Как защитить печень при приеме лекарств от туберкулеза
Обновлено: 24.04.2024
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, лекарственные поражения печени, ремаксол.
Drug-induced liver lesions and their management in the manifestations of tuberculosis
A. V. Mordyk 1 , O. G. Ivanova 1 , L. A. Nagibina 2 , S. V. Sitnikova 2 , O. А. Marekhina 2
1 Omsk State Medical University, Omsk, RF
2 Clinical TB Dispensary no. 4, Omsk, RF
Key words: respiratory tuberculosis, drug-induced liver lesions, remaxol.
Цель - оценка эффективности применения ремаксола при лечении ЛПП, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.
Материалы и методы
Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 68 больных активным туберкулезом органов дыхания, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекции; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) - 52 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С. Больным 1 ИГ и 2 ИГ при развитии ЛПП назначали курс лечения ремаксолом. В 3-ю, группу сравнения (ГС), вошли 57 пациентов, в анамнезе которых не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекцию, которым при развитии ЛПП для коррекции назначали адеметионин (гептор).
Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 35,2 ± 3,5 года, во 2 ИГ - 35,5 ± 2,8 года, в ГС - 36,3 ± 3,7 года (F = 1,708; p = 0,319). В 1 ИГ было 40 (58,8%) мужчин и 28 (41,2%) женщин, во 2 ИГ - 30 (57,7%) мужчин и 22 (42,3%) женщины, в ГС - 35 (61,4%) мужчин и 22 (38,6%) женщины (χ 2 = 0,167; p = 0,920). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 17 (25%) больных 1 ИГ, 12 (23,0%) - 2 ИГ, 14 (24,6%) - ГС (χ 2 = 0,063; p = 0,969). В 1 ИГ 10 (14,7%) больных имели в анамнезе (до выявления туберкулеза) 1-2 эпизода токсического гепатита, вызванного употреблением суррогатов алкоголя. Во 2 ИГ 30 (57,7%) пациентов имели сопутствующий вирусный гепатит В в сочетании с вирусным гепатитом С, 8 (15,4%) - только вирусный гепатит В, 5 (9,6%) - только вирусный гепатит С, 9 (17,3%) - эпизоды алкогольного гепатита. В ГС 8 (14,0%) больных в анамнезе (до выявления туберкулеза) имели эпизоды токсического алкогольного гепатита. Во 2 ИГ у 20 (38,5%) больных установлена 2а, у 18 (34,6%) - 3-я, у 14 (26,9%) - 4а стадия ВИЧ-инфекции; 30 (57,7%) пациентов получали антиретровирусную терапию. Достоверных различий по форме, характеру туберкулезного процесса, частоте деструктивных изменений, частоте выявления бактериовыделения, спектру чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам у больных в группах сравнения не выявлено (табл. 1). Чаще всего диагностировали инфильтративный туберкулез легких: у 40 (58,8%) - 1 ИГ, 27 (51,9%) - 2 ИГ, 32 (56,1%) - ГС (χ 2 = 0,571; p = 0,752), наличие бактериовыделения (χ 2 = 1,233; p = 0,540), высокую частоту множественной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (χ 2 = 0,189; p = 0,914) (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-рентгенологические особенности туберкулезного процесса, частота бактериовыделения, спектр лекарственной устойчивости возбудителя, сопутствующие заболевания у пациентов в группах сравнения
| Признаки | Группы сравнения | χ 2 | p | ||
| 1 ИГ n (%) | 2 ИГ n (%) | ГС n (%) | |||
| Клиническая форма туберкулеза легких | |||||
| Инфильтративная | 40 (58,8) | 27 (51,9) | 32 (56,1) | 0,571 | 0,752 |
| Диссеминированная | 8 (11,8) | 6 (11,5) | 7(12,3) | 0,015 | 0,992 |
| Фиброзно-кавернозная | 20 (29,4) | 19 (36,5) | 18 (31,6) | 0,701 | 0,705 |
| Распад легочной ткани | 26 (38,2) | 20 (38,5) | 24 (42,1) | 0,231 | 0,891 |
| Бактериовыделение | 52 (76,5) | 44 (84,6) | 45 (78,9) | 1,233 | 0,540 |
| Множественная лекарственная устойчивость МБТ | 22 (32,4) | 15 (28,8) | 17 (29,8) | 0,189 | 0,914 |
| Сопутствующие заболевания | 17 (25) | 12 (23) | 14 (24,6) | 0,063 | 0,969 |
Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное обследование (общий анализ крови, биохимический анализ крови - общий билирубин (ОБ), конъюгированный билирубин (КБ), АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), до начала курса ремаксола, на 5-й день приема и по его завершении, пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика включала методы люминесцентной микроскопии, Bactec MGIT, культуральный метод, ПЦР. Лекарственную устойчивость возбудителя определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г. [9].
Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии [10, 14, 15].
Среди пациентов 1 ИГ 30 (44,1%) - получали лечение по схеме I режима химиотерапии, 14 (20,6%) - назначали I режим с модификацией, 24 (35,3%) - IV режим. Во 2 ИГ I режим получали 20 (38,5%) больных, I режим с модификацией - 14 (26,9%), 18 (34,6%) - IV режим. В ГС I режим получали 25 (43,9%) человек (χ 2 = 0,462; p = 0,794), I режим с модификацией - 12 (21,1%) (χ 2 = 0,791; p = 0,673), IV режим - 20 (35%) человек (χ 2 = 0,006; p = 0,997).
Ремаксол (рег. № ЛСР-009341/09 от 19.11.2009, Полисан, Россия) - препарат из группы гепатопротекторов, выпускается в виде раствора для инфузий, содержит янтарную кислоту, N-метилглюкамин (меглюмин), рибоксин (инозин), метионин, никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Ремаксол снижает цитолиз, что проявляется в снижении активности индикаторных ферментов (АСТ, АЛТ). Ремаксол способствует снижению уровня билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь. Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов (ЩФ и гаммаглютамилтранспептидаз), способствует окислению холестерина в желчные кислоты [11]. Препарат пациентам 1 ИГ и 2 ИГ назначали внутривенно, капельно, со скоростью введения 40-60 капель в 1 мин, суточная доза - 400 мл в течение 10 дней.
Гептор (рег. № ЛС001820 от 22.08.2011, Верофарм ОАО, Россия) - назначали пациентам в группе сравнения при развитии ЛПП в течение первых 1-2 нед. по 400-800 мг внутривенно капельно (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения), далее - в таблетках, по 800-1 600 мг в 1 сут, до восстановления показателей функциональных проб печени.
Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Крускала - Уоллиса, Вилкоксона, χ 2 . Различия считали достоверными при p Результаты исследования
Как следовало из результатов обследования пациентов при поступлении в стационар, ни один из них не имел изменений функциональных проб печени к моменту начала курса химиотерапии (по данным анализа историй болезни) даже при наличии положительных результатов теста на присутствие маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови (все пациенты были осмотрены инфекционистом, признаки активности вирусного гепатита не обнаружены).
Таблица 2. Особенности течения лекарственных поражений печени у больных
Таблица 3. Динамика показателей функциональных проб печени у пациентов на фоне лечения
| Показатель | Группы | ||||||||
| 1 ИГ | 2 ИГ | ГС | |||||||
| Ме | Q0,25 | Q0,75 | Ме | Q0,25 | Q0,75 | Ме | Q0,25 | Q0,75 | |
| АлАТ-1, Е/л | 124,3* | 119,2 | 129,1 | 128,5* | 122,54 | 128,2 | 116,25* | 115,0 | 128,2 |
| АлАТ-2, Е/л | 26,4* | 25,0 | 27,4 | 30,9* | 28,65 | 32,0 | 25,0 | 23,72 | 25,9 |
| АлАТ-3, Е/л | 16,2* | 15,4 | 17,0 | 24,3* | 23,45 | 24,75 | 25,8* | 25,25 | 26,6 |
| АсАТ-1, Е/л | 59,3* | 58,0 | 60,2 | 61,9* | 60,6 | 63,8 | 55,57* | 54,23 | 56,45 |
| АсАТ-2, Е/л | 18,2 | 17,4 | 19,1 | 20,6 | 20,15 | 21,15 | 15,8 | 15,6 | 16,5 |
| АсАТ-3, Е/л | 15,3* | 14,9 | 16,2 | 19,3* | 18,0 | 19,5 | 18,4* | 18,0 | 18,63 |
| ОБ-1, мкмоль/л | 27* | 25,5 | 27,9 | 32,6* | 31,3 | 32,75 | 26,3* | 25,2 | 26,8 |
| ОБ-2, мкмоль/л | 7,2* | 6,0 | 8,6 | 12,6 | 10,8 | 13,5 | 7,0 | 5,62 | 7,92 |
| ОБ-3, мкмоль/л | 7,2* | 6,6 | 8,0 | 8,4* | 8,2 | 8,75 | 7,8* | 7,38 | 8,0 |
| КБ-1, мкмоль/л | 11,9* | 11,4 | 12,5 | 19,2* | 18,8 | 20,0 | 11,4* | 11,42 | 11,45 |
| КБ-2, мкмоль/л | 2,15 | 2,11 | 2,21 | 4,3 | 4,0 | 5,15 | 2,0 | 2,03 | 2,1 |
| КБ-3, мкмоль/л | 1,8* | 1,72 | 1,98 | 3,3* | 3,18 | 3,38 | 2,8* | 2,74 | 2,78 |
Примечание: * - критерий Вилкоксона, достоверные различия в величинах показателей,p 0,25 - нижний квартиль; Q0,75 - верхний квартиль.
При анализе показателей функциональных проб печени у пациентов в группах сравнения в разные сроки наблюдения достоверные различия отмечены лишь в связанных выборках, тогда как при сопоставлении динамики показателей в 1 ИГ, 2 ИГ по сравнению с ГС достоверных различий не установлено [вероятно, из-за состава препарата - ремаксол содержит вещество метионин, имеющее сходное строение с основным действующим веществом адеметионином у пациентов, получавших гептор (ГС)].
Полученные результаты демонстрируют высокую эффективность препарата ремаксол, обусловленную комплексным (детоксицирующим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным) действием многокомпонентного раствора для инфузий, способствующего поддержанию энергетических субстратов гепатоцитов за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (увеличивающей пул восстановленного НАДФН и восстановление глутатионзависимых энзимов), предупреждению оксидативного повреждения глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, а также обусловленную снижением концентрации конечных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов). Эти данные указывают на целесообразность применения ремаксола при ЛПП и токсических поражениях печени [1, 4].
Эффективность ремаксола при купировании проявлений ЛПП сравнима с эффективностью адеметионина (гептор). Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат ремаксол как средство для лечения лекарственных гепатитов у больных, получающих курс противотуберкулезных химиопрепаратов, в том числе при необходимости сочетанной противотуберкулезной/антиретровирусной терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ и туберкулез.
Показаны высокая эффективность и безопасность применения ремаксола, сравнимые с действием адеметионина, что позволяет рекомендовать ремаксол в качестве препарата выбора при лечении ЛПП, обусловленных длительным приемом противотуберкулезных препаратов. В случае замедленной динамики обратного развития лекарственного гепатита (обычно обусловленной наличием в анамнезе пациента указаний на перенесенный активный вирусный либо токсический гепатит, сочетанием противотуберкулезной терапии с антиретровирусной, декомпенсированным сахарным диабетом с явлениями жировой дистрофии печени) требуется более продолжительный курс лечения ремаксолом (до 15 инфузий).
Резюме. В статье представлены возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической химиотерапии туберкулеза, дана оценка гепатопротекторной и иммуномодулирующей активности таурина (Дибикор) и его комбинации с урсодеоксихолевой кислотой (Урсосан). Представленное исследование дает оценку динамики биохимических показателей, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома при терапии туберкулеза легких, с целью выявления клинико-диагностических особенностей заболевания и разработки методов оптимизации терапии. Проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография, рентгенограмма органов грудной клетки и фиброгастродуоденоскопия (по требованию). Лабораторные исследования включали оценку иммунного статуса. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинико-лабораторных показателей. Исследование показало, что добавление к стандартной дезинтоксикационной терапии лекарственно-индуцированного поражения печени таурина позволяет, снизить уровень аминотрансаминаз, стабилизовать липидный профиль и показатели коагулограммы, оказывает, иммунномодулирующее влияние на количество Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16) и уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а), в результате чего наблюдалось сокращение сроков стационарного лечения больных туберкулезом.
Ключевые слова: лекарственно-индуцированное поражение печени, цитолитический синдром,, CD3, CD4, CD8, CD16, цитокины, таурин.
Possibility of pathogenetic therapy drug-induced liver injury in tuberculosis
M.V. Koroleva
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
Abstract. The paper presents the possibility of pathogenetic correction of drug-induced liver injury in the background. of specific therapy for tuberculosis, assessed, the hepatoprotective activity of taurine (Dibikor) and its combination with ursodeoxycholic acid. (Ursosan). This article represents the results of evaluation, of biochemistry blood, indices dynamic, which, define the development of hepatic cytolytic syndrome during TBC therapy in timing aspect. The analysis of the survey results of patients with toxic hepatitis substitutes is presented, in order to identify clinical and diagnostic features and. design optimization, methods of therapy of this pathology. Ultrasound investigation of the abdominal cavity, electrocardiography, chest radiograph, and. fibrogastroduodenoscopy were performed.. Laboratory studies included, an assessment of the immune status. Treatment efficacy of drug-induced. liver injury was assessed, by dynamics of clinical and. laboratory parameters. Addition of antioxidant taurine to the standard, detoxification help to reduce the levels of aminotransaminases, stabilize the lipid profile and coagulation indicators, make immunemodulating effect on the amount of T-lymphocytes (CD3, CD4, CD8, CD16) and the level of cytokines (IL-4, IL-6 and. TNF-a), resulting in the observed, reduction in terms of hospitalization, of patients with tuberculosis.
Keywords: drug-induced liver injury, cytolytic syndrome, CD3, CD4, CD8, CD16, cytokines, taurine.
Введение
С токсическими поражениями печени нередко сталкиваются врачи многих специальностей. Особое место в этой группе заболеваний принадлежит лекарственно-индуцированным поражениям печени (ЛИПП) [1]. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением [2]. ЛИПП у больных туберкулезом заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий. При этом необходимо учитывать, что все противотуберкулезные препараты (ПТП) в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект [3]. Важной задачей клиницистов и фармакологов является разработка новых методов и средств лечения ЛИПП.
Таурин является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот. Ключевую роль в синтезе таурина играет фермент цистеинсульфинат декарбоксилаза, активность которой у человека ограничена, поэтому источником таурина для человека в основном является животная пища, т. к. в растениях таурин не встречается [4]. С одной стороны, недостаточность таурина наблюдается при многих патологиях, сопровождаемых нарушениями обмена веществ [5, 6]. С другой стороны, дефицит таурина может стать причиной изменений дислипидемии, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, эндотелиальной дисфункции, снижения функциональной активности лейкоцитов, дегенерации сетчатки глаза, кардиопатии, нарушения роста и развития [7 - 9]. Устранение дефицита таурина у лабораторных животных в эксперименте улучшает состояние и прогноз выживания [10]. Сообщается о терапевтических эффектах таурина при эпилепсии, тканевой ишемии, метаболическом синдроме, диабете, сердечно-сосудистых и гинекологических заболеваниях, сепсисе, алкоголизме, заболеваниях желудочно-кишечного тракта [11 - 13]. Таурин оказывал благоприятное действие на состояние больных, получавших метотрексат [9,14], на сосуды курильщиков [15], больных стеатогепатитом, алкогольным гепатитом 18. Кроме того, указывается на снижение уровня таурина в организме больных туберкулезом крыс в эксперименте [19].
Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.
Цель исследования - изучить возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированных поражений печени у больных, получающих специфическую противотуберкулезную химиотерапию.
Материалы и методы
Дизайн исследования: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 80 больных туберкулезом легких с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической химиотерапии по 1-му стандартному режиму, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по 20 человек: I группа дополнительно получала в течение 3 месяцев таурин (Дибикор) 500 мг 2 раза в день; II группа - комбинацию таурина (Дибикор) 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсосан) 250 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев; III группа - УДХК (Урсосан) 250 мг 2 раза в день. IV группе назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия по стандартам лечения, преднизолон, плазмаферез. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки, сопоставимых по полу и возрасту.
Диагноз туберкулеза легких устанавливался на основании данных ретгенографии органов грудной клетки, клинической картины заболевания, бактериологического и микроскопического анализа мокроты. Диагноз лекарственного поражения печени устанавливали по критериям Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001 при повышении АлАТ в два раза выше нормы в условиях отсутствия альтернативных клинических диагнозов. Для оценки вероятности связи поражения печени с приемом противотуберкулезных препаратов использовали критерий Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) [20].
Результаты и обсуждение
В ходе исследования проводился регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени. Уровень щелочной фосфатазы изменялся недостоверно в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Наблюдалась тенденция к повышению концентрации конъюгированного и неконъюгированного билирубина на фоне противотуберкулезной терапии, однако эти изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что в I группе на фоне терапии таурином наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы, и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (χ 2 = 3,243, р = 0,0717). Во II группе удалось добиться достоверного снижения уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), благодаря чему химиотерапия была сохранена у 95% больных этой группы (χ 2 = 1,026, р = 0,311). В III группе применение УДХК достоверно снизило уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к отмене химиотерапии (χ 2 = 3,75, р = 0,05). В IV группе наблюдалось статистически не значимое снижение уровня ферментов (р>0,05), противотуберкулезная терапия была отменена у 75% пациентов этой группы (χ 2 = 24,0, р = 0,0001).
Таблица 1. Эффективность разных схем терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких
| АсАТ (M±m) | АлАТ (M±m) | |
| I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 114,1±17,7 43,8±6,8 t = 3,71, р | 121,8±19,8 44,2±7,9 t = 3,64, р |
| II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 117,7±14,9 36,0±8,1 t = 4,82, р | 134,6±15,9 38,2±9,2 t = 5,25, р |
| III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 103,9±18,1 46,4±6,3 t = 3,00, р | 123,8±17,2 48,7±6,8 t = 4,06, р |
| IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 101,8±18,6 59,3±8,6 t = 2,07, р>0,05 | 109,2±18,9 64,9±10,1 t = 2,07, р>0,05 |
Изученные препараты эффективно купировали клинические проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. Однако группы отличалась по срокам нормализации синдромов. Данные представлены в таблице 2, где показатели групп, принимавших таурин и УДХК, даны в сравнении с IV группой.
Таблица 2. Скорость купирования клинических синдромов лекарственного поражения печени у больных туберкулезом
| Синдромы | Скорость купирования (сутки) | Достоверность |
| I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,5±0,3 6,2±0,4 7,3±0,5 | t = 2,20, р t = 2,29, р t = 2,12, р |
| II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,2±0,2 5,2±0,5 7,1±0,5 | t = 3,13, р t = 3,59, р t = 2,40, р |
| III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,7±0,4 6,4±0,5 7,5±0,5 | t=1,59, р>0,05 t=1,72, р>0,05 t=1,84, р>0,05 |
| IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 4,6±0,4 7,5±0,4 8,8±0,5 | |
Из таблицы 2 видно, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени наступало статистически значимо раньше у больных I и II групп, получавших Дибикор.
Оценка иммунологической эффективности разных схем терапии показала, что при успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммуннорегуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными (табл. 3). Максимальный иммунодулирующий эффект наблюдался во II группе.
Таблица 3. Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом
| Показатель | Контроль (n = 20) | I группа (n = 20) | II группа (n = 20) | III группа (n = 20) | IV группа (n = 20) |
| Зрелые Т-лимфоциты CD3 | |||||
| До лечения После лечения | 1687±42 | 1454±39 1526±37 | 1462±36 1572±39* | 1487±38 1521±37 | 1472±35 1492±33 |
| Т-хелперы/индукторы CD4 | |||||
| До лечения После лечения | 1068±27 | 863±27 933±28 | 881±27 978±29* | 879±25 914±28 | 867±28 892±27 |
| Цитотоксические Т-лимфоциты супрессоры/киллеры CD8 | |||||
| До лечения После лечения | 525±24 | 706±26 657±27 | 713±27 639±25* | 704±24 669±27 | 701±24 689±23 |
| Натуральные киллеры CD16 | |||||
| До лечения После лечения | 225±14 | 149±14 183±15 | 152±16 197±13* | 158±14 176±12 | 152±18 169±14 |
| Иммуно-регуляторный индекс CD4/CD8 | |||||
| До лечения После лечения | 2,03±0,14 | 1,22±0,1 1,420±0,15 | 1,235±0,14 1,530±0,16 | 1,248±0,15 1,366±0,17 | 1,236±0,1 1,294±0,13 |
* - изменения достоверны (р<0,05).
Заключение
Таким образом, включение таурина в комплексную терапию лекарственно-индуцированного поражения печени позволяет быстрее купировать клинические синдромы: диспепсический - на 1,4 сут, астеновегетативный - на 2,3 сут, гепатомегалию - на 1,7 сут и снижает сроки стационарного лечения больных туберкулезом на 20,1 сут. Комбинация таурина и УДХК оказывает иммуномодулирующие влияние: снижая концентрацию цитокинов: ИЛ-4 - на 30,05%, ИЛ-6 - на 36,61%, ФНО-α - на 49,19% и CD8 - на 10,42%, и повышая количество CD3 - на 7,55%, CD4 - на 10,93%, CD16 - на 29,52%, иммунорегуляторный индекс на 24,39%.
Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике.
Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике. Поэтому для детей, больных туберкулезом или входящих в группу риска, чрезвычайно важно проведение наряду с химиотерапией и химиопрофилактикой и комплексного этиопатогенетического лечения [2, 5, 7].
Среди многообразных нарушений физиологических процессов при туберкулезе — нарушение функции печени. При туберкулезе печень работает с большей перегрузкой, вследствие массового уничтожения микобактерий туберкулеза (МБТ) и нейтрализации продуктов их обмена. Под влиянием токсинов МБТ в большей или меньшей степени выявляются нарушения белкового, углеводного и ферментативного обмена.
Одним из грозных осложнений химиотерапии туберкулеза являются медикаментозные поражения печени. Известно, что основные противотуберкулезные препараты (ПТП) (изониазид, пиразинамид и рифампицин) обладают гепатотоксическим действием и приводят к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении усиливается токсический эффект, который наиболее часто возникает при сочетании препаратов с рифампицином или его аналогами. Значительный рост остропрогрессирующих и распространенных форм туберкулеза у детей, а также увеличение числа случаев полирезистентных форм МБТ вынуждают использовать в химиотерапии комбинацию из 5–6 препаратов, что также ведет к развитию токсического гепатита [1, 2, 3].
Под воздействием этих препаратов часто развиваются токсические реакции, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови.
Между тем по литературным и статистическим данным известно, что более 30% детей до начала терапии ПТП уже имеют сопутствующую патологию со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, желчевыводящих путей или имеют в анамнезе перенесенные вирусные гепатиты. В патогенезе острых и хронических вирусных гепатитов лежит синдром цитолиза, который приводит к повышению проницаемости печеночно-клеточных мембран, к потере биологически активных веществ, к потере ферментов и, как следствие, к нарушению всех видов обмена. Все это приводит к нарушению внешнесекреторной функции печени, изменению нормального процесса пищеварения, нарушению желчеобразующей и желчевыделяющей функции [2, 4, 6].
Вышеизложенные данные создают определенные трудности при назначении ПТП. В связи с этим весьма актуальным является поиск методов профилактики гепатотоксических реакций у детей, получающих ПТП. Одним из способов защиты печени от токсических реакций является включение гепатопротекторов (Эссенциале, Сирепар, Карсил, Урсосан, ЛИВ.52) и желчегонных средств.
ЛИВ.52 оказывает достаточно выраженный гепатопротективный эффект: снижает застойные явления и устраняет воспаление печени, стимулирует процесс регенерации гепатоцитов, усиливает внутриклеточный обмен, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов, благодаря повышению уровня токоферолов (антиоксидантов) печеночной клетки. Защищает эндоплазматический ретикулюм клеток печени, активизирует активность печеночных микросомальных ферментативных систем, повышает уровень цитохрома Р-450, играющего важную роль в метаболизме лекарственных средств и детоксикации ядов [5].
Актуально использование данного препарата как в лечении сопутствующей патологии печени, такой как острый и хронический вирусный гепатит, дискинезии желчного пузыря, так и при медикаментозных поражениях печени. ЛИВ.52 — это комплексный лекарственный препарат, в состав которого входит тысячелистник обыкновенный, паслен черный, цикорий обыкновенный, дымянка лекарственная, кассия западная, терминалия арджуна, тамарикс гальский, тиноспора сердцелистная, оксид железа [1, 8].
Материалы и методы исследования
Целью данной работы была оценка эффективности препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом как с поражением, так и без патологии печени, получающих противотуберкулезную терапию.
Нами были поставлены следующие задачи:
Определить состояние печени в процессе лечения детей, получающих специфическую терапию в комплексе с ЛИВ.52.
Изучить переносимость и эффективность препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом.
Оценить эффективность применения ЛИВ.52 у детей с распространенными и осложненными туберкулезными процессами, с наличием лекарственно-устойчивых штаммов МБТ.
Под наблюдением находилось 150 детей, которые были разделены на 2 группы: 1 группа из 100 детей, получающих специфическую терапию и ЛИВ.52 (из них — 18 детей с поражением печени и 82 ребенка без патологии печени); контрольная группа из 50 детей без патологии печени, получающих специфические химиопрепараты, без назначения ЛИВ.52.
Все дети, больные туберкулезом, до назначения ЛИВ.52 подвергались тщательному клиническому обследованию, включающему в себя сбор жалоб, сбор данных анамнеза жизни, заболевания; объективному осмотру и общеклиническим и лабораторным методам исследования: общие анализы крови, мочи, биохимические исследования крови. У детей с сопутствующей патологией печени и желчевыводящих путей с особым вниманием наблюдали за аппетитом ребенка, режимом и характером питания, переносимостью тех или иных продуктов питания и аллергическими реакциями, болями в животе, частыми запорами или поносами.
Продолжительность курса лечения составила 3 месяца, все данные фиксировались в истории болезни. Для оценки эффективности препарата ЛИВ.52 в динамике лечения проводились комплексные наблюдения за объективным статусом ребенка среди детей обеих групп (оценка общего состояния, состояния кожных покровов, размеров печени), общеклинические исследования крови, мочи (стандартными методами), изучались состояния ЖКТ (тошнота, рвота, горечь во рту, тяжесть и боль в правом подреберье, анорексия). Также в динамике проводилось биохимическое исследование крови с определением содержания белка (альбумина и глобулиновых фракций) билирубина, холестерина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тимоловой пробы 1 раз в месяц. При возникновении гепатотоксической реакции контроль над сроком ее исчезновения проводили 1 раз в 10 дней.
Несомненно, основным методом обследования детей для изучения состояния печени в процессе лечения в настоящее время стал ультразвуковой метод исследования (УЗИ), который по сравнению с другими методиками имеет определенные преимущества — отсутствие лучевой нагрузки, высокая информативность, неинвазивный метод обследования. УЗИ отражает в основном анатомическую структуру органа (форму, контур, размер, эхогенность, посторонние включения, новообразования и т. д.). Поэтому всем детям, больным туберкулезом с поражением и без патологии печени, получающим лечение химиопрепаратами, проводилось УЗИ органов брюшной полости и печени 1 раз в 3 месяца, при выявлении патологии — по показаниям.
В 1 группе из 100 детей под наблюдением находилось 18 детей с патологией печени в анамнезе; у всех наблюдались выраженные симптомы интоксикации, как по основному процессу, так и в связи с сопутствующей патологией печени. У 6 детей в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит (ВГ): ВГА — у 2 детей, ВГВ — у 3 детей, ВГС — у 1 ребенка; также у этих детей наблюдалось наличие в крови НВsAg антигена. У 12 детей (ранее получивших лечение до поступления в институт) отмечались явления токсического гепатита. Из всех 18 детей с активным туберкулезом легких в сочетании с патологией печени — у 11 детей (в 61,1% случаев) отмечалось увеличение размеров печени на 2–3 см, с умеренной или выраженной болезненностью при пальпации в области правого подреберья. Жалобы были на снижение аппетита, тошноту, иногда на рвоту после приема пищи и химиопрепаратов.
Несмотря на поражение печени, всем больным детям назначалось полноценное специфическое химиотерапевтическое лечение 4 антибактериальными препаратами в сочетании с гепатопротектором ЛИВ.52. Особое внимание нами было уделено диетотерапии с содержанием достаточного количества растительной клетчатки, растительных жиров с содержанием в них полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для обменных процессов в печени, и продуктов, стимулирующих отток желчи.
На фоне комплексного лечения отмечалось улучшение общего состояния, уменьшение симптомов как туберкулезной, так и печеночной интоксикации, повышение аппетита. Нормализация размеров печени отмечена: через 1 мес в 16% случаев, через 2 мес — 41%, через 3 мес — у 100% детей.
Патологические изменения в биохимических показателях крови до начала лечения ЛИВ.52 (повышение общего билирубина, трансаминаз, тимоловой проб, повышение уровня щелочной и кислой фосфатаз) отмечались в 72,2% случаев.
Нормализация биохимических показателей крови отмечена через 1 мес — в 23% случаев, через 2 мес — в 67% случаев, к концу 3-го мес — достигнута в 100% случаев. Дополнительным подтверждением эффективности препарата ЛИВ.52 является и более быстрая нормализация аминотрансфераз на 3–4 неделе лечения, т. е. купирование синдрома цитолиза, характерного для токсического гепатита. Это обусловлено его стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Отмечалось снижение активности щелочной и кислой фосфатаз, что свидетельствует о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.
По данным УЗИ детей с патологией печени, особенно после перенесенных вирусных гепатитов, у 4 детей (22,2% случаев) — усиление эхогенности печени за счет внутриклеточного холестаза, а также густой осадок в желчном пузыре. Ликвидация этих явлений зафиксирована у всех детей, получивших ЛИВ.52, на 5–6 неделе лечения. Также у 11 детей с увеличением печени отмечались изменения ультразвуковой картины печени в виде повышения плотности, увеличения размеров и выраженности стенок желчных протоков. При контроле за исчезновением изменений в области печени УЗИ проводилось 1 раз в 10 дней, нормализация показателей отмечалась через 3–4 недели лечения.
Таким образом, у детей с туберкулезом в сочетании с патологией печени включение в комплексную химиотерапию и гепатопротектора ЛИВ.52 приводило к более быстрой и благоприятной динамике клинико-лабораторных показателей и позволяло проводить полноценное лечение туберкулезного процесса.
В 1 группе детей с туберкулезом легких, но без патологии печени (82 ребенка), дети также получали наряду с химиопрепаратами гепатопротектор ЛИВ.52 с целью профилактики токсических реакций со стороны печени. Более половины детей переносили специфическое лечение удовлетворительно, и никаких нарушений со стороны функционального состояния печени у них не отмечено. В процессе лечения только у 2 детей наблюдались жалобы на рвоту, тошноту, расстройство стула, связанные с погрешностью в диете.
Функциональные нарушения со стороны печени в процессе лечения отмечены у 18 (21,5%) детей. Эти нарушения характеризовались невыраженными симптомами печеночной интоксикации, жалобами на подташнивание после приема препаратов и незначительным снижением аппетита. Общее состояние ребенка при этом не страдало и оставалось удовлетворительным, увеличения печени не отмечалось. В биохимических показателях крови были выявлены незначительные повышения общего билирубина или трансаминаз. Одной из причин таких нарушений со стороны печени явился длительный прием рифампицина или одновременный прием изониазида, рифампицина и пиразинамида, при такой комбинации гепатотоксические реакции развивались достоверно чаще. Другой причиной был одновременный прием 5–6 ПТП с включением как основных (изониазид, пиразинамид и рифампицин), так и резервных препаратов (протионамид, аминосалициловая кислота, капреомицин и т. д.) у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом, особенно с высоким уровнем полирезистентности МБТ к ПТП (к 3–4-м и более препаратам).
В контрольной группе больных (50 детей), с активным туберкулезным процессом и не получающих ЛИВ.52 на фоне приема специфических антибактериальных препаратов, у детей в 30,0% случаев наблюдались расстройства со стороны ЖКТ в виде тошноты, рвоты, расстройства стула и снижения аппетита. В 26,0% случаев к окончанию лечения специфическими препаратами была выявлена патология со стороны желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящх путей, острый холецистит) и у 2 детей были выявлены признаки реактивного панкреатита.
Заключение
Вышеизложенное позволяет заключить, что своевременное выявление заболеваний печени и оптимальный подбор противотуберкулезных препаратов позволяют обеспечивать непрерывность терапии туберкулеза и достигать положительного эффекта в легких, а также стойкого восстановления функции печени при ее изменениях в анамнезе в течение от 1,5 до 2 месяцев. У детей с сопутствующей патологией печени гепатотоксические реакции развиваются чаще, чем у больных без таковых, однако проведение превентивной коррекции функции печени путем введения гепатопротектора ЛИВ.52 позволяет снизить частоту гепатотоксических реакций.
Гепатопротектор ЛИВ.52 способствует ускорению нормализации биохимических показателей крови (снижение показателей билирубина, трансаминаз и тимоловых проб до нормальных величин). Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз приводит к нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.
ЛИВ.52 хорошо переносится детьми, не вызывает неприятных ощущений. Его защитное (антиоксидантное) действие при применении ПТП является благоприятным фоном для проведения адекватной химиотерапии у детей как с патологией печени, так и без патологии.
Таким образом, химиотерапия туберкулеза в комплексе с гепатопротекторами позволяет добиться желаемого эффекта при лечении туберкулеза у детей без токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат ЛИВ.52 не проявляет токсичности, не оказывает побочных эффектов и способствует как профилактике, так и лечению гепатотоксических реакций и дает возможность проводить полноценное (без перерыва) специфическое лечение туберкулезного процесса.
Литература
Аксенова В. А., Мадасова В. Г., Муравьева Н. Н., Васюкова Н. С. Применение ЛИВ.52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков.
Аюшева Л. Б., Куничан А. Д., Макарова О. В., Соколова Г. Б. Гепатозащитное действие полифитохола при химиотерапии туберкулеза. Пособие для врачей. М., 2000.
Колмогорова Т. И. Туберкулез абдоминальных лимфатических узлов у детей. Брошюра. Якутск, 1980. С. 51–52.
Николаев С. М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. Новосибирск: Наука, 1982. С. 21.
Панова Л. В. Гепатотоксические реакции на химиотерапию и их коррекция у подростков, больных туберкулезом. Автореф. дисс. канд мед. наук. М., 2001.
Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В., Чаплыгина Г. В., Писарев А. Г. ЛИВ.52 — новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. Ассоциация педиатров-инфекционистов. М., 2003. № 3. С. 41–44.
В. А. Аксенова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Мадасова
НИИ фтизиопульмонологии, ММА им И. М. Сеченова, Москва
Читайте также: