. Для повышения эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ требуется комплексный медико-социальный подход к организации их лечения с привлечением психологов и социальных работников.

3. Пациенты, взятые на лечение после прерывания курса химиотерапии, имеют вдвое больший риск досрочного прекращения лечения, чем впервые выявленные пациенты. Эта категория больных в первую очередь нуждается в проведении им усиленного патронажа.

5. Летальность пациентов с МЛУ-ТБ сопоставима с летальностью пациентов, у которых МЛУ-ТБ не выявлена. Таким образом, наличие МЛУ-ТБ не является дополнительным фактором, способствующим летальности пациентов при условии их лечения.

1. Нечаева О.Б., Эйсмонт Н.В. Влияние ВИЧ-инфекции на эпидемическую ситуацию по туберкулезу в Российской Федерации. Эпидемиология и гигиена. 2012; 4: 6—13.

2. Туберкулез в Российской Федерации. 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. Тверь: Триада-Х; 2012.

3. Сон И.М., Скачкова Е.И., Леонов С.А., Сельцовский П.П., Рыбка Л.Н., Гордина А.В. и др. Оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и анализ деятельности противотуберкулезных учреждений. М.: ЦНИИОИЗ; 2009.

5. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в

6. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в

9. Valway S.E., Greifinger R.B., Papania M., Kilburn J.O., Woodley C., DiFerdinando G.T., et al. Multidrug-resistant tuberculosis in the New York State prison system, 1990—1991. J Infect. Dis. 1994; 170(1): 151—6.

10. Эльтайеб О., Мосин В.Н., Буткеев Е.Ю., Братышев Е.В., Сизов В.Г. Влияние коинфекции Mycobacterium tuberculosis и вируса иммунодефицита человека на результаты лечения больных туберкулезом в УИС. В кн.: Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию областной противотуберкулезной службы и 75-летию Новокузнецкого ГИДУВа. Кемерово; 2002: 82—3.

1. Nechaeva O.B., Eysmont N.V. Influence of HIV on tuberculosis epidemic situation in the Russian Federation. Epidemiologiya i gigiena. 2012; 4: 6—13. (in Russian)

2. Tuberculosis in the Russian Federation. 2011 Analytical review of statistical indicators used in the Russian Federation. [Tuber-kulez v Rossiyskoy Federatsii. 2011. Analiticheskiy obzor statis-

ticheskich pocazateley, ispol'zuemych Rossiyskoy Federatsii], Tver': Triada-X; 2012, (in Russian)

3, Son I.M., Skachkova E.I., Leonov S.A., Sel'tsovskiy P.P., Rybka L.N., Gordina A.V. Evaluation tuberculosis epidemic situation and analysis of TB facilities. [Otsenka epidemicheskoy situat-sii po tuberkulezu I analiz deyatel'nosti protivotuberkuleznykh uchrezhdeniy], Moscow: CNIIOIZ; 2009, (in Russian),

8, Sterlikov S,A,, Son I,M,, Bogorodskaya E,M, Registration and results of the main course of treatment of patients with tuberculosis in 2009, Tuberkulez i bolezni legkikh. 2012; (12): 8—14, (in Russian)

9, Valway S,E,, Greifinger R,B,, Papania M,, Kilburn J,O,, Woodley C,, DiFerdinando G,T,, et al, Multidrug-resistant tuberculosis in the New York State prison system, 1990—1991, J Infect. Dis. 1994; 170(1):151-6,

10, El'tayeb O,, Mosin V,N,, Butkeev E,Yu,, Bratyshev E,V, Sizov V,G, Influence Mycobacterium tuberculosis co-infection with human immunodeficiency virus and the results of treatment of tuberculosis in prisons, In: Sbornik trudov yubileynoy nauchno-prakticheskoy kon-ferentsii s mezhdunarodnym uchastiem, posvyashchennoy 60-letiyu oblastnoy protivotuberkuleznoy sluzhby i 75-letiyu Novokuznets-kogo GIDUVa. Kemerovo; 2002: 82-3, (in Russian)

© КОРЕЦКАЯ Н.М., ШОГЖАЛ И.С., 2014 УДК 614.2:616.24-002.5-055.2]:312.6

КОРЕЦКАЯН.М.1, ШОГЖАЛ И. С.2

Характеристика впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у женщин Красноярского края

660048, г. Красноярск

Изучены особенности впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у женщин Красноярского края. Установлены стабильно высокая доля женщин среди заболевших за 5-летний период, неблагоприятная структура клинических форм, высокая эпидемическая опасность, низкая эффективность лечения. Показано значение экзогенной суперинфекции, беременности, родов в развитии заболевания. Сделано заключение о необходимости обязательно проверочного флюорообследования женщинам в родильном доме.

Ключевые слова: туберкулез органов дыхания; женщины; факторы риска; эпидемиологическая опасность.

THE CHARACTERISTICS OF PRIMARILY DIAGNOSED TUBERCULOSIS OF RESPIRATORY ORGANS IN WOMEN OF THE KRASNOYARSK KRAIY

Koretskaya N.M.1, Shogzhal I.S.2 1The prof. V.F. Voiyno-Yasenetskiy Krasnoyarsk state medical university of Ministry of Health of the Russian Federation, 660022, Krasnoyarsk, Russia; 2The Kraiy tuberculosis hospital № 1 of chief directorate of the Federal penal service in the Krasnoyarsk kraiy of the Federal penal service of Russia, 660048 Krasnoyarsk, Russia


ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

В Украине эпидемия туберкулеза перешла в категорию национальной проблемы, поскольку официально число больных этим заболеванием, состоящих на диспансерном учете, превысило 1% населения. Однако эксперты не без основания полагают, что реальное количество больных значительно отличается от данных официальной статистики. В нашей стране каждый час заболевает туберкулезом 4 человека и умирает от него 1 больной. Не смотря на всю серьезность представленной статистики о заболеваемости туберкулезом, сегодня все чаще появляются сведения о том, что микобактерия туберкулеза способна приобретать устойчивость к медикаментозному лечению и тогда такое течение заболевания называется мультирезистентной формой туберкулеза (МРФТ).

Наиболее часто МРФТ стали фиксировать в 1996-1999 гг. в некоторых областях Украины, это позволило выявить, что за 3 года первичная лекарственная устойчивость к изониазиду и стрептомицину возросла с 5,4% до 33,7%, т.е. примерно в 5,5 раза. Это объясняется тем, что в настоящее время лечение туберкулеза с мультирезистентной устойчивостью (МЛУ) в Украине чрезвычайно затруднено ввиду низкой эффективности работы лабораторной службы и недостаточной подготовки медперсонала.

Недостаток противотуберкулезных препаратов в прежние годы и использование нестандартных и неадекватных режимов лечения привели к угрожающему росту числа случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

При лечении обычной формы туберкулеза используют противотуберкулезные препараты (ПТП), при приеме которых необходимо соблюдать 3 обязательных правила для предупреждения их неэффективности:

■ соблюдение назначенной дозировки препаратов

■ непрерывность лечения без пропуска доз

■ проведение полного курса лечения

Если не придерживаться этих правил, микобактерия туберкулеза быстро (в течение 2-3 недель) приобретает нечувствительность к назначенному лечению, а заболевание прогрессирует и приобретает неизлечимую форму.

Также одной из причин появления мультирезистентной формы туберкулеза ( МРФТ) является халатное отношение самих пациентов к лечению и не соблюдение ими времени и доз приема препаратов и также пренебрежение ими рекомендаций врачей на счет правильного питания, отказа от табакокурения и ведения здорового образа жизни.

Часто МРФТ возникает при хроническом туберкулезе, когда отсутствует эффект от стандартной схемы химиотерапии или других схем лечения и составляет существенную долю больных туберкулезом с приобретенной резистентностью.

Различают несколько видов приобретенной резистентности:

1. Первичная резистентность выявляется у больных, заболевших туберкулезом впервые и никогда ранее не принимавших противотуберкулезных препаратов.

2. Приобретенная резистентность вырабатывается в результате бесконтрольного лечения (перерывы в лечении, монотерапии, низкие дозы ПТП)

Приобретенная (вторичная) резистентность – это случаи туберкулеза, когда штаммы микобактерии туберкулеза (МБТ) превращаются из чувствительных к препаратам в устойчивые фенотипы в процессе или после курса химиотерапии. Неэффективная химиотерапия туберкулеза способствует селекции лекарственно-устойчивых мутантов МБТ.

Наличие приобретенной резистентности подозревается у больных, имеющих в анамнезе указания на лечение противотуберкулезными препаратами в течение 1 мес. или более, при этом первоначально было известно, что в начале терапии данный штамм МБТ был чувствителен к противотуберкулезным препаратам.

Лечение зависит от видов резистентности: первичная или вторичная. Если МРФТ является вторичной, то тогда направление терапии полностью меняется, и отменяются препараты, которыми производилось лечение ранее.

Основной курс лечения делится на интенсивную и поддерживающую фазу.

Интенсивная фаза предназначена для уничтожения активных МБТ (8–12 мес) Для этого используют следующие препараты : ципрофлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, этамбутол, стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, кареомицина и др. антибиотиков и производных фторхинолонов. Обычно режим лечения состоит из четырех препаратов, плюс двух дополнительных препаратов, которые предположительно будут действовать на данный штамм бактерии. Поскольку микобактерия туберкулеза размножается один раз в сутки, важно обеспечить в крови высокую концентрацию препарата. Поэтому дозировка противотуберкулезных препаратов предполагает их однократный прием. Эффект – больной перестаёт быть заразным.

Поддерживающая фаза направлена на уничтожение медленно размножающихся МБТ. После исчезновения бактерии в мокроте люди с МРФТ проходят курс как минимум из трех препаратов в течение двенадцати месяцев, хотя некоторые эксперты рекомендуют продление лечения до 18 или 24 месяцев. Ее цель – закрепить эффект лечения и не допустить развития рецидива.

При течении заболевания с деструкцией легких показано оперативное лечение.

Для пациентов с МРФТ точно также как и для пациентов, обычным туберкулезом используют комбинированное лечение.

Рекомендуется сбалансированное калорийное питание, особенно при больших распространенных процессах поражения организма, сопровождающихся потерей массы тела. Вообще, терапевтические мероприятия у больных туберкулезом, направлены на усиление способности пораженных органов к заживлению, улучшение обмена веществ, а также укрепление иммунной системы организма, что в большой степени может быть достигнуто сбалансированным питанием.

С этой целью необходимо вводить в питание увеличенное количество белка (не менее 120-140 г в сутки), потребность в котором у больных повышена. Рекомендуются легко усваиваемые белковые продукты (молоко, рыба, яйца, мясо). Количество жиров - в пределах физиологической нормы (100-120 г в сутки). Около 1/3 жиров должны быть растительного происхождения . Количество углеводов - в пределах физиологической нормы (450-500 г в сутки).

Кроме того, при активном туберкулезном процессе возможно увеличение вывода минералов из организма (кальций, калий, фосфор, хлорид натрия). Поэтому в пищевой рацион больных необходимо вводить продукты, содержащие минералы в большом количестве (молоко, сыр, яйца, инжир, курага, изюм, мясо, рыба, орехи и др.). Общая калорийность диеты больных туберкулезом составляет 2500-3500 ккал.

Такие пациенты обычно страдают от дефицита витаминов (особенно витамина С, витамина А и витаминов группы В), поэтому важно следить за количеством их поступления с пищей и при необходимости восполнять медикаментозно.

Большинство людей ошибочно считают, что туберкулез это болезнь бедняков и людей находящихся в местах лишения свободы и поэтому отказываются от прохождения ежегодной рентгенографии органов грудной клетки и других профилактических мероприятий. В виду приведенной выше статистики по опасности и скорости распространения, как самого туберкулеза, так и его МРФ является актуальным проведение просветительной работы среди населения и разъяснение гражданам о том , что такое МРФТ и как можно максимально снизить риск ей заболеть.

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: