Криптококковых инфекций при спиде

Обновлено: 12.05.2024

Криптококкоз головного мозга на МРТ

а) Терминология:
• Инфекция, вызываемая Cryptococcus neoformans
• Оппортунистический микоз, который обычно поражает ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных пациентов
• Криптококки распространяются по ходу ПВП в глубокие отделы головного мозга: базальные ганглии (БВ), таламус, ствол мозга, мозжечок, зубчатое ядро, перивентрикулярное белое вещество (БВ)

б) Визуализация криптококкоза головного мозга:
• Расширение периваскулярных пространств в глубоких ядрах у пациента со СПИД, часто без накопления контрастного вещества:
о Степень контрастного усиления не зависит от клеточного иммунитета хозяина
• Возможно выявление милиарных или лептоменингеальных контрастируемых узелков + желатинозных псевдокист
• Криптококкома: кольцевой или солидный характер контрастирования
• Расширение ПВП у больных СПИД → предполагайте криптококкоз
• Четыре характерные визуализационные картины: милиарные накапливающие контраст паренхиматозные узелки, лептоменингеально-цистернальные узелки, криптококкома, желатинозные псевдокисты

(а) На рисунке коронального среза определяются множественные расширенные периваскулярные пространства (Вирхова-Робина), заполненные грибковым и слизистым содержимым, что превращает их в желатинозные псевдокисты, которые характерны для криптококковой инфекции при СПИД.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у иммунокомпрометированного пациента с криптококковым менингитом определяются множественные расширенные периваскулярные пространства. Желатинозные псевдокисты наиболее часто расположены в базальных ганглиях и таламусах, но могут выявляться в стволе мозга, мозжечке и больших полушариях. (а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у пациента со СПИД и криптококковым менингитом в обоих полушариях определяются расширенные периваскулярные пространства, имеющие гиперинтенсивные ободки. Гидроцефалия является частым осложнением данного инфекционного заболевания.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента отмечается субэпендимальное контрастное усиление по ходу передних рогов боковых желудочков, а также лептоменингиальное контрастирование узлового характера. Характер патологического накопления контрастного вещества при криптококкозе зависит от состояния клеточного иммунитета хозяина.

в) Дифференциальная диагностика:
• Приобретенный токсоплазмоз
• Туберкулез
• Первичная лимфома ЦНС

г) Клиническая картина криптококкоза головного мозга:
• Инфекционное поражение ЦНС, связанное с гематогенным распространением возбудителя из легких
• Головная боль является наиболее частым симптомом
• Наиболее частая грибковая инфекция у пациентов со СПИД
• Третья по частоте инфекция, выявляемая у больных СПИД (ВИЧ > токсоплазмоз > криптококкоз)
• Окрашивание тушью: высокоспецифичный тест:
о Титры антигена соответствуют тяжести болезни

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Медицинский колледж Университета министерства обороны, г. Аддис-Абеба;
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Криптококкоз кожи на фоне ВИЧ-инфекции

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(1): 38‑41

Бойко А.Н., Прохоренков В.И., Гузей Т.Н. Криптококкоз кожи на фоне ВИЧ-инфекции. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(1):38‑41.
Boĭko AN, Prokhorenkov VI, Guzeĭ TN. Cutaneous cryptococcosis in the presence of HIV infection. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(1):38‑41. (In Russ.).

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Представлен клинический случай первичного криптококкоза кожи на фоне ВИЧ-инфекции.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Криптококкоз — глубокий системный микоз, протекающий остро, подостро или хронически с преимущественным поражением мозга и мозговых оболочек, характеризующийся высокой летальностью [1]. Криптококкоз является одним из самых частых глубоких микозов, наблюдаемых при ВИЧ-инфекции и обычно развивается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 клеток/мкл.

Заболевание распространено повсеместно. Природный источник Cryptococcus neoformans — почва, содержащая помет голубей, реже — гниющие овощи, фрукты, растения. Заражение происходит при вдыхании содержащихся в пыли мелких клеток гриба. Заражение возможно через поврежденную кожу и слизистые оболочки [2].

Из легких возбудитель гематогенным путем может попадать в мозговые оболочки, у ряда больных — в другие органы. Наиболее характерно развитие подострого менингита. У некоторых пациентов заболевание протекает бессимптомно. К неменингеальным формам инфекции относятся поражения легких, кожных покровов, суставов, глаз, надпочечников, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, простаты и мочевых путей. Поражения кожи при диссеминированной инфекции встречаются у 10—15% ВИЧ-инфицированных, больных криптококкозом. Чаще они проявляются образованием везикул, узлов или папул, напоминающих контагиозный моллюск. При любых высыпаниях возможно изъязвление [4]. Патогенные штаммы C. neoformans обладают выраженным нейротропизмом, поэтому все клинические формы криптококкоза в большинстве случаев заканчиваются поражением головного мозга и его оболочек. Всем пациентам с клиническими проявлениями криптококковой инфекции или при выделении возбудителя следует проводить анализ спинномозговой жидкости [5].

При менингеальной форме и диссеминированном криптококкозе прогноз плохой, при поражении кожи и слизистых оболочек — благоприятный. По рекомендациям группы по изучению микозов при Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (NAID Mycosis Stydy Group) препаратом выбора для лечения неменингеальных форм криптококкоза является флуконазол 200—400 мг/сут внутрь неопределенно долго до восстановления иммунной системы, альтернативная схема — итраконазол 200 мг в капсулах 2 раза в сутки внутрь. Необходимость в поддерживающей терапии при криптококковой инфекции без развития менингита не доказана, схема выбора — флуконазол 200 мг/сут внутрь [4].

В литературе описаны единичные случаи первичного криптококкоза кожи. Анализ редких клинических случаев поражений кожи на фоне иммунодефицита в свете распространения ВИЧ-инфекции в России представляет особый клинический интерес.

Под нашим наблюдением находился больной с первичным криптококкозом кожи на фоне ВИЧ-инфекции.

Пациент А., 1965 г. рождения, проживающий в Ермаковском районе Красноярского края, в октября 2011 г. обратился к дерматовенерологу в Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями с жалобами на высыпания на коже левой кисти без выраженных субъективных ощущений, белый налет во рту, общее недомогание и быструю утомляемость.

В августе пациент был обследован в онкологическом диспансере. Заключение патологогистологического исследования (31.08.11): «В представленном материале участок изъязвленного эпидермиса с формированием грануляционной ткани в дне язвы, покрытой гнойно-некротической пластинкой.

Хронические заболевания отрицает. Аллергологический, наследственный анамнез не отягощен.

В 1987—1988 гг. употреблял инъекционные наркотики, в настоящее время вредные привычки отрицает.

Общее состояние удовлетворительное. Подмышечные, переднешейные лимфатические узлы увеличены до 1,5 см в диаметре, безболезненны, не спаяны с окружающей клетчаткой и кожей. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Артериальное давление 130/80 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, пульс 75 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена, размеры по Курлову 10×9×8 см, пальпируемый край эластичный, ровный. Селезенка увеличена. Стул не нарушен. Мочевыводящая система без патологии. Отеков нет. Костно-суставная система внешне не изменена.

Локальный статус. Кожный процесс носит локализованный, асимметричный характер. На коже тыльной поверхности V пальца левой кисти — язва округлой формы до 50 мм в диаметре, глубиной до 7 мм, по периферии покрытая массивным гнойными и геморрагическими корками от желтого до темно-красного и черного цвета. На фоне бугристого, блестящего дна в центре — скудное слизисто-гнойное отделяемое. Язва безболезненная, плотная при пальпации (рис. 1). Рисунок 1. Больной А., 47 лет: криптококкоз кожи на фоне ВИЧ-инфекции (а, б).

На слизистой оболочке полости рта, спинке языка, слизистой оболочке щек, мягком небе — множественные белые бляшки, разные по форме, легко удаляющиеся шпателем с обнажением гиперемированной и эрозированной слизистой оболочки.

В клиническом анализе крови эозинофилия (9%), остальные показатели — в пределах нормы.

В клиническом анализе мочи патологических изменений не выявлено.

В биохимическом анализе крови умеренное повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, показатели белкового и липидного обмена в норме.

Иммунный статус от 28.10.11: CD4-клетки — 10 клеток/мкл (1%), CD8 — 0.

ПЦР РНК ВИЧ от 28.10.11: 315 000 копий/мл.

Посев на грибы, бактериологическое исследование отделяемого язвы от 31.10.11: выделен возбудитель — C. neoformans, рост умеренный (рис. 2, 3). Рисунок 2. Посев на грибы отделяемого язвы: колонии C. neoformans. Рисунок 3. Микроскопия: в патологическом материале криптококк имеет вид дрожжевых клеток округлой формы диаметром 3—10 мкм, окруженных прозрачной желатинообразной капсулой шириной до 50 мкм. Мицелия не образует.

Грибы: идентификация (ID32C) на баканализаторе ATB Expression от 03.11.11: предполагаемая идентификация — C. neoformans (%Id=99,9, T=0,92), следующий выбор — C. laurentii (%id=0,1 , T=0,00).

Грибы: антибиотикограмма на баканализаторе ATB Fungus — C. neoformans устойчивый к амфотерицину.

ПЦР отделяемого язвы на герпес 1—2-го типа от 1.11.11 — результат отрицательный.

Определение антигенов C. neoformans: латекс-агглютинация сыворотки крови, двукратно с интервалом в 2 нед — латексная агглютинация отрицательная.

Антитела к сифилису, Hbs-Ag — отрицательные.

ПЦР гепатит С от 14.11.11 — результат положительный, генотип 1В.

Рентгенография органов грудной клетки: патологических изменений со стороны легких не выявлено.

Рентгенограмма левой кисти в двух проекциях: без костно-травматических и деструктивных изменений.

Консультации специалистов. Нефролог: заболеваний на момент обследования не выявлено. По результатам обследования у невропатолога неврологической патологии не выявлено.

Пациенту был выставлен окончательный диагноз: ВИЧ-инфекция 4 В стадия, фаза прогрессирования. Криптококкоз кожи. Кандидоз слизистой полости рта. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит С, генотип 1 В, умеренная биохимическая активность.

Лечение. Флуконазол в капсулах внутрь по 400 мг 1 раз в сутки. Местно — раствор фукорцина 3 раза в сутки. Одновременно начата противоретровирусная терапия по схеме: комбивир — по 1 таблетке 2 раза в день, атазанавир 200 мг — по 2 капсулы 1 раз в день. Назначена медикаментозная профилактика пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза.

На фоне лечения кожные проявления регрессировали в течение 2 мес. На месте разрешившейся язвы сформировался атрофический рубец (рис. 4). Рисунок 4. Больной А., 47 лет, после 2 мес лечения.

В настоящее время больной продолжает принимать флуконазол (200 мг/сут) и получает антиретровирусную терапию.

Представленный клинический случай иллюстрирует возможные ошибки диагностики заболеваний кожи у людей, имеющих ВИЧ. Трудности в постановке диагноза были связаны с низкой настороженностью врачей разных специальностей в отношении ВИЧ-инфекции, а также сравнительно редкой встречаемостью глубоких микозов, частота которых будет увеличиваться, учитывая особенности развития эпидемии ВИЧ-инфекции в России. Уникальность описанного случая связана с отсутствием поражений центральной нервной системы и внутренних органов у пациента с первичным криптококкозом кожи на фоне глубокого иммунодефицита.

КТ — компьютерная томография

СМЖ — спинномозговая жидкость

ЦНС — центральная нервная система

Криптококкоз — инвазивный микоз, вызываемый дрожжевыми грибами Cryptococcus spp. Инфекция возникает преимущественно у больных с Т-клеточным иммунодефицитом и характеризуется частым поражением центральной нервной системы (ЦНС). Основным возбудителем криптококкоза является Cryptococcus neoformans, реже заболевание вызывают C. laurentii и С. albidus. К факторам риска, индуцирующим развитие инфекции, относят применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, таких как алемтузумаб, флударабин, циклоспорин А, такралимус и др. [1—3]. Криптококкоз преобладает у ВИЧ-инфицированных больных и наиболее высокая частота этой инфекции была до внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии СПИДа. Так, по данным многоцентрового исследования, проведенного в США с 1992 по 1994 г., заболеваемость криптококкозом при ВИЧ-инфекции составляла 1700—6600 случаев на 100 тыс. населения, в то время как у ВИЧ-неинфицированных больных этот показатель был 0,2—0,9 случая на 100 тыс. населения [1]. По данным другого многоцентрового исследования (США, 1990—1996 гг.), в структуре ВИЧ-негативных с криптококкозом основную долю составили больные, длительно принимающие глюкокортикоидные препараты (28%), реципиенты органов и тканей (18%), пациенты с ревматологическими заболеваниями (13%), гемобластозами (9%) и солидными опухолями (9%) [4].

Инфицирование криптококками обычно происходит ингаляционным путем. Споры гриба, попадая в легкие, вызывают развитие бронхопневмонии. На фоне Т-клеточного дефицита иммунитета происходит гематогенная диссеминация криптококков с поражением ЦНС. У 25—50% больных при диссеминированном процессе возможно поражение других органов, таких как простата, кожа, печень, почки, селезенка и кости. Инфицирование простаты может в дальнейшем являться источником реактивации криптококкоза после прекращения лечения. Инфицирование криптококками возможно контактным путем при травме кожных покровов [4—6].

Клинические проявления криптококкоза неспецифичны и зависят от локализации процесса. Наиболее часто возникают фебрильная температура тела, головная боль, головокружение, нарушение сознания, реже такие симптомы, как кашель, одышка, высыпания на коже.

У ВИЧ-инфицированных больных при криптококковом менингите или менингоэнцефалите примерно в 75% случаев отмечается высокое внутричерепное давление, вызванное быстрым ростом грибов в спинномозговой жидкости (СМЖ) [3].

До недавнего времени основным методом диагностики криптококковой инфекции было выявление криптококков при микроскопии с помощью окраски мазка индийской тушью и/или в культуре при исследовании СМЖ, крови и других субстратов. Этот метод наиболее информативен у ВИЧ-инфицированных больных в связи с быстрым ростом криптококка, особенно в СМЖ [7]. В настоящее время доступна экспресс-диагностика криптококковой инфекции, которая основана на определении антигена криптококка (глюкуроноксиломаннан) в крови, СМЖ, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и моче. Следует отметить высокую чувствительность (92%) и специфичность (>93%) этого теста даже при проведении исследования латекс-методом. Ложноположительные результаты при определении антигена криптококка встречаются редко, они возможны при злокачественном новообразовании, высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon spp., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis [8, 9].

В проведенном нами исследовании представлены клинические проявления, особенности диагностики и результаты лечения криптококкоза у больных гемобластозами.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ клинических проявлений, особенностей диагностики и результатов терапии криптококкоза у находящихся на лечении в ГНЦ МЗ РФ с 2005 по 2011 г. больных с опухолями системы крови.

Диагноз криптококкоза устанавливали согласно критериям EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) на основании получения культуры грибов из крови, СМЖ и других стерильных образцов и (или) определения положительного антигена криптококка в крови и (или) ликворе у больных, имеющих симптомы инфекции [10].

Результаты

В течение 7 лет (2005—2011 гг.) криптококкоз диагностирован у 19 больных с заболеваниями системы крови (12 мужчин, 7 женщин) в возрасте от 19 до 68 лет (медиана 47 лет). В структуре криптококкоза преобладали больные лимфомой (31%) и острым лимфобластным лейкозом (26%) на этапах индукции (32%) и консолидации (26%) ремиссии гемобластоза (см. таблицу). У 13 (68%) из 19 больных криптококкоз диагностирован после курса полихимиотерапии (ПХТ), у 4 (21%) — при рецидиве или резистентном течением гемобластоза (давность введения цитостатических препаратов составила более 3 мес), у 1 — после трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток при лечении преднизолоном хронической реакции трансплантат против хозяина, у одного — при использовании более 3 мес циклоспорина А в лечении апластической анемии. Медиана от окончания курса ПХТ и развития криптококкоза составила 9 дней (от 0 до 49 дней), при этом у 5 (38%) больных инфекция возникла после курсов высокодозной ПХТ, а у 8 (62%) — после стандартных курсов ПХТ. Глюкокортикоидные препараты применяли у 12 (63%) больных. На момент диагностики инфекции у 8 (42%) больных была гранулоцитопения (гранулоциты

Как уже отмечалось, у всех пациентов криптококкоз диагностирован в соответствии с критериями EORTC/MSG [10]. У 17 (89%) больных с симптомами поражения ЦНС выявлен положительный антиген криптококка в СМЖ, у одного пациента с сепсисом получена гемокультура Cr. neoformans, у одного больного с пневмонией и лихорадкой выявлен положительный антиген в 2 повторных анализах крови (расценен как возможная криптококковая пневмония). Проведено повторное определение антигена в СМЖ у 13 больных, из них у 8 (61%) повторно выявлен положительный антиген криптококка.

Таким образом, учитывая клинические проявления инфекции и результаты исследований, у 17 (78%) больных установлен диагноз криптококкового менингита или менингоэнцефалита, у одного — криптококкового сепсиса (лимфогранулематоз, 6-й курс химиотерапии с преднизолоном), у одного — возможной криптококковой пневмонии при лечении преднизолоном реакции трансплантат против хозяина, возникшей после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Основным проявлением (78%) было поражение ЦНС в виде менингита или менингоэнцефалита. Ведущими симптомами при такой локализации инфекции служили головная боль (69%) и нарушение сознания до сопора (56%), реже — головокружение (25%) и тошнота (19%), кома развилась у 1 больного. При этом у 5 больных выявляли ригидность затылочных мышц, а у 4 имелись очаговые неврологические нарушения. Необходимо отметить, что 9 (47%) больным с криптококковым поражением ЦНС диагноз установлен в отделении интенсивной терапии, в которое они были переведены по причине развития тяжелых неврологических нарушений.

У 2 больных криптококкоз протекал без поражения ЦНС. У больного с криптококковым сепсисом основным симптомом была длительная фебрильная лихорадка на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. У больного с предполагаемым криптококковым поражением легких основными клиническими симптомами были температура тела более 38,5 °С и пневмония с дыхательной недостаточностью.

На момент диагностики криптококкоза 17 больным выполнили компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и у 57% выявлены неспецифические изменения в легочной ткани. Во всех случаях при менингите/менингоэнцефалите выполнена КТ или магнитно-резонансная томография головного мозга. У 12 (71%) больных обнаружили изменения, из них гидроцефалию у 47%, очаги у 32%, утолщение оболочек головного мозга у 8% (см. рисунок). Рисунок 1. Криптококковый менингоэнцефалит у больных апластической анемией (а; КТ головного мозга: очаг пониженной плотности, неправильной формы с четкими контурами, размером 42,4×27,8×20 мм), лимфосаркомой (б; магнитно-резонансная томограмма — МРТ головного мозга: очаги неправильной округлой формы размером от 5 до 9 мм в затылочных областях обоих полушарий головного мозга) и острым лимфобластным лейкозом (в; МРТ головного мозга: равномерное утолщение твердых мозговых оболочек до 2—3 мм с интенсивным накоплением контрастного препарата).

Всем больным назначали противогрибковые препараты. На этапе индукции при симптомах менингита/менингоэнцефалита лечение проводили одним препаратом 15 больным (одному больному флуконазолом в дозе 800 мг/сут внутривенно, остальным — амфотерицином В в дозе 0,7—1,0 мг/кг/сут внутривенно) и 2 — сочетание амфотерицина В с флуцитозином (100 мг/кг/сут) или с флуконазолом (800 мг/сут). Медиана длительности индукционной терапии составила 17 дней (7—42 дня). Консолидирующую терапию проводили 8 больным, из них в 50% случаев вориконазолом в таблетках (400 мг/сут) и в 50% флуконазолом (400 мг/сут). Медиана длительности этапа консолидации составила 38 дней (8—60 дней). При криптококковом сепсисе на первом этапе назначали амфотерицин В в течение 21 дня, а затем флуконазол (400 мг/сут) — 30 дней. Больному с криптококковой пневмонией проводили лечение амфотерицином В в течение 2 нед, затем — флуконазолом 55 дней.

Излечение достигнуто у 12 (64%) больных. В течение 30 дней от момента диагностики криптококкоза умерли 5 (26%) пациентов. Причиной летального исхода в 1 (5%) случае был криптококковый менингоэнцефалит, в 2 (10,5%) — смешанная инфекция (криптококкоз и другая инфекция), в 2 (10,5%) — прогрессирование основного заболевания в сочетании с инфекционными осложнениями.

В настоящее время у ВИЧ-инфицированных больных криптококкоз занимает 4-е место среди инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, и является одной из основных причин менингита [1, 8]. Существенно реже это осложнение возникает при других заболеваниях, включая те, которые протекают с Т-клеточным иммунодефицитом. Так, в течение 10 лет криптококкоз диагностирован у 20 онкогематологических больных в центре M. Anderson (США) и у 17 пациентов в 21 центре Италии (данные исследования GIMEMA) [11, 12]. В связи с невысокой распространенностью криптококкоза у больных с опухолями системы крови, отчасти обусловленной и недостатками в диагностике, имеется немного публикаций по эпидемиологии, клиническому течению и результатам терапии.

Криптококкоз в онкогематологии возникает прежде всего у больных с лимфатическими опухолями [11—13]. Так, в исследовании D. Kontoyiannis и соавт. [11], у 17 (85%) из 20 больных криптококкозом были лимфома и хронический лимфолейкоз. В то же время, по данным многоцентрового исследования в Италии, в группу 17 больных криптококкозом вошли 47% пациентов острым миелоидным лейкозом и 41% — с лимфатическими опухолями. Авторы объясняют это преобладанием больных острым лейкозом из числа госпитализированных в гематологические стационары Италии [12]. В нашем исследовании криптококковая инфекция отмечалась преимущественно у больных с лимфатическими опухолями (74%), однако, кроме преобладания при лимфомах (31%), был выявлен немалый процент и при остром лимфобластном лейкозе (26).

Основными факторами риска развития криптококкоза у больных с опухолями системы крови были предшествующее цитостатическое воздействие, применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов. Необходимо отметить, что при инвазивном микозе в отличие от инвазивного аспергиллеза гранулоцитопения определяется реже (16—35%) и медиана ее продолжительности составляет около 5 дней [11—14]. В нашем исследовании число больных с гранулоцитопенией было несколько больше (42%) и, вероятно, этот показатель определяется интенсивностью цитостатического воздействия в стационаре при разных гемобластозах.

Как у ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у больных с опухолями системы крови преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС при криптококкозе, однако клинические проявления неидентичные. Так, у больных гемобластозами симптомы криптококкового менингита и менингоэнцефалита не столь выражены, чаще всего беспокоят повышение температуры тела, головная боль, нарушение сознания, а при запоздалом лечении развивается сопор. В диагностическом плане также необходимо отметить низкий процент получения культуры криптококка из СМЖ у больных гемобластозами по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами [4, 6, 13], поэтому диагноз криптококкоза в большинстве случаев устанавливают на основании определения положительного антигена криптококка в СМЖ или выделения культуры грибов из крови [11—14]. В многоцентровом исследовании L. Pagano и соавт. [12] диагноз криптококкоза был установлен у 8 (47%) из 17 больных при определении положительного антигена криптококка, а у 9 (53%) — при выделении культуры C. neoformans в основном из крови.

При лечении больных криптококкозом существуют особенности: во-первых, оно длительное и включает такие этапы, как индукция, консолидация и поддерживающая терапия; во-вторых, выбор противогрибкового препарата на первом этапе лечения (индукция) определяется локализацией инфекции [15]. При церебральной форме лечение начинают амфотерицином В (0,7—1 мг/кг/сут) в качестве монотерапии или в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/сут, эту дозу разделяют на 4 приема). Длительность этого этапа (индукция) составляет от 2 до 6 нед. Липидную форму амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В в дозе 3—4 мг/кг или липидный комплекс амфотерицина В в дозе 5 мг/кг) следует назначать при непереносимости или токсичности, наблюдаемой при использовании обычного амфотерицина В. Не выявлено преимуществ по излечению при использовании липидных форм амфотерицина В в качестве начального режима лечения инфекции. При использовании флуцитозина возможно подавление костномозгового кроветворения [16]. В дальнейшем при улучшении проводят консолидирующую (8 нед) и поддерживающую (6—12 мес) терапию флуконазолом.

При изолированной нетяжелой легочной форме криптококкоза лечение проводят флуконазолом (400 мг/сут) в течение 6—12 мес [15]. В случае тяжелого течения криптококковой пневмонии или при диссеминации в ЦНС используют подход, аналогичный таковому при церебральной форме.

Альтернативным препаратом для лечения криптококкоза является вориконазол, который обладает высокой активностью in vitro, проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет две формы применения и менее токсичен, чем амфотерицин В или флуцитозин [17—19]. Так, в глобальном многоцентровом исследовании, включающем изучение активности in vitro 1800 штаммов Cryptococcus spp., отмечено подавление роста у 99% грибов при низкой концентрации вориконазола, равной 0,5 мкг/мл и менее [17]. Для лечения больных криптококкозом вориконазол может быть назначен как на первом этапе заболевания, так и при резистентном течении. Отмечена эффективность сочетанного применения вориконазола и амфотерицина В в качестве препаратов второй линии при криптококковом менингите у ВИЧ-инфицированных больных [19].

По данным литературы, при адекватной противогрибковой терапии смертность от криптококкоза у больных с опухолями системы крови не превышает 40%. Чаще всего при криптококкозе умирают больные c неконтролируемым опухолевым процессом и поражением ЦНС [11—14]. В нашем исследовании летальность при криптококкозе в течение 30 дней составила 26%, причем в 40% случаев летальные исходы отмечались при неконтролируемом опухолевом процессе.

Заключение

Таким образом, в эру современной терапии опухолей системы крови, когда, с одной стороны, происходит интенсификация программ химиотерапии, а с другой — использование препаратов, подавляющих преимущественно Т-клеточное звено иммунитета, наблюдается расширение потенциальных возбудителей инвазивных микозов. При этом инфекционный процесс может быть обусловлен не только грибами Candida spp. или Aspergillus, но и другими возбудителями, такими как Cryptoccocus spp. При криптококкозе преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС, поэтому определение антигена криптококка в СМЖ при симптомах менингита или менингоэнцефалита у больных с опухолями системы крови, особенно лимфатическими, следует проводить во всех случаях. В случае своевременной диагностики и адекватной терапии смертность от криптококкоза при контролируемой ситуации по опухоли намного ниже, чем при других инвазивных микозах.

Асептический менингит. Криптококковая инфекция. Лечение криптококковой инфекции.

Асептический менингит, как правило, развивается в момент сероконверсии ВИЧ, т. е. при появлении в крови больного специфических антител к вирусу. Клиническими признаками данной патологии являются головные боли, лихорадка, менингеальные знаки и в некоторых случаях — поражение черепных нервов, спутанность сознания и сонливость. Асептический менингит обычно носит самоограничивающийся характер и не требует никакого другого лечения, кроме анальгетиков. Хронический субклинический асептический менигит нередко наблюдается у больных ВИЧ. Отмечается умеренное повышение уровня белка в ЦСЖ, умеренный лифоцитарный плеоцитоз, повышение индекса иммуноглобулинов и иногда — олигоклональные антитела.

Важно дифференцировать это состояние от нейросифилиса или другой оппортунистической инфекции. При нарастании иммунодефицита плеоцитоз обычно исчезает. Больным с выраженным иммунодефицитом при развитии асептического менингита необходимо провести тщательное обследование на оппортунистическую инфекцию.

Криптококковая инфекция

1. Течение криптококковой инфекции. Cryptococcus neoformans — это самый частый возбудитель менингита у больных СПИДом — он обнаруживается примерно в 10% случаев. Кроме поражения нервной системы нередко наблюдается криптококковое поражение легких, костного мозга, печени и кожи. Локализованные очаги криптококкового поражения — криптококкомы — расположены в паренхиме мозга. Грибок попадает в организм человека с вдыхаемым воздухом и проникает в ЦНС гематогенным путем. Клинические симптомы поражения становятся очевидными при нарастании иммунодефицита.

2. Клиническая картина криптококковой инфекции. Чаще всего встречается криптококковый менингит, единственными признаками которого могут быть головная боль и лихорадка. Менингеальные знаки положительны менее чем у половины больных. Может также отмечаться поражение черепных нервов и у некоторых больных — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При вовлечении в процесс паренхимы мозга появляются припадки и очаговые симптомы. Поражение вещества мозга иногда встречается изолированно, без оболочечного процесса.

3. Диагностика криптококковой инфекции. Нейровизуализационное обследование не всегда выявляет патологию. У больных с менингитом может наблюдаться накопление контраста в мозговых оболочках. Криптококкомы могут накапливать и не накапливать контраст. Кисты, образующиеся в пространствах Вирхова-Робина на уровне базальных ганглиев и в других отделах не накапливают контраст. Плеоцитоз в ЦСЖ выявляется не всегда. Снижение концентрации глюкозы и умеренное повышение уровня белка в ЦСЖ — неспецифические изменения и наблюдаются не во всех случаях. Обычно наблюдается повышение титра криптококкового антигена в сыворотке крови, а также положительна культура криптококка. Эти тесты, как правило, негативны при изолированных очагах в паренхиме мозга. Для подтверждения диагноза необходима биопсия очагов в веществе мозга.

4. Лечение криптококковой инфекции
- Начальная терапия. Лечение криптококкового менингита рекомендуется начать с амфотерицина В в дозе 0,6—1,0 мг/кг/сут. одновременно с флуцитозином в дозе 25,0—37,5 мг/кг 4 раза в сутки у больных с нормальной функцией почек. В некоторых случаях ограничиваются терапией одним амфотерицином В. Альтернативным методом лечения является терапия флуконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Этот препарат не менее эффективно подавляет клинические признаки заболевания, но санация цереброспинальной жидкости происходит медленнее. Данный метод рекомендован больным без нарушения интеллекта и с титрами криптококкового антигена менее 1:1000. Лечение амфотерицином В продолжают до достижения общей дозы 1 г, затем переходят на флуконазол в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки, в течение 10 недель. После санации ЦСЖ переходят на поддерживающий режим терапии.

- Вспомогательная терапия. Пациентам со значительным повышением уровня внутричерепного давления назначается ацетазоламид в дозе 250 мг 4 раза в сутки и/или дренаж ЦСЖ посредством многократных ЛП или установки шунта.

- После достижения санации ЦСЖ больному показана пожизненная поддерживающая терапия флуконазолом в дозе 200 мг/сут.

- Лечение амфотерицином В часто сопровождается побочными эффектами. Лихорадка й озноб подавляются ибупрофеном, аспирином или гидрокортизоном в низких дозах. После инфузионного введения амфотерицина у пациентов часто развивается тошнота, рвота, учащение дыхания и артериальная гипотензия. Препарат оказывает токсическое воздействие на почки. При появлении признаков почечной недостаточности необходимо снизить дозу препарата и количество вводимой жидкости. Возможна боль в месте введения лекарства, боли в суставах и мышцах. Могут наблюдаться флебит, нарушение электролитного баланса с гипокальциемией, гипо- и гиперкалиемией и гипомагниемией. Описаны токсические поражения печени, тромбоцитопения, лейкопения и гранулоцитопения, а также нарушения свертываемости крови, припадки, снижение слуха, энцефалопатия, нейропатия и анафилактические реакции.

5. Ожидаемый результат лечения криптококковой инфекции. Смертность вследствие криптококкового менингита у больных СПИДом составляет 10-25%. Плохими прогностическими признаками являются психические нарушения, титры криптококкового антигена выше 1:1024, наличие очагов криптококковой инфекции за пределами ЦНС, повышение внутричерепного давления и гипонатриемия. После окончания основного лечения необходимо исследовать ЦСЖ. При положительной культуре криптококков терапия должна быть продолжена флуконазолом в высоких дозах. Уровень криптококкового антиггена к в сыворотке не может служить достоверным показателем эффективности лечения.

6. Профилактика криптококковой инфекции. Исследования показали, что риск развития криптококкового менингита несколько ниже у больных СПИДом, принимающих флуконазол в дозе 100-200 мг/сут.

- Вернуться в оглавление раздела "Неврология."

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Диагностика криптококкоза головного мозга на МРТ

а) Определение:
• Инфекция, вызываемая Cryptococcus neoformans
• Оппортунистический микоз, который обычно поражает ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных пациентов
• Инфекционное заболевание легких, характеризующееся распространением циркулирующих критококков в субарахноидальные и периваскулярные пространства = лептоменингит

б) Визуализация:

2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации: МРТ с контрастирование

3. КТ признаки криптококкоза головного мозга:
• КТ с контрастированием: часто нормальная визуализационная картина:
о Редко слабовыраженное лептоменингеальное или милиарное контрастирование

4. МРТ признаки криптококкоза головного мозга:
• Т2-ВИ: заполненные грибами ПВП имеют изоинтенсивный по отношению к СМЖ сигнал
• FLAIR: множественные двусторонние мелкие кистозные поражения:
о Ликворная интенсивность сигнала, возможно выявление тонкого гиперинтенсивного ободка
о Возможно образование желатинозных псевдокист:
- БГ, таламус, ствол мозга, мозжечок, перивентрикулярное и субкортикальное БВ
о Криптококкома: гиперинтенсивное поражение
• Постконтрастные Т1-ВИ: характер контрастирования зависит от иммунного статуса хозяина:
о Типично отсутствие контрастного усиления
о Возможно выявление контрастирования лептоменинкс
о Криптококкома: кольцевой или солидный характер контрастирования
о Редко: милиарные или лептоменингеальные накапливающие контраст узелки

в) Дифференциальная диагностика:

1. Приобретенный токсоплазмоз:
• Множественные объемные образования с кольцевым характером контрастирования + перифокальный отек
• Обычно поражаются БГ и полушария головного мозга

2. Туберкулез:
• Базилярный менингит + повреждения в мозговой паренхиме (туберкуломы)
• Туберкулемы могут иметь гипоинтенсивный на Т2-ВИ сигнал

3. Первичная лимфома ЦНС:
• Контрастирование поражения(й), часто локализующихся вдоль эпендимальной поверхности
• Гипоинтенсивная на Т2-ВИ опухоль

4. Нейросаркоидоз:
• Лептоменингиальное контрастирование ± дуральные поражения

5. Расширенные периваскулярные пространства:
• Типичная локализация, вблизи передней спайки
• Ликворная интенсивность сигнала на всех МР-последовательностях
• Могут быть неотличимы от криптококкового поражения

(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у пациента со СПИД и криптококковым менингитом в обоих полушариях определяются расширенные периваскулярные пространства, имеющие гиперинтенсивные ободки. Гидроцефалия является частым осложнением данного инфекционного заболевания.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента отмечается субэпендимальное контрастное усиление по ходу передних рогов боковых желудочков, а также лептоменингиальное контрастирование узлового характера. Характер патологического накопления контрастного вещества при криптококкозе зависит от состояния клеточного иммунитета хозяина.

г) Патология:
1. Общие характеристики криптококкоза головного мозга:
• Этиология:
о Криптококки обнаруживаются в фекалиях млекопитающих и птиц
о При СПИД криптококковое поражение ЦНС связано с гематогенным распространением из легких
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Желатинозный слизистый компонент (псевдокисты), расположенный в или рядом с расширенными ПВП в БГ, среднем мозге, БВ
3. Микроскопия:
• Толстые полисахаридные капсулы окрашиваются тушью

д) Клиническая картина:

1. Проявления криптококкоза головного мозга:
• Наиболее частые признаки/симптомы: о Наиболее часто: головная боль
• Другие признаки/симптомы:
о Судороги, затуманенность зрения, очаговый неврологический дефицит (редко)
• Клинический профиль:
о Люмбальная пункция: ↑ давление СМЖ, ↓ глюкозы, ↑ белка, лейкоцитоз от легкой до умеренной степени выраженности
о Окрашивание тушью: высокоспецифичный тест

3. Лечение:
• Противогрибковые средства (амфотерицин)

е) Диагностическая памятка. Обратите внимание:
• Предполагайте криптококкоз при расширении ПВП у больных СПИД

ж) Список литературы:
1. Gottumukkala RV et al: Imaging of the brain in patients with human immunodeficiency virus infection. Top MagnReson Imaging. 23(5):275-91, 2014
2. Starkey J et al: MRI of CNS fungal infections: review of aspergillosis to histoplasmosis and everything in between. Clin Neuroradiol. 24(3):217-30, 2014
3. Corti M et al: Magnetic resonance imaging findings in AIDS patients with central nervous system cryptococcosis. Rev Iberoam Micol. 25(4):21 1-4, 2008

Читайте также: