Контрольная работа по туберкулезу
Обновлено: 24.04.2024
Проведено изучение основных эпидемиологических показателей по туберкулезу у детей и подростков в России за последнее двадцатилетие, дана характеристика работы в группах риска по заболеванию и проанализирована ее эффективность. Подведен итог внедрения мето
Characteristics of tuberculosis in children in the XXI century, achievements and prospects in the field of prevention and diagnostics
Main epidemiologic indices of tuberculosis in children and teenagers in Russia during the latest twenty years were studied, work in the risk groups of the disease was described, and its efficiency was analysed. Implementation of method of tuberculosis diagnostic in children, using innovative technologies was summarized.
Туберкулез — это широко распространенное в мире инфекционное заболевание. По данным ВОЗ, около трети населения земного шара инфицировано M. tuberculosis. Большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Активация латентной инфекции происходит в условиях иммунодефицитного состояния (стресс, голодание, длительная глюкокортикоидная терапия, ВИЧ-инфекция и др.). В свою очередь, возбудитель инфекции — микобактерия туберкулеза — способствует дальнейшему углублению иммунодефицитного состояния [1]. Все это приводит к сохранению проблемы туберкулеза, несмотря на все проводимые мероприятия в борьбе с данной инфекцией. Около 1 млн заболевших — дети в возрасте до 15 лет, или 11% от всех новых случаев заболевания. В разных странах на долю детей приходится от 3% до 25% общего числа заболевших туберкулезом [15].
Целью настоящей работы было определить особенности туберкулеза у детей в России в настоящее время, наметить новые подходы к профилактике и раннему выявлению туберкулеза.
В настоящее время активно используются во фтизиатрии новые научно-технические достижения для ранней диагностики заболевания: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, иммунологические тесты in vivo и in vitro, ускоренные методы бактериологического подтверждения туберкулеза. Это способствует улучшению работы по раннему выявлению заболевания. Однако необходимо преодоление объективных трудностей, связанных с правильной интерпретацией получаемых данных, что напрямую влияет на показатели заболеваемости туберкулезом детей.
Одним из наиболее сложных вопросов, которые нам необходимо было решить, — это выяснить истинную эпидемическую ситуацию по туберкулезу в стране и определить факторы, на нее влияющие. Для этого проведен анализ эпидемиологических показателей по туберкулезу (источники: формы Федерального статистического наблюдения № 8 и № 33, формы № 1 и № 4) в период с 1990 по 2015 гг. в целом по Российской Федерации.
Регистрируемая заболеваемость туберкулезом детей 0–14 лет за данный период имела значительные колебания: на первом этапе отмечен рост более чем вдвое к 2002 г. (с 9,4 до 19,1 на 100 тыс. детского населения). В последующие пять лет показатель заболеваемости практически перестал меняться, отмечались лишь небольшие колебания в пределах 16,2–16,4 на 100 тыс. в пределах 95% доверительного интервала. К 2008 г. заболеваемость снизилась до 15,3 на 100 тыс. детского населения. Последующие два года вновь отмечено стабильное увеличение показателя регистрируемой заболеваемости детей туберкулезом с 14,6 в 2009 г. до 16,6 на 100 тыс. детей в 2012 г. (3688 впервые выявленных детей 0–14 лет). Лишь в последующие годы отмечена четкая тенденция к уменьшению числа выявленных детей с локальными формами туберкулеза.
Таким образом, изучение официальных государственных статистических показателей по туберкулезу у детей за последние два десятилетия показало, что если на первом этапе увеличение числа больных детей можно было объяснить только ухудшением экономических условий в стране, то в последующем на фоне снижения показателей заболеваемости взрослого населения продолжающееся увеличение числа как выявленных больных детей с активным процессом, так и с туберкулезом в фазе обратного развития (с посттуберкулезными петрификатами) не может характеризовать эпидемиологическую ситуацию в стране, а больше свидетельствует о дефектах работы при скрининговых обследованиях детского населения на туберкулез.
В России последние 60 лет существует единая схема выявления туберкулеза у детей путем скринингового обследования всего детского населения методом туберкулинодиагностики с последующим обследованием у фтизиатра только лиц с положительными результатами на 2 ТЕ стандартного туберкулина как группы риска по заболеванию. Данные дети наблюдаются у фтизиатра в течение года и получают специфическую химиопрофилактику. На этапах внедрения этой схемы в сочетании с появлением противотуберкулезных препаратов, широко развитой системой изоляции и длительного лечения взрослых больных туберкулезом наблюдалось ежегодное снижение показателей заболеваемости туберкулезом в стране. В последующем, при появлении новых факторов риска, способствующих распространению туберкулеза в стране (появление ВИЧ, туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, увеличение числа лиц с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями и др.), данная схема скрининга детского населения на туберкулез не позволяла своевременно и качественно проводить противотуберкулезную работу.
Из всего вышеизложенного следует, что туберкулез у детей и подростков в современных условиях остается серьезной проблемой. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости, особенно в группах риска по туберкулезу, требуют как пересмотра существующих принципов формирования групп риска, так и серьезной коррекции всей системы противотуберкулезной помощи детям и подросткам.
Развитие генной инженерии, иммунологии, аллергологии, молекулярной биологии в конце прошлого века позволило расшифровать механизм пробы Манту. Было установлено, что туберкулин представляет собой суммарный экстракт антигенов M. tuberculosis, это определяет низкий уровень специфичности пробы. Обнаружить антигены, присущие только M. tuberculosis, удалось после завершения исследования по первичной структуре ее генома [20]. После того как рядом исследований в области молекулярной биологии у микобактерий были установлены гены, делегированные у микобактерий вакцинного штамма M. bovis (BCG), область RD1, и специфичные в отношении микобактерий туберкулеза, были получены соответствующие белки, в частности, ESAT-6 и CFP-10. При использовании рекомбинантных антигенов ESAT-6 и CFP-10, специфично присутствующих в M. tuberculosis, но отсутствующих у M. bovis (BCG) и у большинства непатогенных микобактерий, были созданы тесты для диагностики туберкулезной инфекции. За последние 7 лет в практику противотуберкулезной службы внедрены тесты QuantiFERON (QFT), T-SPOT.TB, основанные на применении Т-клеток, их продукции интерферона-γg (IGRA — Interferon-Gamma Release Assays) [16–19].
В 2008 г. в НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова был разработан новый препарат для аллергодиагностики туберкулеза — аллерген туберкулезный рекомбинантный [11–14]. Представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL 21 (DE3)/CFP-ESAT. Содержит два связанных между собой антигена — CFP-10 и ESAT-6, присутствующих в вирулентных штаммах M. tuberculosis и M. bovis. Эти антигены отсутствуют в штаммах M. bovis (BCG), включая российский, из которого готовятся вакцины туберкулезные — БЦЖ и БЦЖ-М. Тест внедрен в работу противотуберкулезной службы с 2009 г. [6, 7]. Оценка эффективности применения аллергена туберкулезного рекомбинантного в разных клинических ситуациях позволила обосновать возможность замены традиционной туберкулинодиагностики на диагностику аллергеном туберкулезным рекомбинантным при массовом скрининге детей и подростков на туберкулезную инфекцию [2–5, 8, 12, 14].
С целью изучения результатов внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным как метода обследования на наличие туберкулезного процесса в группах риска нами проведено широкомасштабное ретроспективное сплошное наблюдение в 65 территориях РФ с 2010 по 2012 гг. (n = 2 262 194). Возраст пациентов составил от 0 до 17 лет. Больных активным туберкулезом (I группы диспансерного учета (ГДУ)) был 7 631 человек, пациентов с впервые выявленными остаточными посттуберкулезными изменениями (III А ГДУ) 2573 человек, пациентов VI ГДУ — 595 129 человек. Пациентов групп риска на участке педиатра обследовано в 26 территориях РФ 154 418 человек. В эту группу вошли дети с хроническими неспецифическими заболеваниями (сахарный диабет, воспалительные заболевания органов дыхания, мочевыводящей системы и др.). Изучены результаты пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным и частота выявления туберкулеза с использованием этого метода. Положительные реакции составили от 10,8% до 14,1%. За этот период времени выявление больных туберкулезом детей при помощи пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило 0,2%. Выявление туберкулеза из числа лиц с положительными реакциями на пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило в 2010 г. 2,1%, в 2011 г. — 1,3%, в 2012 г. — 1,6% (табл. 1).
Таким образом, нами доказано, что внедрение нового инновационного метода обследования детей с целью идентификации туберкулезной инфекции и выявления локальных форм туберкулеза дает возможность формирования на участке фтизиатра групп наиболее высокого риска заболевания туберкулезом и обеспечивает проведение эффективного профилактического лечения среди лиц, наблюдающихся у фтизиатра в группах риска. Полученные результаты дали нам основание необходимости дальнейшего внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в России как скринингового метода обследования на туберкулез всего детского населения старше 8 лет взамен общепринятой туберкулинодиагностики, что может позволить сократить ненужные расходы на обследование населения, значительно повысить качество диагностики туберкулезной инфекции и улучшить ситуацию по заболеваемости туберкулезом в целом.
Длительность применения скрининга с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в условиях общей лечебной сети в г. Ставрополе составляла четыре года, что позволило в заключение нашего исследования провести оценку отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по случаям пропуска локальных форм туберкулеза. По нашим данным, при переходе на новую схему иммунодиагностики туберкулеза у школьников старше 8 лет, уменьшается общее количество детей, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра, с 4,6% всего детско-подросткового населения до 3%. Практически в три раза уменьшилось число детей в возрасте с 8 до 17 лет, взятых под наблюдение фтизиатра по результатам массового осмотра. Если при работе по традиционной методике шестая группа состояла в основном из VI А ГДУ (впервые инфицированные микобактерией туберкулеза), то при диагностике с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в поле зрения фтизиатра попадают в 94,2% случаев давно инфицированные дети и подростки. Фактически мы имеем дело с новой группой риска заболевания туберкулезом.
Оценка результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции в г. Ставрополе в динамике на протяжении четырех лет показана в табл. 2. Число детей в возрасте 8–17 лет, положительно реагирующих на указанную пробу при проведении массовых обследований, оставалось стабильным (колебания от 0,85% до 1,0% статистически не значимы). Число детей в возрасте 8–17 лет, взятых под диспансерное наблюдение в группу риска развития туберкулеза по результатам массовых обследований с применением пробы аллергеном туберкулезным рекомбинантным, также стабильно.
Состав школьников год от года меняется. За время нашего исследования каждый год четверть детей принимали участие в скрининговом обследовании впервые по достижении школьного возраста. Заболевание туберкулезом выявлялось лишь у школьников, принимающих участие в скрининге с аллергеном туберкулезным рекомбинантным впервые. Всем школьникам с положительным результатом скрининга было проведено контролируемое превентивное лечение. При этом отмечена отчетливая тенденция к уменьшению доли выявленной специфической патологии при применении новой методики скрининга на протяжении нескольких лет с 13,6% до 6,7%, р = 0,0216. Случаев пропуска локальных форм туберкулеза при оценке отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по достижению ими подросткового возраста при флюорографическом обследовании выявлено не было.
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что продолжающийся рост показателей по туберкулезу у детей в России в последние годы с последующим снижением к 2015 г. произошел благодаря внедрению новых методик диагностики в детском возрасте в регионах страны. Переход на скрининг с аллергеном туберкулезным рекомбинантным всего детского населения старше 8 лет позволяет улучшить качество ранней диагностики туберкулеза, способствует более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом.
Острой проблемой в стране становится заболеваемость детей туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Уровень распространения как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции среди детей 0–14 лет является отражением напряженности эпидемиологической ситуации по данным заболеваниям. В этом плане очень важны мероприятия по выявлению детей, больных как туберкулезом, так и ВИЧ-инфекцией, находящихся в контакте.
Ежегодно, согласно форме № 61, в РФ регистрируется от 720 до 800 впервые выявленных детей 0–14 лет, больных ВИЧ-инфекцией. Показатель регистрируемой заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди детей в возрасте 0–14 лет составлял в 2012 г. 3,5 (95% ДИ 3,2 –3,7) на 100 тыс. детского населения (в 17,8 раза меньше, чем у лиц, старше 14 лет — 62,0 на 100 тыс.). При этом нужно отметить значительное превышение (в семь раз) значения показателя для детей 0–7 лет по сравнению с возрастом 8–14 лет: 5,6 (95% ДИ 5,2–6,0) и 0,8 (95% ДИ 0,6–1,0) соответственно.
Какую роль играет очаг туберкулезной инфекции в развитии туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, мы попытались установить на примере 166 детей с сочетанной инфекцией в возрасте от 0 до 14 лет, вошедших в наше собственное исследование. В табл. 3 и 4 представлена частота и характер установленных контактов у детей с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Контакт с больным туберкулезом установлен более чем у 70% детей с сочетанной патологией.
В подавляющем большинстве (90,8%) случаев заболевшие туберкулезом дети с ВИЧ-инфекцией были из родственного (постоянного) контакта, из них в 79% случаев туберкулезом были больны родители. Причем источником заражения чаще являлись матери, нежели отцы: 36% против 16% (p < 0,05). Этот факт можно объяснить наличием ВИЧ-инфекции преимущественно у матерей больных туберкулезом детей, а ВИЧ-инфекция, как известно, является мощным фактором риска развития заболевания у лиц, инфицированных микобактерией.
Таким образом, как оказалось, общая беда для всех детей, заболевших туберкулезом (без ВИЧ-инфекции, с ВИЧ-инфекцией), — не только контакт с больными туберкулезом, но и дефекты диспансерного наблюдения за детьми в очагах инфекции.
Заключение
Проведенный анализ эпидемической ситуации в стране показал, что туберкулез у детей в настоящее время приобрел отличия по сравнению с предыдущими годами. Наблюдается четкая тенденция преобладания малых его форм без поражения легочной ткани и со склонностью к самопроизвольному излечению. На этом фоне появились новые группы риска по заболеванию и проблемы с лечением детей из очагов, особенно с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии и ВИЧ- инфекцией, при сохраняющихся высоких показателях заболеваемости детей из очагов туберкулезной инфекции.
Опыт использования современных инновационных диагностических методик раннего выявления туберкулеза и отбора групп риска для проведения превентивного лечения и углубленного обследования в России показал высокую эффективность и необходимость широкого внедрения. Приоритетом должна стать первичная вакцинопрофилактика в раннем детском возрасте и активное выявление туберкулезного процесса с использованием инновационных диагностических методов у детей школьного и подросткового возраста. Скрининг с использованием аллергена рекомбинантного для детского населения старше 8 лет позволяет уже на этапе общей лечебной сети целенаправленно выделить группы наиболее высокого риска заболевания туберкулезом.
По результатам данного широкомасштабного исследования в России в настоящее время пересмотрены подходы к раннему выявлению туберкулеза у детей и профилактическому лечению детей из групп высокого риска заболевания туберкулезом, согласно которым для лечения отобраны только наиболее угрожаемые пациенты. Изданы Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции в России и приказ Минздрава РФ № 951 [11].
Все вышеизложенное обосновывает необходимость пересмотра общепринятых противотуберкулезных мероприятий как в общей педиатрической службе, так и у фтизиатров.
Литература
В. А. Аксенова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Клевно, кандидат медицинских наук
Н. Н. Моисеева
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое различными микобактериями (МБТ) — M.humanus, M.bovis, M.avium. Однако и другие виды микобактерий могут вызывать заболевание, которое принято называть микобактериозами. Микобактериоз может разв
 |
Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое различными микобактериями (МБТ) — M.humanus, M.bovis, M.avium. Однако и другие виды микобактерий могут вызывать заболевание, которое принято называть микобактериозами. Микобактериоз может развиваться при заражении M.xenopi, M.kasasii, M.ulcerans и др.
Сегодня можно констатировать, что туберкулез поражает все слои общества, все возрастные группы и особенно опасен для детей первых трех лет жизни. По нашему мнению, при инфицировании ребенка на первом году жизни практически в 100% случаев развивается заболевание.
Наряду с ростом заболеваемости значительно возросло число осложненных форм туберкулеза у детей (особенно раннего возраста), что является следствием его поздней выявляемости.
Дети чаще всего заражаются микобактериями человеческого типа от взрослых членов семьи, обычно от близких родственников. В сельской местности, неблагополучной по туберкулезу крупного рогатого скота, происходит заражение младенцев от животных (употребление парного молока) микобактерией бычьего типа.
Преимущественно МБТ проникает в организм человека аэрогенным путем при ингаляции мельчайших капелек мокроты больного, выделяемых при кашле, чихании, разговоре. Гораздо реже отмечается инфицирование через высохшую мокроту. Возможно заражение алиментарным или контактным путями (через поврежденную кожу или слизистые оболочки). Крайне редко наблюдается внутриутробное заражение с развитием так называемого врожденного туберкулеза.
Наряду с перечисленными путями проникновения туберкулезной палочки в организм существует “ятрогенное” заражение в результате вакцинации и ревакцинации БЦЖ. Наши наблюдения за 420 детьми раннего возраста позволяют считать, что дальнейшее течение туберкулезной инфекции у детей раннего возраста и особенно первого года жизни обусловлено рядом факторов:
- социальным фактором;
- анатомо-физиологическими особенностями, характерными для данной возрастной группы;
- трудностями выявления и диагностики заболевания.
Анатомо-физиологические особенности, предполагающие и определяющие развитие и течение туберкулеза, заключаются в незрелости бронхолегочного аппарата, недифференцированности лимфатической системы, незрелости иммунной системы для локализации и уничтожения МБТ и в первую очередь реакции гиперчувствительности замедленного типа, превалировании экссудативно-альтеративного компонента в воспалительных реакциях. Существенную роль в этой возрастной группе играет склонность к частым острым респираторным инфекциям, развитию рахита и дефицита железа, аллергическая настроенность организма. Все это способствует возникновению тотального казеозного поражения внутригрудных лимфатических узлов, ранней лимфогематогенной диссеминации, быстрому прогрессированию процесса с развитием осложнений. Самоизлечение туберкулеза в этой возрастной группе, в отличие от других возрастных групп, наблюдается крайне редко. Известны лишь единичные случаи частичной регрессии процесса и переход его в хронически текущий первичный туберкулез с развитием обширных кальцинированных очагов в легких и лимфоузлах.
Диагностика туберкулеза в этом возрасте весьма затруднена, особенно на первом году жизни. Клинические проявления туберкулеза не имеют специфических черт, могут протекать под масками различных заболеваний — ОРВИ, бронхита, пневмонии и т. д. — или бессимптомно.
Туберкулинодиагностика на первом году жизни в массовом порядке еще не проводится. При проведении туберкулинодиагностики среди вакцинированных детей в первые 6-8 месяцев жизни возникают трудности в дифференциальной диагностике инфекционной и поствакцинальной аллергии. При инфицировании ребенка в первые дни и недели жизни идет параллельное формирование специфической аллергии. Только к концу первого года жизни и старше туберкулинодиагностика позволяет более четко констатировать инфекционный характер аллергии (формирование высокого уровня чувствительности к туберкулину или гиперэргическая реакция).
При генерализации туберкулезного процесса (милиарный туберкулез, туберкулезный менингит) в 30-50% формируется анергия к туберкулину. Незнание этого феномена нередко приводит к диагностическим ошибкам.
При проведении рентгенодиагностики можно столкнуться с рядом трудностей, которые обусловлены особенностями рентгеносимеотики неосложненного и осложненного первичного туберкулеза и с анатомо-физиологическими особенностями рентгенограммы органов грудной клетки ребенка первых лет жизни.
Особенности рентгеносимеотики определяются патофизиологическими механизмами первичного туберкулеза. Высокая реактивность тканей к микробактериям туберкулеза проявляется в виде обширных перифокальных реакций в легочной ткани, сегментарных и лобарных легочных поражений. Склонность к генерализации и лимфотропность приводит к увеличению внутригрудных лимфатических узлов.
Анатомо-физиологические особенности заключаются в том, что в малой по размерам грудной клетке ребенка относительно большое место занимает срединная тень, образуемая сердцем и сосудами, за которыми скрываются корни легких, особенно на первом году жизни. Большая вилочковая железа прикрывает зону верхнего средостения, что также затрудняет визуализацию внутригрудных лимфатических узлов. К тому же во время исследования маленький ребенок ведет себя беспокойно, и заставить его сделать глубокий вздох невозможно. Все это очень затрудняет диагностику поражения внутригрудных лимфатических узлов. В итоге рентгенологически локальный внутригрудной туберкулез подтверждается иногда лишь при динамическом наблюдении и целенаправленном рентгенотомографическом исследовании.
Бактериологические методы лечения в педиатрии, в отличие от терапии для взрослых, менее информативны, так как дети редко выделяют МБТ, да и получение мокроты представляет большие трудности.
Поэтому диагноз устанавливается на основании многих показателей: подробно собранный анамнез — сведения о вакцинации БЦЖ, контактах с больным туберкулезом, факторами риска по развитию туберкулеза; динамическое наблюдение за течением заболевания, рентгенотомографической картины; туберкулинодиагностика.
При развитии первичного туберкулеза у детей раннего возраста в 90-92% случаев диагностируется внутригрудной процесс.
Внутригрудной туберкулез проявляется в виде бронхоаденита — 89,3% и первичного туберкулезного комплекса соответственно — 10,7%. По результатам рентгенотомографического исследования бронхоаденит протекает преимущественно в виде туморозной и инфильтративной форм. Редко встречается “малая” форма (3,2%). При этом нередко поражаются все группы внутригрудных лимфатических узлов.
 |
Первичный туберкулезный комплекс характеризуется развитием воспалительных изменений в легочной ткани, поражением регионарных внутригрудных лимфатических узлов и лимфангитом. Легочный компонент у 96,6% детей локализуется в верхних долях (сегменты 2, 3, 4, 5), реже в зоне 6-го сегмента и крайне редко в сегментах 8, 9, 10, чаще справа, как правило в пределах одного или двух сегментов. В отличие от других возрастных групп у детей раннего возраста поражение лимфоузлов редко бывает регионарным, а характеризуется вовлечением нескольких, а то и всех групп внутригрудных лимфоузлов и зачастую по туморозному типу.
Туберкулезная интоксикация выявляется крайне редко, и при отсутствии локальных туберкулезных поражений требуется поиск других причин интоксикации.
Характерным проявлением туберкулезной инфекции в раннем детском возрасте является высокий удельный вес осложнений — 55,4%, а у детей первого года жизни частота осложнений доходит до 80%. В структуре осложнений наиболее часто встречаются бронхолегочные поражения — 55,6% (ателектатически-инфильтративный процесс в пределах одного или нескольких сегментов, доли или всего легкого), милиарный туберкулез — 19,3%, генерализованные формы — 13,9%, туберкулезный менингит (менингоэнцефалит) — 11,2%.
| Причинами эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу являются ухудшение социально-экономических, экологических условий, снижение жизненного уровня населения, рост преступности (среди пребывающих в ИТУ туберкулез диагностируется в 42 раза чаще, чем в среднем по стране); рост числа людей без определенного места жительства и занятий; миграционные процессы (распространенность туберкулеза среди беженцев и вынужденных переселенцев — от 459 до 700 случаев на 100 тыс.) |
Развитие осложнений дает нередко более яркую клиническую картину, в отличие от неосложненных форм первичного туберкулеза, что в 38,4% случаев является поводом для госпитализации ребенка в общесоматический стационар и требует проведения дифференциальной диагностики. При этом необходимо отметить, что среди детей с осложненным течением первичного туберкулеза 70-72% — дети из семей мигрантов. Этот факт имеет важное значение в диагностике туберкулеза для врачей-педиатров соматических и инфекционных больниц.
Клинические проявления туберкулеза не имеют специфических черт. В 81,8% случаев туберкулез начинается постепенно [5]. Первые признаки заболевания проявляются в виде умеренно выраженных симптомов интоксикации: снижении аппетита, изменении поведения ребенка. При осмотре обращает внимание бледность кожных покровов, понижение массы тела, тургора, эластичности тканей, увеличение периферических лимфатических узлов. На ранних этапах можно выявить увеличение печени и селезенки, эпизодические подъемы температуры до субфебрильных цифр. В гемограмме отмечается гипохромная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа и коррекции питанием. В формуле крови при нормальном уровне лейкоцитов — нейтрофильный сдвиг с развитием лимфопении. С присоединением осложнений (милиарный туберкулез, менингит, бронхолегочные поражения) нарастает интоксикация, значительно снижается масса тела, температура становится субфебрильной-фебрильной, нарастает одышка, появляется непродуктивный кашель, а при менингите развивается менингеальная симптоматика.
Учитывая эти факторы, врач-педиатр может своевремено провести обязательный диагностический минимум для подтверждения или исключения специфического процесса.
| Классификация постпрививочных осложнений, предложенная в 1984 году Международным союзом по борьбе с туберкулезом ВОЗ; категории осложнений: |
| I — локальные кожные поражения (холодные абсцессы, язвы) II — персистирующая и диссеминированная БЦЖ-инфекция без летального исхода (волчанка, оститы и др.) III — диссеминированная БЦЖ-инфекция по типу генерализованного поражения с летальным исходом, которое отмечается при врожденном иммунодефиците IV — пост-БЦЖ синдром (проявления заболевания, возникшие вскоре после вакцинации БЦЖ, главным образом аллергического характера, узловатая эритема и т. д.) |
Более чем 37-летние результаты использования для вакцинации и ревакцинации внутрикожного введения БЦЖ, а затем и БЦЖ-М свидетельствуют о ее благоприятном влиянии на течение первичной туберкулезной инфекции у привитых. Противотуберкулезная вакцинация уменьшает развитие таких тяжелых форм заболевания, как милиарный туберкулез, туберкулезный менингит. Отмечено, что первичное инфицирование и первичные формы туберкулеза у вакцинированных при рождении детей по сравнению с невакцинированными протекают более доброкачественно, без осложнений и приводят к сравнительно быстрому благоприятному исходу [5]. Наряду с этим необходимо отметить два важных положения.
Первое — в условиях раннего инфицирования (первые дни и недели жизни ребенка) противотуберкулезная вакцинация, проведенная на четвертый—шестой день жизни, не может предупредить развитие туберкулеза и его осложнений, так как еще не сформировался поствакцинальный иммунитет. Отсюда следует вывод о необходимости обязательного обследования всех членов семьи перед выпиской ребенка из родильного дома, независимо от того, была проведена вакцинация в родильном доме или нет.
Второе — БЦЖ-инфекция. Частота поствакцинальных осложнений на отечественную вакцину БЦЖ — 0,02% после вакцинации и 0,003% — после ревакцинации [3]. После внедрения в практику вакцины БЦЖ-М частота осложнений уменьшилась до 0,004% к числу привитых новорожденных.
Проявления БЦЖ-инфекции также многообразны, как и проявления первичного туберкулеза, но в отличие от последних протекают менее агрессивно.
В большинстве случаев осложнения после вакцинации БЦЖ носят местный характер. Это подкожные холодные абсцессы; язвы величиной 10 мм и более в диаметре на месте внутрикожного введения вакцины; лимфадениты регионарных лимфатических узлов (подмышечные, шейные, над- и подключичные) при увеличении узла до 1,5 см и более в фазе инфильтрации, абсцедирования и кальцинации. Редко, но встречаются БЦЖ-оститы и диссеминированная БЦЖ-инфекция как следствие врожденного иммунодефицита (хроническая гранулематозная болезнь).
В условиях массовой вакцинации БЦЖ высокая частота поствакцинальных осложнений привела к тому, что довольно большое количество детей, в основном первого, реже второго года жизни требует длительного консервативного, а нередко и хирургического лечения.
Таким образом, в настоящее время в окружающей среде накоплен значительный резервуар туберкулезной инфекции. Туберкулез ведет себя агрессивно, поражая все возрастные и социальные группы населения. Наиболее негативно во всех своих проявлениях он действует на детей раннего возраста и особенно первого года жизни, приводя нередко к летальному исходу.
Литература
1. Аксенова В. А., Олянишин В. Н. Сборник резюме. Екатеринбург, 1997. № 186. С. 57.
2. Митинская Л. А. Противотуберкулезная вакцинация БЦЖ. М., 1975.
3. Митинская Л. А., Юхименко Н. В., Камаева В. Ф. Вакцинация БЦЖ и укороченные курсы лечения поствакцинальных осложнений с применением раствора рифампицина с димексидом. Педиатрия, 1986. № 6. С. 94-95.
4. Хоменко А. Г. Сборник резюме. Екатеринбург, 1997. С. 5-7.
5. Чугаев Ю. П. Диагностика и лечение туберкулеза у детей раннего возраста. Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1988.
Читайте также: