Кишечные палочки раковые клетки

Обновлено: 19.04.2024

Биологи обнаружили, что вызывающая урологические заболевания кишечная палочка может подавлять развитие некоторых опухолей. Ученые исследовали механизм этого явления и нашли протеазу, которая блокировала один из ключевых для развития рака белков. Применение этого соединения в качестве лекарства продлило жизнь мышам с онкологическими заболеваниями. Работа опубликована в Nature Biotechnology.

Транскрипционные факторы — белки, которые определяют, когда и как часто будет считываться информация с ДНК в той или иной клетке. Для нормального роста и развития некоторых тканей необходимы транскрипционные факторы группы MYC. Однако излишнюю активность одного из них, с-MYC, связывают с онкологическими преобразованиями в тканях. Несмотря на все старания ученых, создать вещество, которое бы подавляло c-MYC, пока не удавалось из-за особенностей его структуры.

В норме MYC регулирует развитие коры и мозгового вещества почек. Медики отмечали, что рост коры иногда замедлен у детей, которые пернесли острые инфекционные заболеваниями почек. Этот факт позволяет предположить, что на уровень MYC в почках влияют бактерии, вызывающие инфекцию.

Группа биологов из Лундского университета под руководством Катарины Сванборг (Catharina Svanborg) решила изучить это явление. Они проанализировали уровень экспрессии MYC у детей, получивших диагноз острого пиелонефрита. Во время острой инфекции экспрессия MYC оказалась сильно снижена по сравнению с результатами, полученными от этих же пациентов после болезни (n = 18, р < 0,001). Эффект также подтвердился в экспериментах на эпителиальных клетках почек человека: те штаммыE. coli, которые вызывают урологические инфекции, снижали количество белка c-MYC в культуре клеток. Безвредный штамм кишечной палочки на уровень белка не повлиял.

Для дальнейшей работы исследователи выбрали хорошо изученный штамм E. coli 536, который за четыре часа снижал уровень c-MYC в человеческих клетках до значений ниже порога обнаружения. В геноме бактерии ученые определили участок, ответственный за это явление, и два конкретных гена в нем. Также авторы работы определили, что отделенная центрифугированием из суспензии бактерии жидкость сама по себе может снижать количество c-MYC в культуре клеток. Из этого ученые сделали вывод, что действующее вещество выделяется бактериями в окружающую среду.

С помощью масс-спектрометрии определили и само действующее вещество. Им оказался бактериальный фермент, расщепляющий белок (протеаза), Lon. Действие этой протеазы на c-MYC может объясняться высоким содержанием остатков серина (14,4 процента) в этом белке. Однако это оказался не единственный механизм, с помощью которого бактерии управляли уровнем c-MYC. Инфекция кишечными палочками заставляла клетки чаще помечать c-MYC фосфорилированием, отправляя белок разлагаться в протеасомы. Кроме того, бактерии влияли не только на уже существующий в клетке белок, но и препятствовали его экспрессии. Оказалось, что деградации подвергался и белок, запускающий экспрессию c-MYC.

Три механизма подавления белка c-MYC в клетках бактериями (слева направо): напрямую с помощью протеазы Lon; усиление фосфорилирования и последующая деградация белка; подавление факторов, способствующих экспрессии c-MYC

У каждого пятого взрослого в кишечнике обнаруживается особый генотоксический штамм кишечной палочки, разрушающий ДНК клеток и вызывающий рак.

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

Студент медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.

Запись опубликована: 13.03.2020
Reading time: 1 минут чтения

Ученые высказывают подозрение, что этот вид бактерий, находясь в кишечнике, может вызывать рак.

Не все кишечные палочки полезны

Кишечная палочка является постоянным представителем микрофлоры толстого кишечника. Этот микроб очень важен для организма, поскольку синтезирует витамин К, участвует в образовании холестерина, билирубина, жирных кислот, влияет на всасывание микроэлементов. E. coli также обладает свойством подавлять развитие болезнетворных микроорганизмов.

В кишечнике обнаруживается множество вариантов штаммов кишечной палочки, большинство из которых полезны. Но 15 лет назад французские исследователи обнаружили, что некоторые штаммы этого микроорганизма образуют вещество – генотоксичный колибактин, повреждающий ДНК эпителиальных клеток в кишечнике. Считается, что таким образом провоцируется развитие рака кишечника.

Команда ученых из Института Хабрехта в Утрехте исследовала воздействие кишечных палочек такого типа на специальных структурах – органоидах, имитирующих его ткани.

Исследователи вводили генотоксические бактерии E.coli в органоиды ежедневно в течение 5 месяцев. Затем они выделили геном ткани кишечника, чтобы исследовать эффекты, вызванные колибактином. Исследователи обнаружили признаки мутаций, которые характерны для раковых заболеваний, вызванных канцерогенами – веществами, провоцирующими онкологию. Клетки, подвергшиеся влиянию колибактина, стали похожи на злокачественные, наблюдаемые при раке толстой кишки.

Предотвратить рак можно заменой токсичных бактерий нормальными или блокировкой их губительного действия

Другой подход – блокировка с помощью лекарств вещества колибактина, влияющего на генетическую структуру клеток кишечника, или предотвращение его выработки. Пока еще такие препараты не изобретены, но после разработки лекарства можно будет назначать пациентам, у которых ранее были обнаружены генотоксичные кишечные бактерии в анализах кала. Это поможет предотвратить развитие рака толстого кишечника, заболеваемость которым остается довольно высокой.

ТАСС, 28 февраля. Биологи доказали, что недавно открытые штаммы кишечной палочки, которые вырабатывают токсин колибактин, действительно способствуют развитию рака прямой и толстой кишки. Статью с описанием исследования опубликовал научный журнал Nature.

"Многие факторы риска, такие как табак или ультрафиолет, вызывают характерные повреждения в ДНК. Их легко распознать, по ним можно легко понять, какую роль они сыграли в появлении рака. Мы открыли очень четкие следы аналогичных повреждений, которые возникают в раковых клетках кишечника под действием токсинов бактерий", – рассказал о работе один из ее авторов, профессор Института Хюбрехта (Нидерланды) Ганс Клеверс.

За последние два десятилетия молекулярные биологи и медики открыли сразу несколько видов микробов, которые напрямую участвуют в развитии рака в органах и тканях тела человека, других животных или в тканях растений, либо статистически связаны с ним.

В частности, рак желудка чаще всего возникает из-за двух видов бактерий – Heliobacter pylori и Streptococcus gallolyticus. Микробы Bacteroides fragilis способствуют появлению опухолей в прямой кишке, а бактерии Herbaspirillum и Sphingomonadaceae помогают расти раковым клеткам легких.

Изучая то, как некоторые опасные разновидности обычной кишечной палочки (Escherichia coli), которые могут производить токсины, влияли на жизнедеятельность клеток прямой кишки и других отделов пищеварительной системы, Клеверс и его коллеги открыли еще один пример подобной связи между микрофлорой человека и вероятностью заполучить рак.

Невидимые пособники рака

Несколько лет назад биологи заметили, что у людей, в микрофлоре которых есть определенные штаммы Escherichia coli, производящие токсичное вещество колибактин, вероятность появления рака прямой кишки оказалась значительно выше. Похожее на него соединение выделяет и Bacteroides fragilis. Это заставило многих ученых подозревать, что похожим образом в развитии рака замешана и кишечная палочка.

Биологи во главе с Гансом Клеверсом доказали, что это на самом деле так. В ходе своего последнего исследования они наблюдали за тем, как выделения подобных подвидов Escherichia coli влияли на рост культур стволовых клеток, извлеченных из кишечника здорового человека. Ученые превратили эти клетки в некий аналог стенок прямой кишки, после чего на протяжении полугода наблюдали за тем, как бактерии, которые выделяли колибактин, влияли на их жизнедеятельность и структуру ДНК.

Эти опыты показали, что подобные штаммы кишечной палочки действительно способствовали формированию раковых опухолей, вызывая набор очень специфических повреждений в геноме стволовых клеток кишки. Их можно было легко отличить от других видов мутаций.

В частности, в их ДНК чаще возникали одиночные "опечатки", в результате которых тимидин, одна из составляющих ДНК, заменялся на другое азотистое основание. При этом подобные мутации обычно возникали в тех случаях, когда тимидин соседствовал с двумя аналогичными молекулами или аденозином, еще одним типом азотистых оснований. Помимо этого, ученые нашли несколько других характерных мутаций, которые приводят к удалению значительных сегментов генома или другим опасным изменениям в его структуре.

Следы подобных изменений в структуре генома, по их словам, встречались в ДНК раковых клеток у примерно 5% больных, чьи опухоли впоследствии изучили исследователи. Все это, как считают Клеверс и его коллеги, однозначно свидетельствует о том, что кишечная палочка, которая производит колибактин, напрямую способствует развитию рака прямой и толстой кишки и является серьезной угрозой для здоровья человека.

ТАСС, 18 апреля. Международный коллектив биологов выяснил, что скорость развития рака прямой кишки резко возрастает, если микрофлора пациента вырабатывает большие количества формиатов, соединений муравьиной кислоты. Результаты экспериментов ученых были представлены в статье, опубликованной в журнале Nature Metabolism.

"Микрофлора кишечника и вырабатываемые ею сигнальные молекулы играют важную роль в развитии и росте раковых опухолей в прямой и толстой кишке. Мы выяснили, что ключевую роль в этих процессах играют молекулы формиатов, которые вырабатываются бактерией Fusobacterium nucleatum", — пишут исследователи.

По статистике Всемирного фонда изучения рака (WCRF), рак прямой и толстой кишки ежегодно диагностируется у более 1,8 млн пациентов. Его развитие обусловлено диетическими и генетическими факторами, а также особенностями видового состава микрофлоры. В частности, год назад биологи обнаружили, что определенные штаммы кишечной палочки Escherichia coli могут способствовать развитию подобных опухолей.

Группа европейских и американских биологов под руководством Элизабет Летелье, научного сотрудника Люксембургского университета, открыла один из первых примеров того, как продукты жизнедеятельности микрофлоры кишечника и вырабатываемые ею сигнальные вещества могут влиять на развитие новообразований в прямой и толстой кишке.

Микрофлора и рак

Ученые совершили это открытие в ходе наблюдений за жизнедеятельностью микроба Fusobacterium nucleatum, чьи колонии медики часто находят в пищеварительной системе пациентов с наиболее агрессивными формами рака прямой и толстой кишки. Биологи достаточно давно подозревают, что эти бактерии способствуют развитию и росту опухолей, однако точные механизмы их действия оставались неизвестными.

Летелье и ее коллеги получили ответ на этот вопрос в ходе наблюдений за взаимодействиями Fusobacterium nucleatum и опухолевых клеток, извлеченных из кишечника раковых больных и помещенных в специальный биореактор. Используя этот прибор, биологи обнаружили, что микробы способствовали росту опухоли только в тех случаях, когда они вырабатывали большие количества формиатов, солей муравьиной кислоты.

Эти соединения, как показали последующие опыты на мышах, способствовали росту опухолей в прямой и толстой кишке, а также ускоряли формирование метастазов даже в тех случаях, когда колонии Fusobacterium nucleatum отсутствовали в кишечнике грызунов. Подобное действие формиатов было связано с тем, что их молекулы меняли метаболизм раковых клеток и активировали гены, способствующие росту и миграциям этих телец.

Дальнейшее изучение взаимодействий раковых клеток и продуктов метаболизма бактерий, как надеются Летелье и ее коллеги, поможет ученым подобрать новые формы терапии рака прямой и толстой кишки, которые позволят значительно снизить агрессивность данных форм опухолей. Это позволит врачам спасать сотни тысяч жизней ежегодно, подытожили ученые.

Практические выводы для непрерывного образования:

Поддержание микробного разнообразия имеет решающее значение для здоровья человека. Необходимо принять меры для предотвращения неизбирательного использования антибиотиков. Кроме того, поощрение разнообразной растительной диеты способствует разнообразию микроорганизмов.
Подходы прецизионной медицины должны включать различия в микробиоме в дополнение к различиям в генетическом фонде.
Эффективность химиотерапии / иммунотерапии, наиболее вероятно, зависит от микробиоты человека.

Вступление

Микробиота, населяющая наш желудочно-кишечный тракт ( ЖКТ ) и другие анатомические участки, может рассматриваться как факторы окружающей среды, которым мы постоянно подвергаемся в высоких дозах на протяжении всей жизни. Большинство этих микробов являются комменсальными бактериями, и до недавнего времени их было трудно культивировать, что ограничивало наше понимание. Однако в течение последнего десятилетия появление подходов к метагеномному секвенированию, сочетающих технологии секвенирования ДНК следующего поколения с вычислительным анализом целевых ( 16S-рибосомных РНК гипервариабельных областей) или цельных геномных последовательностей методом дробовика , задокументировало разнообразие и обилие микробов в различных участках тела в культурально‐независимой манере 9,10 (рис. 1А). 6,9,11 Сложность микробиоты может быть описана с использованием α- и β-разнообразия в качестве 2 метрик, заимствованных из окружающей микробной экологии: α-разнообразие описывает богатство (т. е. количество организмов и равномерность распределения этих организмов) в данной выборке, тогда как β-разнообразие определяет степень абсолютного или относительного перекрытия в общих таксонах между выборками. 11 Существует широкий диапазон микробного β-разнообразия в микробиоте, которая существует между индивидуумами. Некоторые индивидуумы обогащены для конкретного организма, который может быть минимально представлен в других. Общая структура сообщества, или энтеротип, варьируется между людьми в разной степени в зависимости от генетики, местности, где живет каждый человек, индекса массы тела, диеты и других факторов окружающей среды и образа жизни.

Рис. 1. Стратегия Исследования Микробиома. А) Эта технологическая схема анализа метагеномных последовательностей иллюстрирует процесс, в ходе которого (слева направо) биологические материалы (щечные мазки, образцы кала, биопсии тканей, слюна) забираются у пациентов (случаи) и здоровых контрольных групп. ДНК получают из каждого образца, секвенирование ДНК следующего поколения ( NGS ) выполняется для получения целевых ( 16S рРНК гипервариабельных областей) или считываний цельных геномных последовательностей методом дробовика ( WGS ), вычислительная сборка и анализ микробных последовательностей позволяет оценить структуру микробного сообщества для каждого образца, а (верхний) анализ главных компонентов ( PCA ) представляет собой статистическую процедуру, которая сравнивает степень родства считываний последовательностей между образцами и иллюстрирует взаимосвязь между случаями (красные круги) и контролем (синие круги), которые часто образуют отдельные кластеры с минимальным перекрытием. (Внизу) другие вычислительные методы позволяют количественно оценить обилие различных микробных таксонов при сравнении с базами данных. Анализ данных 16S дает относительное обилие операционных таксономических единиц ( OTUs ) и их филогенетические взаимосвязи. Анализ данных WGS обеспечивает большую таксономическую разрешающую способность, вплоть до обилия специфических штаммов внутри одного вида, которые варьируют в зависимости от содержания генов, включая факторы вирулентности и однонуклеотидные полиморфизмы, и обеспечивает более глубокое понимание путей. WGS предоставляет гораздо больше информации, но является более дорогостоящим и вычислительно трудоемким методом с менее полными ресурсами базы данных, отчасти из-за ограниченного числа эталонных геномов. Более подробную информацию можно найти в других обзорах (например, см. Goodrich et a l9 и Morgan and Hutenhower 11 ). (B) Поскольку изменение микробиома между случаями и контролем может быть либо причиной, либо следствием заболевания, гнотобиотические модели мышей используются для оценки функции специфической микробиоты в организме хозяина. Слева: модели безмикробных мышей, которые первоначально были получены путем кесарева сечения, но теперь получены путем переноса эмбрионов в суррогатных безмикробных самок. Эти модельные мыши колонизированы (в середине) оральным гаважем с одним штаммом бактерий (моноассоциированным), консорциумом специфических бактерий (полиассоциированным) или сложными микробными сообществами (например, трансплантатами фекальной микробиоты), в то время как (справа) мыши содержатся в гнотобиотических изоляторах.

Многочисленные исследования метагеномного секвенирования выявили значительные различия в составе микробных сообществ у здоровых и больных людей (рис. 1А). 6,9,11 В качестве следствия микробиота была вовлечена в возникновение или предотвращение различных болезненных состояний, включая рак и эта идея подтверждается строго контролируемыми экспериментами с использованием моделей мышей-гнотобиотов, колонизированных одной или несколькими специфическими бактериями (рис. 1B). Появляются также доказательства того, что микробиотой можно манипулировать для лечения различных болезненных состояний, включая рак. В этом обзоре мы обсуждаем эти темы в контексте профилактики и лечения рака.

Микробиом Человека

Человеческое тело содержит столько микробных клеток, сколько все наши соматические и зародышевые клетки вместе взятые. Более того, коллективный геном нашей микробиоты, называемый микробиомом , кодирует примерно в 100 раз больше генов, чем геном человека. Подавляющее большинство представителей микробиома - бактерии, обитающие в нашем желудочно-кишечном тракте, хотя археи, вирусы и эукариоты (такие как дрожжи и простейшие) также представлены в желудочно-кишечном тракте и на других участках тела. Как и большинство других млекопитающих, человек сначала получает значительное количество микробиоты от своей матери во время родов. Состав микробиоты очень динамичен в течение первых 3 лет жизни, а затем становится относительно стабильным и более взрослым с повышенной сложностью, хотя многие более мелкие изменения постоянно происходят в течение всего детства, подросткового возраста, среднего возраста и старости. 15-19

Как уже упоминалось выше, наши диеты влияют на состав нашей микробиоты, хотя долгосрочные модели питания перевешивают краткосрочные изменения в рационе. 24, 25 Неудивительно, что определенная диета выбирает определенную микробиоту вместо другой, учитывая, что различные таксоны кишечной микробиоты обладают различными метаболическими способностями. Недавнее исследование показало, что определенная микробиота может даже исчезнуть. 26 В этом исследовании мыши, получавшие диету с низким содержанием клетчатки, подвергались обратимым изменениям микробиома, что согласуется с ранее опубликованными исследованиями. Но после обеспечения рациона с низким содержанием клетчатки в течение нескольких последующих поколений микробиом, передаваемый от матери, претерпевал прогрессирующую потерю разнообразия, причем некоторые таксоны становились необнаружимыми. Этот вывод идентифицирует трансгенерационный механизм, опосредованный микробиотой, а не эпигенетикой, и может быть актуален для семей, которые потребляют гораздо меньше клетчатки, чем рекомендуется, что не редкость в Соединенных Штатах и других промышленно развитых странах. Множество других факторов влияет на микробиом, включая международные поездки, инфекции и фармацевтические препараты. 27 После таких изменений или после устранения инфекции большинство, но не все, представители комменсальной микробиоты возвращаются к своим базовым уровням. Этот тип неполного восстановления осложняет оценку риска, поскольку преходящее событие может повлиять на подмножество микробиоты долгосрочным образом, что влияет на риск заболевания в более позднем возрасте.

Изменения в образе жизни и социальных нормах влияют на микробиом на каждом этапе жизни. Вагинальные методы родоразрешения по сравнению с кесаревым сечением и грудное молоко по сравнению с искусственным вскармливанием существенно влияют на микробиоту новорожденных. 28 Некоторые из этих микробиологических различий сохраняются и после младенчества, и во взрослом возрасте, хотя большинство из них этого не делают. Тем не менее, даже преходящие различия в младенчестве потенциально важны, потому что младенчество представляет собой окно развития восприимчивости к различным состояниям болезни, отчасти потому, что различные типы клеток (например, нейроны, лимфоциты) все еще развиваются. Эта идея подтверждается выводом о том, что композиционные различия в микробиоте 3‐месячных младенцев были связаны с развитием астмы в более позднем возрасте. 22 На основании исследований на животных младенцы и дети могут быть особенно чувствительны к низким дозам антибиотиков в пище, которые могут вызвать ожирение через изменения в микробиоте. 29 Эти примеры астмы и ожирения связаны с гигиенической гипотезой, которая утверждает, что снижение воздействия микробиоты в раннем детстве ухудшает иммунную толерантность и создает предрасположенность людей к аллергии и другим хроническим заболеваниям. Гораздо позже в жизни микробиом пожилых людей зависит от образа жизни, причем у людей, живущих в центрах долгосрочного ухода за домом, меньше разнообразие, чем у людей, живущих в обществе независимо 30 . Эти композиционные различия коррелируют с диетическими различиями, повышенным воспалением и слабостью людей в центрах длительного ухода за больными, но вопрос о причинно-следственной связи и корреляции не был рассмотрен.

Несмотря на преобладание микробных клеток в организме человека, они имеют небольшие, похожие на митохондрии размеры и в совокупности составляют всего несколько фунтов веса тела каждого человека, что соответствует 2-7% биомассы человека, исключая вес воды. Однако наша микробиота оказывает огромное влияние на биологию человека из-за своей огромной метаболической способности и глубокого воздействия на иммунную систему. Отношения между комменсальной микробиотой и человеком-хозяином являются сложными, которые в значительной степени полезны, но иногда вредны для здоровья человека. С одной стороны, наша кишечная микробиота увеличивает нашу способность поглощать питательные вещества и извлекать калории из нашего рациона.Например, кишечный микробиом высокообогащен генами, участвующими в углеводном обмене, включая ≥115 семейств гликозидгидролаз и ≥21 семейств полисахаридных лиаз. 31,32 Существует недостаток соответствующих генов в геноме человека из-за отсутствия избирательного давления, потому что млекопитающие (и все животные) и их геномы постоянно сосуществовали с кишечной микробиотой и микробиомом. Комменсальная кишечная микробиота также играет решающую роль в развитии и гомеостазе врожденной и адаптивной иммунной систем. Эти полезные функции зависят от эубиоза, при котором микробиота остается либо комменсальной, либо симбиотической со своими хозяевами. Однако трудно определить стандартизированный, идеальный эубиоз из-за огромной вариабельности популяции, и то, что является оптимальным эубиозом у одного индивидуума, может отличаться у другого. Изменения в рационе питания, введение антибиотиков и инвазия патогенов вызывают различные изменения в составе микробиоты у разных людей. Тем не менее, микробиота индивидуума остается в значительной степени устойчивой к возмущениям и может со временем вернуться к базовым уровням. 33 В отличие от эубиоза, при различных состояниях болезни существует измененная структура микробного сообщества, которая называется дисбактериозом. Например, ожирение связано с изменением соотношения 2-х доминирующих типов бактерий в ЖКТ, Bacteroidetes и Firmicutes, и этот таксономический сдвиг увеличивает извлечение калорий и ожирение у мышей. 34,35 Дисбактериоз может увеличить представленность вредной микробиоты, которая продуцирует вредные метаболиты и антигены, приводя к дезадаптивным иммунным реакциям. Эти нарушения особенно актуальны для онкологии, учитывая, что дерегулированный метаболизм и воспаление признаются признаками рака. 36

Патогенные микроорганизмы вызывают некоторые виды рака

Таблица 1. Микробы, отнесенные к классу 1 (канцерогены) Международным агентством по исследованию рака (IARC) 6

Читайте также: