Калицивирусная инфекция у детей

Обновлено: 18.04.2024

Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формиров

Резюме. Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формированием длительной, нередко пожизненной персистенции вируса в организме. В настоящее время отмечается рост заболеваемости цитомегаловирусной инфекцией во всех странах мира. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение своей жизни инфицируются цитомегаловирусом. Так, в Европе и США серопозитивны по цитомегаловирусу 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность цитомегаловирусой инфекции еще более высока – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к цитомегаловирусу определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи цитомегаловируса колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции. Многообразие клинических форм, от субклинического течения до развития тяжелых жизнеугрожающих форм у особых, иммунокомпроментированных групп пациентов, делает цитомегаловирусную инфекцию сложной и актуальной проблемой современной медицины. Одним из основных органов-мишеней для цитомегаловируса является гепатобилиарная система. Малое число наблюдений, ограниченные данные о патогенезе развития поражения печени при цитомегаловирусной инфекции у детей, а также отсутствие единых регламентирующих документов по диагностике и лечению указанных состояний в педиатрической практике послужили причиной для написания данной статьи. В работе приведены актуальные данные о патогенезе, клинической картине, диагностике, а также подходах к терапии цитомегаловирусного гепатита у детей.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – инфекционное заболевание, вызванное герпесвирусом 5-го типа (Cytomegalovirus). Характеризуется полиморфной клинической симптоматикой и специфичной морфологической картиной с присутствием цитомегалических клеток на фоне лимфогистиоцитарных инфильтратов. В настоящее время ЦМВИ является одной из наиболее актуальных вирусных проблем инфекционной патологии, что обусловлено ее широким распространением, многообразием путей передачи, чрезвычайно большим спектром клинических проявлений, а также частым развитием тяжелых форм инфекции в определенных группах пациентов. Европейским регионарным бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ЦМВИ отнесена к числу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Многие эксперты считают необходимым принципиально изменить отношение к цитомегаловирусу (ЦМВ) и усилить борьбу с его распространением [2, 3].

Общие сведения

У людей с эффективным иммунитетом ЦМВИ в большинстве случаев характеризуется латентным течением. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит относительно редко и зачастую у пациентов с приобретенными или врожденными иммунодефицитными состояниями (ИДС) [4]. В настоящее время, учитывая развитие биомедицинских технологий, в частности разработку и широкое использование цитостатических препаратов, а также высокоактивной биологической терапии, перманентный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией, рост онкопатологии и числа тяжелых аутоиммунных патологий, актуальность ЦМВИ не вызывает сомнений. Это одна из наиболее частых причин самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, врожденных пороков развития и фетопатий [4, 5].

Сегодня отмечается рост заболеваемости ЦМВИ во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с указанными выше причинами [5]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение жизни инфицируются ЦМВ. Так, в Европе и США 40-60% взрослого населения серопозитивны по ЦМВ, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще выше – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [2].

Учитывая, что ЦМВ характеризуется политропностью, клиническая картина может включать различные синдромы, однако одним из наиболее частых проявлений является синдром поражения печени. Наиболее распространенным заболеванием печени, связанным с ЦМВ, является острый гепатит, тяжесть которого варьирует от бессимптомного повышения аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также самоограничивающегося гепатита до тяжелого поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности (ОПчН). Кроме того, могут наблюдаться и нетипичные проявления, такие как холестатические формы острого гепатита, развитие хронического гепатита, а также вероятный дебют аутоиммунного гепатита [6, 7].

В зависимости от времени инфицирования ЦМВ выделяют врожденный и приобретенный гепатит. Поражение печени – характерный признак врожденной ЦМВ-инфекции – встречается у 40-63,3% больных [8, 9]. Врожденный ЦМВ-гепатит (ЦМВГ) всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени часто сочетается с другими пороками развития: атрезией желчевыводящих путей, поражением нервной системы, легких, почек и др. [10, 11]. В этиологической структуре неонатальных гепатитов ЦМВ-этиология составляет до 40% [12]. К концу первого года жизни поражение печени при врожденной ЦМВИ отмечается редко – примерно в 2% случаев [13]. Приобретенный ЦМВГ может протекать в форме острой инфекции в рамках мононуклеозоподобного синдрома, а также как самостоятельное заболевание, заканчиваясь выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени или первично-хроническим процессом 12.

Эпидемиология

Патогенез

ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции у ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни. При острой ЦМВИ могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма – эндотелиальные, эпителиальные, гладкомышечные, фибробласты, нейроны, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и многие другие, то есть вирус не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения у различных групп пациентов [18].

Патогенез ЦМВГ до настоящего времени не до конца ясен. Традиционно считается, что ЦМВ поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита. Однако обнаружено, что вирус оказывает и прямое цитопатическое действие непосредственно на паренхиму печени, таким образом, ЦМВ является прямым гепатотропным агентом.

В формировании изолированного поражения гепатоцитов при ЦМВГ важную роль может играть непосредственное попадание возбудителя в кровь (парентеральный механизм инфицирования). Возбудитель сразу оказывается в системном кровотоке, откуда и попадает в паренхиму печени, где оказывает цитопатическое действие на клетки печени.

Образующиеся по ходу инфекции специфические антитела соединяются с вирусными антигенами и формируют иммунные комплексы, вовлекающие в патологический процесс другие органы и системы [21, 22].

Особое свойство ЦМВИ – способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [23]. Указанные изменения в иммунной системе приводят к формированию неэффективного иммунного ответа, что ухудшает течение основного патологического процесса, приводит к формированию предрасположенности к развитию вторичных вирусных и бактериальных инфекций.

Подходы к диагностике

Диагноз ЦМВГ устанавливают после тщательного анализа клинико-анамнестических данных, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Ведущими методами этиологической диагностики являются определение антител (anti-CMV IgM, anti-CMV IgG + IEA IgG с определением авидности), а также качественная и количественная полимеразная цепная реакиця (ПЦР) для определения ДНК вируса в крови, слюне и моче и некоторых других средах [24].

Первым в сыворотке крови появляется IgM, сохраняющийся в среднем около 4 недель. В последующем возможно выявление IgG, для которых обязательно определение авидности. Данный показатель указывает на давность течения инфекционного процесса. Стоит отметить, что серодиагностика позволяет установить диагноз не во всех случаях [16]. При использовании серологических методик для диагностики острых ЦМВГ возможна перекрестная реакция с вирусом Эпштейна–Барр и гепатита Е [24].

У новорожденных серологические исследования редко информативны, особенно при манифестной клинике, так как врожденная иммунная система ко времени требуемого серологического ответа еще не эффективна. Отсутствие специфических фетальных IgM даже на фоне острой тяжелой ЦМВИ (серологическая ниша) – общая черта этого онтогенетического периода. Указанные маркеры начинают продуцироваться только через несколько месяцев [25].

Если лабораторная диагностика не дала результата, методом выбора, как и при любом неуточненном гепатите, является биопсия печени. Гистологически ЦМВГ характеризуется классическим цитопатическим действием вируса на гепатоциты, эпителий билиарного тракта, эндотелиальные клетки и клетки Купфера. Инфицированные клетки имеют как цитоплазматическое, так и ядерное увеличение с цитоплазматическими и внутриядерными включениями. Другие неспецифические изменения предполагают умеренный лобулярный гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, портальную мононуклеарную инфильтрацию и микроабсцессы [26]. Также в некоторых случаях возможно использование иммуногистохимического исследования. Следует отметить, что биопсия печени, как перкутанная, так и трансъюгулярная, на настоящем этапе считается малоинвазивной процедурой и не несет высоких рисков, что позволяет считать ее решающим методом обследования, особенно при неуточненных поражениях печени.

Подходы к лечению

Учитывая, что в основе патогенеза ЦМВГ лежит прямое вирусное поражение, ведущее значение принадлежит этиотропной терапии. Несмотря на токсичность противовирусных анти-ЦМВ-препаратов при развитии у ребенка угрожающей жизни манифестной ЦМВИ, в частности острого ЦМВГ, применение ганцикловира и валганцикловира показано и необходимо после обязательного предварительного анализа риска и пользы. Ганцикловир впервые применен у новорожденных в конце 1980-х гг., в последующем было многократно показано, что он хорошо переносится в том числе и детьми, а также эффективен при лечении манифестных форм ЦМВИ. Препарат назначают в дозе 5-6 мг/кг два раза в сутки в среднем в течение 6 недель. Стоит отметить, что препарат обладает выраженными токсическими свойствами, поэтому применяется при наличии строгих показаний. Ограничения применения ганцикловира также связаны с необходимостью реализации для его инфузии венозного доступа с массивным кровотоком, у детей зачастую – центрального венозного катетера.

Альтернативой к инвазивному использованию ганцикловира стало введение валганцикловира, рандомизированное исследование эффективности которого завершено в 2015 г. Препарат обладает менее выраженными токсическими свойствами. Согласно международному Консенсусу 2017 г., лечение валганцикловиром показано детям со среднетяжелой врожденной ЦМВИ – 16 мг/кг 2 раза в сутки до 6 месяцев.

С патогенетической точки зрения важна гепатопротективная терапия. Наиболее доказанным в этом отношении препаратом является урсодезоксихолевая кислота, которая назначается в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки, курс зависит от динамики холестатического и цитолитического синдрома, а также от течения основного заболевания в целом.

Учитывая иммунные нарушения, реализующиеся при ЦМВИ и проявляющиеся депрессией различных звеньев иммунитета, а особенно интерферонопродукции, рационально применение иммуномодулирующей терапии препаратами интерферона альфа-2 бета.

При реализации тяжелых форм ЦМВГ с развитием ОПчНв терапии рационально применять стероиды (2 мг/кг по преднизолону) для купирования мезенхимально-воспалительного синдрома в паренхиме печени. При развитии печеночной энцефалопатии показаны препараты лактулозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии, прогрессировании ОПчН, а также при формировании хронического гепатита с признаками развития цирроза печени показано проведение трансплантации органа при соответствии характеристик кандидата на трансплантацию. В свою очередь при лечении легких или бессимптомных форм ЦМВГ используется симптоматическая терапия [16, 28].

Заключение

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы/ Г. С. Карпович, А. Е. Шестаков, М. А. Михайленко, Ю. С. Серова
Для цитирования: Карпович Г. С., Шестаков А. Е., Михайленко М. А., Серова Ю. С. Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы // Лечащий Врач. 2022; 1 (25): 25-29. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.004
Теги: дети, инфекция, гепатобилиарная система, гепатит

Семейство калицивирусов (Caliciviridae) объединяет несколько родов вирусов, из которых два (Norovirus и Sapovirus) способны вызывать заболевания у человека. Каждый из родов подразделяется на геногруппы и генотипы. Наибольшее распространение имеют норовирусы 2 геногруппы (Norovirus GII). Норовирусы являются одной из наиболее распространенных причин вспышек ОКИ: каждая вторая вспышка ОКИ и 90% вспышек вирусной этиологии ассоциированы с норовирусами. Саповирусы имеют значительно меньшее распространение, чем норовирусы.

Показания к обследованию

  • спорадические случаи ОКИ с превалированием острого гастрита и гастроэнтерита;
  • пациенты и другие лица (контактные с пациентами с ОКИ и лица декретированных профессий) в очагах групповой заболеваемости ОКИ;
  • внутрибольничные случаи ОКИ.

Материал для исследований

  • Нативные образцы фекалий, собранные в первые 72 ч от начала заболевания.
  • Рвотные массы при невозможности исследования испражнений (кратковременный диарейный синдром).

Этиологическая лабораторная диагностика включает обнаружение АГ и НК вирусов.

Сравнительная характеристика методов лабораторной диагностики

Выявление НК норовирусов методом ПЦР предпочтительно для диагностики норовирусной инфекции. Выявление АГ норовирусов методом ИФА обладает меньшей диагностической чувствительностью, но позволяет проводить более оперативное исследование клинического материала. Методы ИХА для выявления АГ норовирусов в фекалиях имеют еще более низкую диагностическую чувствительность, при проведении таких исследований существует высокий риск получения ложноотрицательных результатов.

Показания к применению различных лабораторных исследований

Учитывая более высокую диагностическую чувствительность, наборы реагентов для выявления НК норовирусов методом ПЦР могут быть рекомендованы в качестве основного инструмента для диагностики норовирусной инфекции.

Выявления АГ норовирусов в фекалиях методами ИФА или ИХА, в силу более низкой диагностической чувствительности, могут быть рекомендованы для преимущественного применения в службе Госсанэпиднадзора для установления этиологии ОКИ в очагах групповой заболеваемости. При этом использование экспресс-тестов ИХА оправдано только при отсутствии возможности проведения исследований в стационарной лаборатории.

Особенности интерпретации результатов лабораторных исследований

Все доступные диагностические исследования для выявления норовирусов относятся к прямым способам лабораторной диагностики. Однако интерпретация их результатов требует учета особенностей данного заболевания: низкой (в сравнении с другими вирусными агентами) концентрации калицивирусов в образцах фекалий и связанным с этим риском ложноотрицательных результатов при использовании низкочувствительных способов диагностики. По этой причине возможно появление дискордантных результатов при одновременном обнаружении у пациента НК и АГ норовирусов. В таких случаях интерпретация должна проводиться согласно результатам более высокочувствительных методов диагностики (результаты обнаружения НК методом ПЦР более информативны, чем результаты обнаружения АГ методом ИФА, которые, в свою очередь, более информативны, чем обнаружение АГ с использованием ИХА).

Вирусные кишечные инфекции характеризуются достаточным раз­нообразием клинической симптоматики и проявляются выраженными симптомами интоксикации, лихорадкой, развитием симптомов гастроэнтерита (рвоты и диареи), а также в большинстве случаев катаральными изменениями со стороны верхних дыхательных путей. Тяжесть заболевания определяется выраженностью интоксика­ционного синдрома, кратностью и продолжительностью рвоты и диарейного синдрома, что приводит к развитию таких осложнений, как токсикоз и эксикоз, особенно у детей раннего возраста. Темпы развития основных симптомов и степень обезвоживания в началь­ный период гастроэнтерита во многом определяет дальнейшее течение заболевания.

Инкубационный период калицивирусной инфекции колеблется от 12 до 48. В клинической картине заболевания ведущим является синдром гастроэнтерита, который характеризуется развитием диареи, рвоты, болей в животе и тошноты. Считается, что калицивирусы чаще вызывают легкие и среднетяжелые формы диарейных заболеваний. Различная продолжительность и частота встречаемости симптомов гастроэнтерита может быть связана как с индивидуальными факторами (восприимчивость, преморбидный фон и т.д.), так и с генетическим разнообразием норо- и саповирусов.

Следует отметить, что исследований, посвященных подробному описанию клинической симптоматики калицивирусных гастроэнте­ритов, крайне мало, большинство работ связано с эпидемиологией и методами диагностики инфекции, поэтому при изложении материала этого раздела мы в большей степени опирались на собственные данные. Под нашим наблюдением за период с 2005 по 2007 год на­ходилось 300 больных калицивирусной инфекцией, госпитализиро­ванных в клинику кишечных инфекций НИИ детских инфекций. Этиологическая диагностика проводилась с использованием метода просвечивающей электронной микроскопии, который являлся наи­более информативным и позволял идентифицировать возбудитель по морфологическим признакам. Выявление вирусных агентов ОКИ в фекалиях детей проводили но методу негативного контрастирования в ФГУ НИИ гриппа РАМН (руководитель лаборатории ст.н.с, к.м.н. Сироткин А.К.). В подавляющем большинстве случаев количество вирусных частиц в препаратах было невелико, частицы встречались поодиночке и небольшими группами по 5-10 частиц.

Возраст заболевших колебался от 4 месяцев до 16 лет. Среди на­блюдаемых детей больные в возрасте до 3 лет составили 36,7%, с 3 до 7 лет - 30%, старше 7 лет - 33,3%. Различий по полу выяв­лено не было: мальчики и девочки с одинаковой частотой болели калицивирусной инфекцией. Основную группу составили дети от 1 до 7 лет. Большинство случаев регистрировалось в осенне-зимнее время - 67%, летом регистрировались единичные эпизоды калицивирусной инфекции.

Анализ сроков госпитализации детей при калицивирусной ин­фекции показал, что большинство обследованных детей поступили в стационар в первые 3 суток заболевания - 85%.

Заболевание обычно начиналось остро (93% случаев), среди полного здоровья. Дети, в основном, поступали с жалобами на много­кратные рвоты, водянистую диарею, анорексию и боли в животе. Ли­хорадка отмечалась у 76% детей. Первым и основным клиническим проявлением болезни являлись тошнота и многократная рвота, затем в течение 6-8 часов присоединялось повышение температуры, чаще до 38°С. Диарея, характеризующаяся жидким водянистым стулом при отсутствии в нем патологических примесей, появлялась спустя 6-18 часов от начала рвот (у 60-70% пациентов), отмечался метеоризм, у половины больных регистрировались боли в животе без четкой локализации. Следует отметить, что у 7% детей отмечалось подострое начало заболевания, в основном с появления катаральных явлений и болей в животе. Многократные рвоты и водянистая диарея приводили к эксикозу 1-2 ст. в 45,3% случаев.

Больные поступали в стационар преимущественно в среднетяжелом состоянии (88,3%), однако у 11,7% состояние при поступлении было расценено как тяжелое (с развитием эксикоза II степени, длительно не купирующейся рвотой, лихорадкой до 39°С).\ В основном/тяжелое состояние было отмечено у детей в возрасте до 5 лет.

У всех поступивших детей отмечали жалобы на многократные рвоты. Тошнота отмечалась у 81,7% детей, у 95% больных выявлялось ухудшение характера стула: из них у трети отмечался кашицеобразный стул и у двух третей больных стул был жидким.




Частота клинических симптомов при КВИ у детей (всего 300 больных)

Клинические симптомы Количество человек (процент)
Состояние при поступлении средней тяжести 265 (88,3%)
Тяжелое 35(11.7%)
Повышение t С (100%) 37,5-38,5°С 265 (88,3%)
>38,5°С 35(11,7%)
Снижение аппетита 300 (100%)
Недомогание 290 (96,6%)
Беспокойство 50 (16,7%)
Головная боль 35 (11,7%)
Тошнота 245 (81,7%.)
Рвота 300 (100%)
Боли в животе 142 (49,3%)
Оформленный стул 15 (5%)
Кашицеобразный стул 95(31,6%)
Жидкий стул 190 (63,3%)
Ринит 29 (6,7%)
Кашель 17(5,7%)
Гиперемия зева 185 (61,7%)

Катаральные симптомы у детей с калицивирусной инфекцией встречались в 35,3% случаев. Наиболее часто регистрировались следующие симптомы: умеренная гиперемия задней стенки глотки, слизистое отделяемое из носовых ходов, зернистость мягкого неба и дужек, сухой кашель.

Нами были выявлены возрастные особенности течения инфекции. У детей первого года жизни в клинической картине норовирусной инфекции доминировал диарейный синдром, который был более вы­ражен и встречался в 95% случаев, рвота регистрировалась у 75%, температурная реакция сопровождала заболевание в 100% случаев. Выраженные потери жидкости с рвотой и диареей приводили к раз­витию эксикоза у 60% детей младшего возраста. С увеличением возраста пациента выраженность диарейного синдрома была меньше. У детей старшего возраста (от 7 лет) жидкий стул отмечался в 2 раза реже (диарея сопровождала заболевания лишь у половины больных), а на первый план в клинической симптоматике выступали повторные рвоты, регистрирующиеся в 96% случаев. Эксикоз развивался лишь у 38% детей.

У большинства детей заболевание протекало в среднетяжелой фор­ме - 84% случаев. Практически у всех детей этой группы отмечались подъемы температуры до 38°, повторные рвоты в среднем до 6-7 раз в сутки в течение 2-3 дней. У 36% детей отмечался диарейный синдром, длительность которого составляла, в среднем, 2 дня.

В 10% случаев отмечалось легкое течение заболевания. На фоне нормальной или субфебрильной температуры не более 37,5° отме­чались повторные рвоты до 3-4 раз, которые купировались к концу первых суток, водянистая диарея развивалась только у 18% детей.

У 6% детей отмечалось тяжелое течение заболевания с развитием эксикоза 2 ст., длительно не купирующейся многократной рвотой до 10 и более раз в течение 3 дней, лихорадкой до 39° и выше. В 76% случаев отмечалась водянистая диарея, которая сохранялась в течение 2-3 суток.

Саповирусная инфекция у детей регистрировалась нами редко (только 3% среди обследованных детей), однако протекала тяжелее и имела более выраженную клиническую симптоматику, чем заболе­вание, вызванное норовирусом.

Для калицивирусной инфекции, в основном, характерно благопри­ятное течение. В ходе исследования установлено, что к 3-му дню забо­левания отмечалось улучшение состояния и уменьшение основных клинических симптомов. Длительность лихорадки не превышала 3-4 дней, рвота сохранялась в течение первых 2 суток болезни. Диарейный синдром регистрировался в течение 3-4 дней. Эксикоз купировался, в среднем, в течение 2 дней, вялость и анорексия проходили на 3 сутки. Однако у 7,3% детей наблюдалось увеличение продолжительности рвот до 5 дней и диареи до 10 дней и более, что приводило к быстрому развитию эксикоза II степени. Длительность заболевания также различалась в разных возрастных группах: так, у детей до 1 года состав­ляла, в среднем, 8 дней, что в 2,5 раза превышало продолжительность заболевания у детей старшего возраста.

В клиническом анализе крови у детей с калицивирусной инфекцией в острую фазу нам не удалось выявить каких-либо характерных изменений (табл. 2), однако, несмотря на вирусную этиологию заболевания, у детей младших возрастных групп (с 1 до 3 лет и с 3 до 7 лет) в лейкоцитарной формуле преобладали полиморфноядерные нейтрофилы (53,89±2,47% и 46,5±3,34% соответственно в группах), что, возможно, является особенностью данной инфекции.

Показатели лейкоцитарной формулы детей, больных калицивирусной инфекцией

в острый период заболевания

Показатели Дети до 1 года (п = 15) от 1 до 3 лет (п=95) с З до 7 лет (п=90) старше 7 лет (п=100)
день болезни лейкоциты (х109 ) палочкоядерные(%) сегментоядерные (%) Эозинофилы (%) Моноциты (%) Лимфоциты (%) Базофилы (%) Плазматич. клетки (%) Атипичные мононуклеары(%) 2,75 ±0,25 7,2 ±1,6 4±1,47 29,75 ±11,64 3±1,68 7±2 55,25 + 12,54 0,25 ±0,25 0,75 ±0,48 2,53±0,18 8,87 ±0,69 3,26±0,74 53,89 ±2,47 2+0,51 5.68±0,93 34,58 ±2,92 0,05 ±0.05 1 ±0,61 2,81 ±0,21 5,64 ±0,52 4,25 ±0,91 46,5 ±3,34 1,88 ±0,43 4,44 ±0,84 39,69 ±3,63 0,19±0,1 0,19±0,14 1,38 ±0,62 2,76±0,17 5,75 ±0,45 4,05 ±1,53 55 ±3,17 1,81 ±0,25 5,19±0,57 32,76±3,36 0,19±0,11 0,95 ±0,43

При изучении лейкоцитарной формулы в динамике калициви­русной инфекции наблюдалось снижение числа лейкоцитов, что обусловлено иммуносупрессивным влиянием вируса. К моменту выздоровления у всех детей наблюдался рост числа лимфоцитов в периферической крови.

Кишечная дисфункция при калицивирусной инфекции проявля­лась появлением жидкого стула, метеоризма, болей в животе. Частота стула при среднетяжелых формах составляла в среднем 4-6 раз, при тяжелых формах- до 10-15 раз в сутки. Жидкий стул у детей регистри­ровался у детей в течение 2-3 дней, однако у 4% больных отмечалось сохранение кишечной дисфункции до 7-9 суток. При копрологическом исследовании стула больных в острый период заболевания выявлялось небольшое количество слизи в (у 51,6% детей), наличие лейкоцитов определялось в 32.7% случаев, содержание лейкоцитов не превышало 10 в поле зрения. Среди патологических компонентов от­мечалось явное преобладание нейтрального жира -до 46,7% среди всех обследованных всех детей, мыла -50%. У большинства детей в первые дни болезни отмечалась кислая рН кала, в 40% случаев рН была менее 5,5, что свидетельствовало о вторичной лактазной недостаточности, развивающейся у детей, больных калицивирусной инфекцией.

В настоящее время калицивирусы человека рассматривают как основной этиологический агент эпидемических вспышек острых вирусных гастроэнтеритов среди разных возрастных групп населения всего мира. В развитых странах 20-25% населения ежегодно переносят острый гастроэнтерит, и калицивирусы являются наиболее распространенным возбудителем этих заболеваний. По данным зарубежных авторов, до 90% эпидемических вспышек острых вирусных кишечных инфекций могут быть обусловлены калицивирусами.

Калицивирусная инфекция распространяется контактно-бытовым, пищевым и водным путями. Инфицирование через пищевые продукты делает калицивирусы наряду с вирусом гепатита А важным агентом пищевых вирусных инфекций. В расширении масштабов вспышки калицивирусной инфекции непосредственную роль играет передача вируса от человека к человеку, которая может осуществляться не только фекально-оральным, но и воздушно-капельным путем. Высокую контагиозность калицивирусов иллюстрирует большое число инфицированных среди контактных лиц (до 50%). Длительная экскреция вируса после выздоровления (в течение 2 - 3 недель) и высокая частота бессимптомных форм инфекции поддерживают циркуляцию вируса и стабильно высокий уровень спорадической и вспышечной заболеваемости.

Обнаружение антител к калицивирусам при массовых эпидемиологических исследованиях свидетельствует о частом естественном инфицировании этими агентами людей всех возрастных групп, при этом первоначальный контакт с возбудителем происходит в течение первых лет и даже первых месяцев в жизни ребенка в зависимости от социальных условий, связанных с уровнем экономического развития страны. Так, в США среди детей в возрасте до 5 лет антитела к калицивирусам были обнаружены менее чем у 20% обследованных, а в группе детей старшего возраста (11 - 15 лет) антитела встречались уже в 65% случаев. Для сравнения, у жителей Бангладеш и Эквадора частота выявления антител к калицивирусам у детей первых 5 лет жизни достигала 75 - 100%.

Клинически калицивирусная инфекция обычно проявляется как нетяжелый, острый гастроэнтерит с быстрым самопроизвольным выздоровлением в течение 1-5 дней. Однако пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, реципиенты трансплантатов почки или тонкой кишки, а также больные, получающие по разным поводам иммуносупрессивную терапию, составляют группы риска тяжелого течения калицивирусной инфекции.

Затронутые выше эпидемиологические и клинические аспекты делают весьма актуальным изучение биологии этих возбудителей и особенностей их взаимодействия с иммунной системой человека в контексте создания эффективных вакцин для иммунизации населения. (См. статью: Железникова Г.Ф. с соавт. "Калицивирусы человека и иммунный ответ").

Изучены частота, характер и продолжительность внекишечных проявлений в зависимости от проводимой терапии у детей с норовирусной инфекцией. Установлено, что при норовирусной инфекции у детей, помимо гастроинтестинальных симптомов, нередко отмечаются и друг

Features of the clinical course and approaches to the therapy of norovirus infection in children R. V. Popova, T. A. Ruzhentsova

The frequency, nature and duration of extra-intestinal manifestations depending on the therapy in children with norovirus infection were studied. It was found that in norovirus infection in children, in addition to gastrointestinal symptoms, there are often other symptoms that affect the upper respiratory tract, pancreas, hepatobiliary and urinary systems and heart. An effective drug that relieves the symptoms of norovirus infection, prevents the development of extra-intestinal manifestations and complications, is colloidal silicon dioxide.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать одно из ведущих мест по распространенности среди других заболеваний. В последние десятилетия анализ их этиологической структуры и характера свидетельствует о существенных изменениях, происходящих как за счет появления новых лабораторных методов диагностики, так и за счет модификации возбудителей. Важную роль играет и трансформация иммунного ответа организма человека под влиянием неблагоприятной экологической обстановки, резкого снижения количества натуральных продуктов питания с увеличением употребления консервантов и стабилизаторов.

По данным исследователей, в настоящее время во многих странах, несмотря на достижения здравоохранения, отмечается рост числа вирусных ОКИ [1–6].

Ведущими возбудителями по-преж­нему остаются ротавирусы. Наряду с ними в последние годы отмечается значительный рост частоты регистрации норовирусной инфекции с 2–5% из всех случаев секреторных диарей до 10–26,5% от всех выявленных эпизодов ОКИ [1, 7–10]. Пик заболеваемости, по данным различных авторов, приходится на период с января по апрель [1, 2, 9]. Болеют преимущественно дети в возрасте от рождения до 3 лет, среди которых чаще регистрируются среднетяжелые формы заболевания [1].

Наиболее вероятно, что частота норовирусной инфекции существенно выше, поскольку многие взрослые и подростки к врачам не обращаются из-за нетяжелого течения с преобладанием легких форм. В то же время, по результатам исследований проб питьевой воды, норовирусы нередко опережают ротавирусы по частоте их выявления, выходя на второе место после аденовирусов [11].

Активизации эпидемического процесса норовирусной инфекции может способствовать и длительный период выделения вируса после купирования симптомов ОКИ, составляющий в среднем 28 суток и достигающий 182 дня у иммуноскомпрометированных пациентов [12]. В связи с этим, в соответствии с действующими на сегодняшний день рекомендациями, при отсутствии клинической симптоматики дети могут посещать организованные коллективы вне зависимости от результатов лабораторной диагностики, что сопровождается неуточненным в настоящее время риском распространения инфекции. В то же время норовирусная инфекция отличается высокой контагиозностью: всего 10 частиц вируса достаточно для передачи ее от больного к восприимчивому организму [13]. Возбудитель сохраняет свою жизнеспособность в окружающей среде, на различных поверхностях до 4 недель, устойчив к физическим и химическим воздействиям. Как показали исследования, среди пациентов с подтвержденной норовирусной этиологией ОКИ преобладают дети из организованных коллективов (61%) с моноинфекцией — 93% [1]. Помимо того, в ходе изучения особенностей возбудителя была доказана высокая скорость молекулярной эволюции норовирусов, приводящая к частому возникновению и быстрому глобальному распространению его новых эпидемических вариантов [14]. Все это диктует необходимость свое­временного выявления и адекватного лечения больных.

При лабораторном исследовании в копрограмме может быть непереваренная клетчатка, нейтральный жир, зерна крахмала, лейкоциты [1]. В анализе крови у большинства пациентов отмечается лимфоцитоз при нормальном количестве лейкоцитов, при выраженной клинической симптоматике возможны нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов и повышение концентрации мочевины. Проявления ОКИ нередко не ограничиваются желудочно-кишечным трактом. Помимо гастроэнтеритического синдрома, почти у всех пациентов отмечается интоксикация, проявляющаяся вялостью, слабостью, адинамией, снижением аппетита, бледностью кожных покровов [1].

Лечение норовирусной инфекции проводится по принятым в Российской Федерации стандартам терапии ОКИ, включающим регидратационные растворы, энтеросорбенты, пробиотики, при необходимости жаропонижающие [15, 17]. Отечественными авторами рекомендуется назначение противовирусной терапии, хотя этот вопрос по-прежнему, учитывая зарубежные данные, остается дискутабельным. В опубликованных ранее работах было показано возможное появление катаральных изменений верхних дыхательных путей: насморка, кашля, признаков ринофарингита при норовирусной инфекции [5, 15, 16].

В литературе есть единичные указания на возможность развития у пациентов, больных норовирусной инфекцией, пневмоний, отитов, цистита, кардиомиопатии, менингита [17–19]. Зарубежные авторы отмечают, что при норовирусной этиологии чаще, чем при ротавирусной, отмечается судорожный синдром [18]. Однако подробного анализа распространенности, факторов риска развития, особенностей течения, характера и длительности внекишечных проявлений и связанных с этим осложнений не проводилось. Не было оценено влияние различных подходов к терапии норовирусной инфекции на формирование той или иной симптоматики у пациентов.

Целью данного исследования было изучить частоту, характер и продолжительность внекишечных проявлений в зависимости от проводимой терапии у детей с норовирусной инфекцией.

Материалы и методы исследования

В исследование включили 80 детей в возрасте от 8 месяцев до 6 лет, госпитализированных в инфекционное отделение для детей ГБУЗ МО МГКБ г. Мытищи. У всех пациентов норовирусная этиология ОКИ была подтверждена лабораторно методом полимеразно-цепной реакции. Преобладали дети в возрасте от одного года до трех лет (42 ребенка — 52%), 27 пациентов (34%) относились к возрастной группе от трех до 6 лет и 11 (14%) — от 8 месяцев до одного года. Большинство пациентов (94%) имели среднетяжелую форму ОКИ. Продолжительность заболевания от момента начала до включения в исследование составила от 1 до 3 суток включительно. Выявление какой-либо другой этиологии относилось к критериям исключения.

При поступлении в стационар, помимо клинического осмотра, всем детям были проведены лабораторные и инструментальные обследования для уточнения состояния органов брюшной полости, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Оценивали выраженность гастроэнтерологических, респираторных и интоксикационных проявлений, результаты клинического анализа крови, общего анализа мочи, уровни МВ-креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, аспарагиновой трансаминазы, аланиновой трансаминазы в сыворотке крови. Детям проводили электрокардиографию (ЭКГ), а также ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек. Этиологию ОКИ определяли при помощи полимеразно-цепной реакции.

Пациентов с наличием в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой, мочевыделительной и панкреатогепатобилиарной систем в исследование не включали.

Повторные клинические осмотры до купирования симптомов осуществляли ежедневно и, при необходимости, чаще, оценивали длительность каждого из проявлений. При наличии отклонений по результатам лабораторного и/или инструментального обследования или выявлении показаний в последующие дни нахождения в стационаре через 3–5 дней оценивали показатели повторно, а при отсутствии нормализации — еще раз, на 18–25 день от начала заболевания.

Все пациенты получали стандартную, рекомендуемую при ОКИ, безлактозную диету. Детям первого года жизни, находящимся на грудном вскармливании, его рекомендовали продолжить. Базисная терапия состояла из регидратационных глюкозосолевых растворов, назначенных только перорально — в 39%, парентерально — в 25% и парентерально, а затем перорально — в 36%. Энтеросорбенты получали 81% детей, пробиотики — 89%, жаропонижающие (ибупрофен и/или парацетамол) при температуре более 38–39 °C — 64%.

В зависимости от особенностей стартовой терапии, которая в большинстве случаев начиналась на дому, пациенты были распределены на три группы. В 1?ю группу было отнесено 24 ребенка, получавших с первого дня проявлений заболевания энтеросорбенты и регидратационную терапию, во 2?ю группу вошел 41 больной, которым комплексная терапия была назначена позднее, на вторые или третьи сутки, в 3?ю было включено 15 пациентов, не принимавших энтеросорбенты. Эти препараты не были назначены врачами в большинстве случаев из-за отсутствия диареи, иногда — из-за отказа или негативной реакции у детей.

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на персональном компьютере с использованием программы Statistica, версия 6.1 (StatSoft Inc., США). Различия между рассчитанными показателями в группах оценивали по двустороннему Z-критерию, статистически значимыми считали при вероятности > 95% (p < 0,05).

Результаты и обсуждение

Среди основных клинических симптомов у всех пациентов были выделены: рвота от 1 до 25 раз в сутки, отсутствие аппетита, вялость, бледность и повышение температуры тела. Диарея наблюдалась у 81% детей, чаще с конца первых или на вторые сутки. На боли в животе жаловались 48% (13 детей) пациентов из возрастной группы от 3 до 6 лет. У детей более раннего возраста болевой синдром не оценивали из-за высокой вероятности неправильного определения.

У наблюдавшихся пациентов регистрировали разнообразные внекишечные проявления, представленные на рис. Из них лечащие врачи в первую очередь отмечали признаки ринита с заложенностью носа, умеренными водянистыми выделениями, гиперемией и отечностью носовых ходов в сочетании с незначительно или умеренно выраженным фарингитом (у 34% — 27 детей).

По данным дополнительных исследований, среди детей с норовирусной инфекцией в 71,25% (у 57 детей) были выявлены те или иные отклонения на ЭКГ: нарушения реполяризации (у 54% — 43 детей), снижение вольтажа (у 20% — 16 детей), суправентрикулярная или вентрикулярная экстрасистолия (у 7,5% — 6 детей). У 8 детей было отмечено сочетание изменений. Повышение уровней активности МВ?креатинкиназы изолированно или одновременно с увеличением значений лактатдегидрогеназы и/или соотношения аспарагиновой и аланиновой трансаминаз регистрировали у 36% детей.

По результатам УЗИ органов брюшной полости, изменения печени и/или поджелудочной железы были выявлены у 42 детей (53%). Нарушения структуры почек, чаще — уплотнения стенок чашечно-лоханочной системы, было выявлено у 30 детей (38%).

Основные симптомы ОКИ у всех пациентов были купированы в течение 2–4 суток от момента начала адекватной терапии.

Отклонения, выявленные по данным ЭКГ и лабораторного обследования, у 64% при повторной оценке показателей, через 3–5 дней, не выявлялись. Однако у 7,5% пациентов сохранялись нарушения реполяризации, снижение вольтажа и повышение МВ?креатинкиназы сохранялись, несмотря на отсутствие основных симптомов ОКИ, что позволило подозревать вероятный миокардит у этих детей. Через 18–25 дней отклонения сохранялись у 2 пациентов (3,5% из группы детей с выявленными нарушениями на ЭКГ).

По данным УЗИ, через 3 недели купировались изменения поджелудочной железы у 81% (34 детей), печени — у 74% (у 31 ребенка), почек — в 100%. Симптомы инфекции мочевыводящих путей также не отмечались ни в одном случае.

Анализ результатов лабораторного и инструментального обследования в группах, различавшихся по особенностям терапии энтеросорбентами, показал, что в 1?й группе, у детей, получавших с первых суток Полисорб МП, не было случаев сохранения симптоматики внекишечных проявлений более 3 недель. Нарушения на ЭКГ, полностью купировавшиеся к моменту повторного обследования через 3–5 суток, были выявлены у 2 детей (8%). У 3 пациентов (12,5%) были выявлены изменения поджелудочной железы и у 2 из них — печени. Инфекций мочевыводящих путей и уплотнений чашечно-лоханочной системы, по данным УЗИ, в этой группе пациентов не выявляли. У 2 детей (8%) была отмечена анемия легкой степени.

Как видно из табл., частота длительно сохраняющихся внекишечных изменений была выше в группе, не получавшей энтеросорбенты. Очевидно, что отсутствие диареи во многих случаях было связано как с преимущественным поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта, так и, возможно, с обезвоживанием, что также усугубляло внекишечную симптоматику и не могло служить поводом для отказа от энтеросорбирующей терапии. Назначение энтеросорбентов на 2–3 сутки от начала заболевания приводило к снижению частоты внекишечных проявлений по сравнению с группой, которым энтеросорбирующие препараты назначены не были.

Анализ терапии показал, что применение диоксида кремния коллоидного (Полисорб МП) с первых суток у 12 детей прерывало симптомы ОКИ. На фоне терапии диарея ограничивалась неоформленным стулом 2–5 раз в течение одного дня или не проявлялась вовсе, температура тела снижалась до нормальных значений. Изменения поджелудочной железы, выявленные у 1 ребенка, были незначительны и купировались вместе с основными проявлениями ОКИ. Случаев отказа от терапии диоксидом кремния коллоидным из-за органолептических свойств, индивидуальной непереносимости или нежелательных явлений не было.

Выбор данного препарата обусловлен его доказанной безопасностью, а также высокой эффективностью (с высокой удельной поверхностью сорбции частиц более 300 м 2 /г), а также отличными протеонектическими свойствами, всеми прочими свойствами современных энтеросорбентов и длительным постклиническим опытом применения (более 20 лет). Протеонектическими свойствами Полисорба МП объясняется его способность связывать значительные количества микроорганизмов — до 10 млрд микробных тел на 1 г препарата и более, независимо от видовой принадлежности, а также различные эндо и экзотоксины [20].

Таким образом, полученные результаты подчеркивают разнообразие проявлений ОКИ, не ограничивающихся только желудочно-кишечным трактом. Выявленные изменения печени, поджелудочной железы, мочевыделительной системы, сердца у некоторых пациентов сохраняются длительно, более 3 недель с момента появления первых симптомов норовирусной инфекции.

Выводы

  1. При норовирусной инфекции у детей помимо гастроинтестинальных симптомов нередко отмечаются и другие, затрагивающие верхние дыхательные пути, поджелудочную железу, гепатобилиарную и мочевыделительную систему, сердце.
  2. Комплексная терапия, соответствующая стандартам лечения ОКИ вирусной этиологии, должна проводиться с первого дня заболевания.
  3. Эффективным лекарственным препаратом, купирующим симптомы норовирусной инфекции, препятствующим развитию внекишечных проявлений и осложнений, является Полисорб МП.

Литература

Р. В. Попова
Т. А. Руженцова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Особенности течения и подходы к терапии норовирусной инфекции у детей/ Р. В. Попова, Т. А. Руженцова
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2018; Номера страниц в выпуске: 44-48
Теги: вирусная инфекция, дети, внекишечные проявления

Читайте также: