Лечение инфекционного мононуклеоза циклофероном

Обновлено: 24.04.2024

Инфекционный мононуклеоз — вирусное, широко распространенное заболевание, для которого характерна системность поражения с вовлечением в патологический процесс лимфоидных органов и тканей, сердечно-сосудистой, иммунной, систем, костного мозга, печени, селе

New approaches to the therapy of infectious mononucleosis Yu. G. Pritulina, V. V. Kunina, A. A. Monastyrsky, T. N. Malyutkina, V. V. Malinovskaya, A. N. Shuvalov

Infectious mononucleosis is a viral, widely-spread disease characterized by systemacy of the lesion, with involvement of lymphoid organs and tissues, cardiovascular and immune systems, marrow, liver, spleen and other organs in the pathological process. Comparative study of clinical and laboratory indices in the acute period of infectious mononucleosis was conducted, including treatment with human recombinant interferon alpha-2b, along with highly active antioxidants — C and E vitamins.

Герпесвирусные инфекции широко распространены среди детей и взрослых. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) до 90% взрослого и детского населения планеты инфицировано герпесвирусами, причем у 50% из них отмечают манифестное, рецидивирующее течение вызываемых ими заболеваний. Инфекционный мононуклеоз является наиболее характерным типичным клиническим проявлением герпесвирусных инфекций [1]. Инфекционный мононуклеоз (ИМ) — вирусное, широко распространенное заболевание, для которого характерна системность поражения с вовлечением в патологический процесс лимфоидных органов и тканей, сердечно-сосудистой, иммунной систем, костного мозга, печени, селезенки и других органов [2, 3]. В мире инфекционным мононуклеозом ежегодно заболевают от 16 до 800 лиц на 100 тыс. населения. В России ежегодно регистрируют 40–80 случаев ИМ на 100 тыс. населения [1, 2, 4]. Установлена роль вируса Эпштейна–Барр в развитии злокачественных новообразований, аутоиммунных, неврологических заболеваний и синдрома хронической усталости. Показано, что после перенесенной инфекции новое поколение В-клеток содержит несколько генокопий вируса Эпштейна–Барр в латентной форме, в результате чего вирус может длительно персистировать в организме, вызывая иммунодефицитное состояние и повышая риск развития онкогематологических заболеваний [5–7]. В последние годы доказана гепатотропность герпетических вирусов, которые могут вызывать различные поражения печени — от бессимптомного гепатита до гепатоцеллюлярной карциномы [2].

В связи с этим назначение интерферона α-2b человеческого рекомбинантного в комплексе с высокоактивными антиоксидантами витаминами Е и С (препарата Виферон®), обладающего иммуномодулирующими, противовирусными, антипролиферативными свойствами, подавляющего репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов, могло бы способствовать более быстрому клиническому выздоровлению, оказать положительное влияние на лабораторные показатели и тем самым предотвратить хроническое течение.

Целью данного исследования явилось сравнительное изучение клинико-лабораторных показателей в острый период ИМ при лечении препаратом Виферон®.

В задачи иследования входило:

1) оценить эффективность использования симптоматической и патогенетической терапии у пациентов с ИМ;
2) оценить эффективность применения препарата Виферон® у пациентов с ИМ на фоне симптоматической и патогенетической терапии;
3) исследовать сравнительную эффективность лечения препаратом Виферон® с базисной стандартной терапией у пациентов с ИМ.

Материал и методы исследования

Проведено открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование в группах больных с острым ИМ. В исследование были включены 40 пациентов, больных острым ИМ средней степени тяжести, проходивших стационарное лечение в Воронежской областной клинической инфекционной больнице. Основная группа (1-я группа) — 20 пациентов, наряду с базисной терапией получала препарат рекомбинантного интерферона α-2b в комплексе с высокоактивными антиоксидантами витаминами Е и С Виферон®, и группа сравнения (2-я группа) — 20 пациентов, которым проводили только базисную стандартную терапию. Критерии включения пациентов были: лечение в стационаре, верифицированный диагноз ИМ, возраст старше 18 лет, поступавших в клинику на 1–5 день от начала заболевания и не получавших в домашних условиях препаратов интерферона и иммуномодуляторов, наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Лечение пациентов в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам лечения (на основании основных положений Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению инфекционного мононуклеоза, 2013), включающего базисную стандартную терапию (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая и антибактериальная терапия).

1-й группе пациентов наряду с базисной терапией назначали Виферон® по следующей схеме: по 1 суппозиторию (1 000 000 МЕ) 2 раза в сутки в течение 10 дней.
2-я группа пациентов получала только базисную стандартную терапию.

Набор больных в группы осуществляли методом пар, рандомизация проводилась с помощью генератора случайных чисел, больные в группах были сопоставимы по полу и возрасту.

Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р = 0,05, т. е. различие считали статистически значимым при p < 0,05.

1-я группа — 20 человек, из которых 9 мужчин и 11 женщин в возрасте от 18 до 47 лет.
2-я группа — 20 человек, из которых 10 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 47 лет (рис. 1).

Всем больным проводилось клиническое и лабораторное обследование, включающее в себя (на 1-й и 3-й неделе):

1) общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови;
2) антитела (АТ) к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна–Барр класса M, G; АТ к раннему антигену (ЕА) класса G; АТ к ядерному антигену (ЕВNA) класса G;
3) полимеразная цепная реакция (ПЦР): ДНК вируса Эпштейна–Барр (ЕВV).

Результаты и обсуждение

Среди клинических проявлений ИМ у всех больных при поступлении наблюдались лихорадка, синдром интоксикации, полилимфаденопатия, синдром ангины с преобладанием лакунарной формы, гепатомегалия, заложенность носа, спленомегалия.

С первого дня поступления в стационар пациенты получали различные виды терапии. При изучении клинической эффективности разных способов лечения оказалось, что в 1-й группе больных температура нормализовалась на 6,3 ± 0,29 дня, во 2-й группе пациентов, не получавших Виферон®, — 10,5 ± 0,6 дня соответственно (p ≤ 0,05).

У пациентов, получавших Виферон®, отмечалась тенденция к более быстрому купированию синдрома интоксикации, чем во 2-й группе, что проявлялось улучшением самочувствия, аппетита, исчезновением бледности кожных покровов и уменьшением лимфаденопатии.

Сокращение размеров шейной группы лимфоузлов в 1-й группе отмечалось на 3,4 ± 0,17 дня, а во 2-й группе пациентов на 6,8 ± 0,12 дня соответственно (p ≤ 0,05). Применение антибиотикотерапии в сочетании с препаратом Виферон® привело к достоверному сокращению продолжительности гнойно-воспалительных процессов в ротоглотке на 3,7 ± 0,12 дня, заложенности носа на 4,6 ± 0,2 (p ≤ 0,05) дня, а в группе только с антибиотикотерапией на 5,2 ± 0,14 и 5,7 ± 0,28 (p ≤ 0,05) дня соответственно.

Уменьшение размеров печени до нормальных показателей отмечалось на 9,5 ± 0,37 дня в 1-й группе, тогда как во 2-й группе — на 11,53 ± 0,25 (p ≤ 0,05) дня (рис. 2). Нормализация размеров селезенки наступала к 5–7 дню лечения, что не было статистически значимым для сравниваемых групп.

При анализе биохимических показателей крови на фоне лечения препаратом Виферон® и в группе только с патогенетической терапией выраженных различий найдено не было. Что касается основных показателей общего анализа крови на фоне проводимой терапии, то статистически значимым оказалось более быстрое исчезновение числа атипичных мононуклеаров на фоне лечения препаратом Виферон® по сравнению с группой получавших только патогенетическую терапию (6,2 ± 0,29 и 8,6 ± 0,32 дня (p ≤ 0,05) соответственно). Нормализация СОЭ наступила раньше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой сравнения (5,2 ± 0,27 и 9,4 ± 0,55 дня (p ≤ 0,05) соответственно) (рис. 3).

Выводы

При проведении терапии с применением препарата Виферон® по 1 суппозиторию (1 000 000 МЕ) 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечается более быстрое, по сравнению с группой, не применявшей Виферон®, исчезновение ряда клинических симптомов: отмечалась тенденция к более быстрому купированию синдрома интоксикации, нормализация температуры в 1-й группе произошла в среднем на 4 дня быстрее, чем в группе, не принимавшей Виферон®, уменьшение размеров шейной группы лимфоузлов — более чем на 3 дня раньше в 1-й группе по сравнению со 2-й, не получавшей Виферон®, уменьшение размеров печени до нормальных показателей на 2 дня раньше, чем во 2-й группе. Применение антибиотикотерапии в сочетании с препаратом Виферон® привело к достоверному сокращению продолжительности гнойно-воспалительных процессов в ротоглотке и заложенности носа, чем у пациентов, получавших только антибиотикотерапию. Нормализация некоторых лабораторных показателей, больных острым инфекционным мононуклеозом, принимавших в комплексной терапии Виферон®, по сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию.
Дальнейшее изучение этого препарата у данных пациентов требует оценки эффективности лекарственных форм препарата Виферон® в дозе 3 000 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в день.

Литература

Ю. Г. Притулина* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
В. В. Кунина*, кандидат медицинских наук
А. А. Монастырский**
Т. Н. Малюткина**
В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор
А. Н. Шувалов***, кандидат медицинских наук

* ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж
** БУЗ ВО ВОКИБ, Воронеж
*** ФГБУ НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва

Новые подходы к терапии инфекционного мононуклеоза/ Ю. Г. Притулина, В. В. Кунина, А. А. Монастырский, Т. Н. Малюткина, В. В. Малиновская, А. Н. Шувалов
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 57-59
Теги: герпесвирусные инфекции, иммунодефицитные состояния, интерферон

Резюме
Актуальность Эпштейна - Барр вирусной инфекции объясняется широкой циркуляцией вируса Эпштейна - Барр среди детского и взрослого населения, его тропностью к иммунокомпетентным клеткам с пожизненной персистенцией после первичного инфицирования и полиморфизмом клинических проявлений от субклинических форм, инфекционного мононуклеоза до формирования онкологических, аутоиммунных гематологических заболеваний. Персистенция Эпштейна -Барр вируса приводит к подавлению клеточного звена иммунитета, снижению продукции интерферонов и факторов неспецифической защиты, что способствует реактивации персистирующей инфекции, чаще всего без мононуклеозоподобного синдрома, и появлению атипичных мононуклеаров в крови с формированием лимфопролиферативного, интоксикационного, астеновегетативного синдромов, длительного субфебрилитета, что диктует необходимость применения иммунокоррегирующей терапии. В статье приведен клинический случай, в котором изложены описание и анализ течения хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции у ребенка дошкольного возраста (5 лет 8 мес.) с отягощенным преморбидным фоном. Эпизоды реактивации хронической персистирующей инфекции протекали под маской острой респираторной инфекции с лимфопролиферативным синдромом, гнойного тонзиллита, гнойного аденоидита. Терапия, включавшая антибиотики, препараты с противовирусной активностью коротким курсом, бактериальные лизаты, физиотерапию, имела временный и непродолжительный эффект. В силу отсутствия полного мононуклеозоподобного синдрома в клинике и атипичных мононуклеаров в гемограмме обследование на Эпштейна - Барр вирусную инфекцию не проводилось до пятилетнего возраста, в связи с чем она не была верифицирована, и, соответственно, ребенок не получал адекватной иммунотропной терапии. Только в 5 лет 8 мес. при очередном эпизоде активации хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в состав комплексной терапии был включен меглюмина акридонацетат, на фоне которого была достигнута хорошая клинико-лабораторная динамика. Описанный клинический случай демонстрирует эффективность включения в состав комплексного лечения Эпштейна - Барр вирусной инфекции меглюмина акридонацетата, обладающего противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, что позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем - и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в латентную форму.
Ключевые слова: острая респираторная инфекция, гнойный тонзиллит, гнойный аденоидит, лимфопролиферативный синдром, меглюмина акридонацетат, иммунотропная терапия.

Chronic Epstein-Barr viral infection in children: a clinical case

Svetlana P. Kokoreva, Veronika B. Kotlova®, Oleg A. Razuvaev
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia

Abstract
The urgency of Epstein-Barr virus infection is explained by wide circulation of Epstein-Barr virus among children and adults, its tropism to immunocompetent cells with lifelong persistence after primary infection and polymorphism of clinical manifestations from subclinical forms, infectious mononucleosis to formation of oncological, autoimmune hematological diseases. Persistence of Epstein - Barr virus leads to suppression of cellular immunity, decreased production of interferons and nonspecific protection factors, which contributes to reactivation of persistent infection, most often without mononucleosis-like syndrome, and the appearance of atypical mononuclears in blood with the formation of lymphoproliferative, intoxication, astheno-vegetative syndrome, long-term subfebrile condition, which dictates the need for immunocorrective therapy. This article presents a clinical case describing and analyzing the course of a chronic Epstein-Barr virus infection in a preschool child (5 years 8 months) with a pre-morbid background. Episodes of reactivation of chronic persistent infection occurred under the mask of acute respiratory infection with lymphoproliferative syndrome, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis. Therapy, including antibiotics, short-course antiviral agents, bacterial lysates, and physiotherapy, had a temporary and short-lived effect. meglumine acridonacetate. The described clinical case demonstrates the effectiveness of the inclusion of meglumine acridonacetate, which has antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, in the complex treatment of Epstein-Barr virus infection, This allowed to obtain fairly rapid positive clinical dynamics of relieving intoxication and febrile and lymphoproliferative syndromes in the acute period, and subsequently - astheno-vegetative syndrome and achieve the transition of active chronic Epstein - Barr virus infection into a latent form.
Keywords: acute respiratory infection, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis, lymphoproliferative syndrome, meglumine acridonacetate, immunotropic therapy.

Введение
Сегодня Эпштейна - Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) представляет собой междисциплинарную проблему и активно изучается не только инфекционистами, но и врачами других специальностей: педиатрами, оториноларингологами, ревматологами, гематологами, онкологами, неврологами, иммунологами. Это объясняется тем, что вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) является одним из наиболее распространенных возбудителей, выявляемых как в детском возрасте, так и среди взрослого населения. По данным различных исследователей, инфицированность ВЭБ составляет 17,7% в периоде новорожденности и возрастает до 90% и выше у лиц старших возрастных групп 3. Являясь оппортунистической инфекцией, она в большинстве случаев протекает бессимптомно. Особенностью манифестных форм ЭБВИ является полиморфизм клинических симптомов, начиная от инфекционного мононуклеоза до фульминантных тяжелейших форм, аутоиммунных и онкологических заболеваний, реализующихся спустя годы после диагностированной ЭБВИ. Доказано, что манифестация клинических проявлений развивается при первичном инфицировании и реактивации персистирующей инфекции 6.

В случае адекватного иммунологического ответа первичное инфицирование приводит к формированию латентной формы инфекции - персистирующей неактивной ЭВБИ. Приравниваясь к здоровому носительству, она является естественным завершением иммунологических изменений. При снижении иммунитета происходит реактивация инфекции с манифестными проявлениями -активация персистирующей инфекции. При тяжелом течении могут формироваться органные поражения: менингоэнцефалит, миокардит, гепатит, гломерулонефрит и другие с возможным летальным исходом 10.

Но чаще в клинической практике встречаются варианты повторной реактивации ЭБВИ с неспецифической симптоматикой, когда при отсутствии остро развившегося полного мононуклеозоподобного синдрома и появления атипичных мононуклеаров в периферической крови, характерных для инфекционного мононуклеоза, возникают утомляемость, слабость, артралгии, головная боль, снижение памяти и внимания, депрессия, субфебрилитет. При этом принято говорить о хронической инфекции, если симптоматика сохраняется в течение полугода. Дети с хронической ЭБВИ имеют, как правило, отягощенный преморбидный фон, страдают хроническим тонзиллитом, хроническим аденоидитом; у них формируются различные варианты лимфопролиферативного синдрома, умеренно выраженный интоксикационный синдром, астенизация, может быть субфебрилитет; у этой категории больных отмечаются частые рекуррентные заболевания, что объясняется иммуносупрессивным воздействием ВЭБ 11.

Изучение форм ЭБВИ стало быстро развиваться благодаря возможностям современной лабораторной диагностики, которая позволяет оценить время инфицирования и активность инфекционного процесса [15, 16]. Для острой первичной инфекции типично появление ДНК вируса в крови и иммуноглобулинов М к капсидному антигену (аVCAJgM) и (или) иммуноглобулинов к раннему ЕА-антигену (аЕАIgG), которые циркулируют с третьей недели инфицирования, а также низкоавидных иммуноглобулинов к капсидному антигену (аVCAIgG). Со временем низкоавидные аVCAIgG трансформируются в высокоавидные, сохраняясь пожизненно. Начиная со второго месяца с момента заражения появляются антитела к ядерному антигену (аEBNAIgG). У части пациентов они сохраняются всю жизнь, у части -элиминируются. Положительный результат исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови не позволяет судить о форме инфекции, так как может регистрироваться как при первичном инфицировании, так и при реактивации персистирующей инфекции. На фоне высокоавидных аVCAIgG и (или) аEBNAIgG при реактивации персистирующей инфекции появляются капсидные антитела класса М и (или) ранние антитела. Давность инфицирования вне обострения инфекционного процесса подтверждается обнаружением высокоавидных аVCAIgG и аEBNAIgG. Положительные результаты ПЦР слюны могут быть у 15-25% здоровых серопозитивных людей. Это происходит в силу пожизненной персистенции вируса в В-лимфоцитах, которые, находясь в лимфоидной ткани миндалин при латентной инфекции или ее активации, дают положительный результат исследования [17].

Иммунокорригирующая терапия Эпштейна - Барр вирусной инфекции
На сегодняшний день общепринятых принципов этиотропного лечения ЭБВИ не разработано, так как препараты с противовирусной активностью не позволяют элиминировать возбудитель из организма, и основой лечения является симптоматическая и патогенетическая терапия. Однако длительная персистенция ВЭБ, приводящая к угнетению клеточного иммунитета, факторов неспецифической защиты, интерферон-продуцирующей функции лейкоцитов, свидетельствует о необходимости использования иммунокорригирующих препаратов [18, 23-26].

В педиатрической практике хорошо зарекомендовали себя индукторы эндогенного интерферона, в частности меглюмина акридонацетат (Циклоферон®), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с экзогенными интерферонами. При их назначении не вырабатываются аутоантитела на собственный интерферон, время выработки стимулированных эндогенных интерферонов контролируется макроорганизмом, что не приводит к его передозировке. Кроме того, индукторы эндогенного интерферона имеют высокую биодоступность 28. Циклоферон® является низкомолекулярным индуктором интерферона и, соответственно, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действия, стимулируя синтез а- и у-интерферона, что способствует усилению Т-клеточного иммунитета - нормализации субпопуляций СD3-лимфоцитов, СD4-лимфо-цитов, NK-клеток и иммунорегуляторного индекса. Прямое действие меглюмина акридонацетата реализуется через нарушение репликации вируса, блокирование вирусной ДНК или РНК, увеличение дефектных вирусных частиц и снижение вирус-индуцированного синтеза белка [32, 33]. Его клиническая эффективность доказана у детей при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и гриппе, так как на ранней стадии инфицирования он подавляет репликацию вируса, стимулирует и поддерживает уровень всех видов интерферона. Из всех индукторов интерферона Циклоферон является самым быстрым, вызывая продукцию интерферона через 2-72 ч после введения, реализуя таким образом противовирусный и иммуномодулирующий эффекты уже через 2-3 ч после приема 34. Наибольшую эффективность у детей препарат имеет при низком интерфероновом статусе 37. Доказано прямое противовирусное действие Циклоферона с подавлением размножения вируса на стадии репликации и вирусного потомства, его способность индуцировать синтез эндогенного интерферона в отношении герпетических вирусов, и показана его клиническая эффективность у детей при различных герпесвирусных инфекциях, в том числе и ЭБВИ 43. В качестве примера успешного использования иммуно-тропной терапии при герпесвирусной инфекции приводим клинической случай течения и исхода хронической ЭБВИ у ребенка дошкольного возраста.

Anamnesis vitae: ребенок от третьей беременности (в семье есть двое детей 8 и 10 лет), протекавшей с угрозой прерывания (терапия дюфастоном) на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, третьих срочных родов путем кесарева сечения. Вес при рождении -3260 г, оценка по Апгар - 7-8 баллов. По поводу конъюгационной гипербилирубинемии была переведена на второй этап выхаживания. С рождения находилась на искусственном вскармливании в связи с гипогалактией у матери. До года наблюдалась неврологом по поводу перинатального поражения нервной системы, профилактические прививки с 12 мес. Из перенесенных заболеваний мама отмечала нетяжелые ОРИ в 1,5 года и острую кишечную инфекцию в 2 года 4 мес.

Предварительный диагноз - острая респираторновирусная инфекция, осложненная аденоидитом. Синусит (?).

Динамика и исходы. В гемограмме лейкоцитоза нет -9,5 х 10 9 /л, абсолютный лимфомоноцитоз (п4%, с28%, л56%, м12%), СОЭ - 18 мм/час. Биохимические тесты без патологических изменений, СРБ - 3 мг (норма - 0-10). При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа данных по синуситу не выявлено. Получен отрицательный результат ПЦР-исследования мазков из носоглотки (респираторный скрин). Лор-врачом диагностирован гнойный аденоидит. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлялись умеренная гепатомегалия, мезентериальная лимфаденопатия.

Терапия в отделении включала антибиотики (цефтриаксон парентерально), Виферон-1 per rectum 2 раза в сутки, симптоматические средства, физиолечение. На фоне проводимого лечения в течение трех суток состояние ребенка оставалось без убедительной клинической динамики: продолжала лихорадить, сохранялись интоксикационный и лимфопролиферативный синдромы. На четвертый день пребывания в стационаре результаты лабораторного обследования: ПЦР+ крови на ВЭБ, аVCAJgM+ и аVCAIgG+ авидность 100%, аEAIgG–, аEBNAIgG+, что позволило диагностировать реактивацию хронической ЭБВИ. К лечению добавлен Циклоферон в таблетках по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-е сутки. На третий день у девочки нормализовалась температура, восстановился аппетит, улучшилось самочувствие. Стал менее выраженным лимфопролиферативный синдром: носовое дыхание более свободное, уменьшился насморк. На 10-й день лечения ребенок жалоб не предъявлял. При объективном осмотре меньше выражены гипертрофия небных миндалин 1-й степени, шейная лимфаденопатия (размеры лимфоузлов уменьшились до 0,5 см), гепатомегалия 1,5 см. Выписана с клиническим улучшением с рекомендацией продолжить прием Циклоферона по схеме.

Клинический диагноз - хроническая Эпштейна - Барр вирусная инфекция, реактивация: лимфопролиферативный синдром, обострение хронического аденоидита, астеновегетативный синдром.

При объективном осмотре сохранялась умеренная гипертрофия небных миндалин, пальпировались мелкие, 0,3-0,5 см, безболезненные подчелюстные, передне-и заднешейные лимфоузлы, гепатомегалия отсутствовала, клинических проявлений астеновегетативного синдрома не отмечалось. Гемограмма соответствовала возрастной норме. В лабораторных тестах отсутствовали маркеры активной ЭБВИ: ПЦР крови - ДНК ВЭБ не обнаружено, аVCAJgM отрицательные, аEAIgG отрицательные, обнаружены аVCAIgG с авидностью 100% и аEBNAIgG.

Рисунок. Этапы формирования у пациентки хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции
Figure. Stages of chronic Epstein - Barr virus infection development in a patient

Заключение
Описанный клинический пример демонстрирует течение хронической ЭБВИ у больной в возрасте 5 лет 8 мес. с развитием лимфопролиферативного и астено-вегетативного синдромов. При реактивации хронической ЭБВИ, протекавшей с клиническими проявлениями ОРИ, гнойного тонзиллита, применялись антибиотики, препараты интерферона, глюкокортикостероиды интраназально, физиотерапия с временным эффектом. Назначение Циклоферона в составе комплексного лечения позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем -и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической ЭБВИ в латентную форму, что подтверждается отсутствием маркеров активности хронической инфекции в течение года после использования Циклоферона.

Информация об авторах:
Кокорева Светлана Петровна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Котлова Вероника Борисовна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Разуваев Олег Александрович, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

Information about the authors:
Svetlana P. Kokoreva, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Veronika B. Kotlova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Oleg A. Razuvaev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Особенности течения и терапии респираторного микоплазмоза у детей в эпидемический сезон 2020-2021 гг.

Список литературы

References

Ключевые слова: индукторы интерферона, меглюмина акридонацетат, Циклоферон ® , схемы лечения, инфекционные заболевания
Keywords: inducers of interferon, meglumine acridonacetates Cycloferon ® , treatment regimens, infectious diseases
Резюме. Обзор содержит сведения о фармакологических свойствах меглюмина акридонацетата (Циклоферона) и его применении в клинической практике. Описаны различные по продолжительности схемы лечения, приводятся данные об эффективности меглюмина акридонацетата при тяжелых формах пневмоний, обусловленных инфицированием SARS-CoV и MERS-CoV (2002-2012), при различных моно- и смешанных острых респираторных инфекциях. Обобщены результаты экспериментальных исследований меглюмина акридонацетата. Положительные результаты получены при использовании этого препарата в терапии длительно текущих, тяжелых форм боррелиоза, смешанных герпетических инфекций, а также в лечении часто болеющих детей. Практика показала, что меглюмина акридонацетат может применяться в комплексной терапии в сочетании с антибактериальными, противовирусными препаратами.
Summary. This review contains information about Cycloferon ® and its use in clinical practice. The pharmacological properties of the drug, different in duration of treatment regimens, are presented. There are data on the use of Cycloferon ® in severe forms of pneumonia caused by SARS-CoV and MERS-CoV (2002-2012), in various mono- and mixed acute respiratory infections. The review contains experimental data on Cycloferon ® . Positive results of treatment were obtained for long-term, severe forms of tuberculosis, borreliosis, mixed herpetic infections, in often-ill children. Practice has shown that Cycloferon ® can be simultaneously used in complex therapy with antibacterial and antiviral drugs.

Введение

Среди современных отечественных препаратов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и других инфекционных заболеваний привлекают особое внимание индукторы эндогенного интерферона (ИИ). Повышенный интерес к интерферонам и ИИ объясняется универсально широким спектром антивирусной активности, которая не вызывает при этом формирования резистентных форм вирусов.

Исследователи разных стран сходятся во мнении, что инфекция COVID-19 может приводить к чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов, которые нарушают регуляцию интерферонов I типа. Несбалансированный синтез интерферонов может способствовать развитию COVID-19 2. Поскольку в международном сообществе мнения по вопросу необходимости применения интерферона разделились, недавно был опубликован систематический обзор и метаанализ, целью которого стала оценка безопасности, переносимости интерферонов I типа при инфицировании человека новым коронавирусом и исходов такого заболевания. Метаанализ обобщил данные 1081 статьи, из которых заявленным критериям отбора соответствовали лишь 15. Авторы этой работы сделали вывод о том, что интерфероны могут быть адаптированы для лечения SARS-CoV-2 [5]. Изучение эффективных методов лечения разных коронавирусных инфекций, особенно тяжелых, позволяет заключить, что эффект от применения интерферона при COVID-19 положительный.

Семейство ИИ включает высокомолекулярные природные и синтетические соединения, выделенные отечественными исследователями. Ранее проведенные исследования в области экзогенных интерферонов были успешно продолжены изучением эндогенных интерферонов. Все известные ИИ (за исключением Амплигена) были разработаны отечественными учеными (см. таблицу).

Индукторы интерферонов, применяемые в медицинской практике [6]

Химическая природа	Препарат (коммерческое название)
Синтетические соединения
Низкомолекулярные: флуореноны, акриданоны	тилорон (Амиксин) меглюмина акридонацетат (Циклоферон ® ) оксодигидроакридинилацетат натрия (Неовир)
Полимеры (дсРНК)	Полудан
Природные соединения
Полифенолы	Мегосин, Кагоцел, Гозалидон
Полимеры (дсРНК)	Ларифан, рибонуклеат натрия (Ридостин)

Основными требованиями при создании пригодных для клинического использования ИИ были специфическая активность, низкая токсичность, отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности [6].

Данная группа препаратов широко используется при ОРВИ, гриппе, герпесвирусной инфекции, энцефалите, бешенстве, туберкулезе, вирусных гепатитах и др.

Главная особенность системы интерферона – способность быстро активироваться и мгновенно реагировать на чужеродные патогены (вирусы и бактерии). Именно от своевременности активации системы интерферона зависит исход заболевания. При патологических состояниях изменяется соотношение уровней циркулирующего и индуцированного интерферона, а также способность лейкоцитов периферической крови продуцировать интерфероны-α и -β (ранние интерфероны, обладающие противовирусной активностью) и интерферон-γ (поздний, иммунный интерферон).

Проведенное нами ранее исследование в группе часто болеющих детей продемонстрировало недостаточность выработки интерферона-α у 66% из них, а снижение гуморального иммунитета – у 34%, что требует как этиотропной терапии, так и применения ИИ [7].

Фармакологические свойства циклоферона

Акридонуксусная кислота (АУК) активна в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов, что обусловлено индукцией эндогенного интерферона. В эксперименте на мышах соли АУК вызывали прямую индукцию 3 типов сывороточных интерферонов. Меглюминовая соль АУК в оптимальных дозах (2,0-3,5 мг на 1 мышь) опосредует индукцию интерферона I типа и его циркуляцию в крови в течение 46 ч после введения, III типа – в течение 36 ч, II типа – в течение 60 ч [9]. В эксперименте на мышах установлено, что пероральное введение меглюминовой или натриевой соли АУК вызывало прямую дозозависимую индукцию-продукцию сывороточных интерферонов 3 типов. Однако меглюминовая соль АУК вызывает индукцию интерферона I типа продолжительностью 46 ч, тогда как натриевая – продолжительностью 18 ч. Аналогичные данные о длительности описанного эффекта были получены при внутрижелудочном введении меглюминовой соли АУК и натриевой соли [10]. Опыт применения Циклоферона – более 20 лет.

Циклоферон ® выпускается в 2 формах:

таблетки с дозировкой 150 мг (в упаковке 10, или 20, или 50 табл.);
раствор для внутривенного и внутримышечного введения с дозировкой 125 мг/мл (в упаковке 5 ампул по 2 мл).

Циклоферон ® в таблетках, согласно инструкции, принимают внутрь 1 раз в сутки за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды. Доза препарата зависит от возраста пациента:

взрослым и детям старше 12 лет назначают по 450-600 мг (3-4 табл.) на прием;
детям в возрасте 7-11 лет назначают по 300-450 мг (2-3 табл.) на прием;
детям в возрасте 4-6 лет назначают по 150 мг (1 табл.) на прием.

Парентеральное введение у детей возможно с 4 лет по тем же схемам, что и применение таблетированной формы.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 нед после окончания первого курса.

Циклоферон ® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении вирусных инфекций (с интерферонами, химиотерапевтическими лекарственными средствами и др.). Он усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов, уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии. Это важное свойство Циклоферона используется для лечения различных острых и хронических заболеваний, в частности герпесвирусных.

Схемы лечения и профилактики

Н.К. Мазина и соавт. выполнили систематический обзор и метаанализ исследований клинической эффективности Циклоферона и сделали заключение о том, что его применение в качестве профилактического и лечебного средства при ОРВИ и гриппе у детей и взрослых более чем в 5 раз повышает шансы избежать заболевания или перенести его в более легкой форме [11].

Результаты лечения респираторных инфекций

Большинство публикаций описывают эффективность применения Циклоферона у детей и взрослых с вирусной респираторной инфекцией. Так, В.А. Терешин и соавт. назначили Циклоферон ® 108 детям в возрасте от 4 до 18 лет в период повышенной заболеваемости гриппом и ОРВИ (4-5 курсов по 10-дневной схеме). У детей, получавших Циклоферон ® с профилактической целью, отмечено снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в 5,44 раза, коэффициент защищенности составил 81,6%. При использовании Циклоферона в качестве лечебного средства в комплексной терапии авторы наблюдали более легкое течение заболевания, сокращение сроков клинической манифестации гриппа и респираторной вирусной инфекции, снижение частоты осложнений [12].

Х.М. Вахитова и соавт. поставили цель оценить динамику клинических симптомов ОРВИ у детей на фоне приема меглюмина акридонацетата, для чего амбулаторно обследовали 87 детей. В 1-ю группу вошли 48 детей, которые принимали Циклоферон ® , во 2-ю – 39 детей, в лечении которых использованы только симптоматические средства. Результаты этого исследования свидетельствуют о целесообразности включения Циклоферона в комплексное лечение ОРВИ у детей; отмечен высокий профиль его безопасности [13].

Как известно, инфекции у часто болеющих детей (или детей с рекуррентными заболеваниями) достаточно разнородны по этиологии и вызывают определенные сложности при подборе терапии. Л.А. Харитонова и соавт. сравнили 3 схемы лечения соответственно в 3 группах больных детей. Включение Циклоферона в схемы лечения респираторных инфекций у часто болеющих детей в сочетании с антибиотиками оказало иммуномодулирующее действие, выражавшееся в сбалансированной положительной динамике иммунных показателей [14]. В аналогичной работе этих же авторов оценена эффективность монотерапии Циклофероном у часто болеющих детей в сравнении с комбинированной терапией Деринатом и Циклофероном. Циклоферон ® был более эффективен, чем Деринат, который изменял процессы на уровне носо- и ротоглотки, но практически не влиял на разрешение пневмонии [15].

С.А. Кособуцкая, С.Н. Золотарева изучили клинико-иммунологические и микробиологические параметры у 38 часто болеющих детей с острыми респираторными заболеваниями и нарушениями функций кишечника (дисбиозом). Работа проводилась на базе детских садов г. Воронежа. Часто болеющие дети в возрасте 4-6 лет с 12-15 эпизодами ОРВИ в год в организованных коллективах одновременно получали Циклоферон ® в таблетках и пробиотический препарат Биовестин-лакто. Далее профилактическая эффективность комплекса препаратов оценивалась при диспансерном наблюдении через 3 мес после окончания курса лечения. Установлено, что комплекс Циклоферона и Биовестина-лакто стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ, нормализуя состав субпопуляций CD8, иммунорегуляторный индекс, повышая содержание иммуноглобулина А, эффективно влияя на нарушенный микробиоценоз кишечника, что уменьшало частоту острых респираторных заболеваний и их осложнений соответственно в 2 и 1,5 раза по сравнению с контрольной группой [16].

Результаты лечения и профилактики пневмоний

Циклоферон ® в комплексной терапии пневмоний, вызванных вирусом гриппа, также дал явный положительный эффект. При этом не только улучшались клинические показатели, но и восстанавливался иммунный гомеостаз, усиливалась микроциркуляция, сокращались сроки госпитализации [8].

Крайне актуальные для современной медицинской повестки исследования были проведены в 20032005 гг. в Санкт-Петербурге: они были направлены на лечение тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome, SARS), вызванного коронавирусом SARS-CoV. Использование Циклоферона в таблетках или внутривенное/внутримышечное его введение одновременно с 1,5%-ным инфузионным раствором Реамберина (300-400 мл) и ингибиторами протеазы, антибиотиками принесло положительные результаты. Известен опыт применения Циклоферона при гриппе, вызванном вирусами H5N1 и H7N9, которые за последние годы значительно изменили свои биологические свойства, приобрели способность непосредственно инфицировать людей, минуя промежуточного хозяина, и вызывать очень тяжелые клинические формы инфекций, большая часть которых заканчивается летальным исходом. Специальных вакцин против этих типов вируса гриппа не создано [8].

Результаты лечения кашля

Одной из важных проблем педиатрии считается лечение длительно кашляющих детей. Причины затяжного кашля могут быть как инфекционного характера, так и неинфекционного. Конечно, детям с данной проблемой необходимо углубленное обследование, которое требует микробиологических, серологических исследований, исключения гастроэзофагеального рефлюкса, хронических заболеваний лор-органов. В работе Е.В. Мелехиной и соавт. продемонстрировано, что длительный кашель в 62,8% случаев вызван сочетанием инфекционной и неинфекционной патологии. Из инфекционных агентов часто выявляется микоплазма (43,9%), герпесвирусы (42,2%), пневмоцисты (21,4%). Ввиду большой роли данных инфекций в развитии затяжного кашля у детей рекомендован Циклоферон ® [18].

Применение циклоферона при бронхиальной астме

Еще одна группа больных – это дети с аллергическими заболеваниями, которые проходили лечение Циклофероном в условиях детского санатория (в Витебской области). К.А. Афанасенко и соавт. разработали методику лечения детей с бронхиальной астмой, которая включала комбинированное применение ингаляционных глюкокортикостероидов, Циклоферона и аутосеротерапии. В результате такого лечения наблюдалось статистически значимое повышение содержания иммуноглобулина A. Включение Циклоферона в схему лечения и реабилитации детей с инфекционной бронхиальной астмой способствовало снижению тяжести эпизодов, частоты их рецидивов и достижению более длительной ремиссии [19].

Применение циклоферона при герпесвирусных инфекциях

Применение циклоферона при боррелиозе

Циклоферон ® успешно применялся в комплексной терапии клещевого боррелиоза: снижалась температура тела, быстро регрессировала эритема. Длительно сохранялась положительная динамика и после лечения [22]. Назначение стандартной эрадикационной терапии и Циклоферона больным хроническим эрозивным гастритом, ассоциированным с Helicobacterpylori и герпесвирусной инфекцией, снижало частоту обострений, обусловленных данным возбудителем [23].

Заключение

Результаты анализа научных данных подтверждают актуальность включения Циклоферона в схемы лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний: ОРВИ, герпесвирусных инфекций, тяжелых форм пневмоний. Следует подчеркнуть, что ранее проведенные исследования применения Циклоферона в лечении пневмоний, вызванных вирусами SARS-CoV и MERS-CoV, а также вирусами гриппа H5N1 и H7N9, свидетельствуют о его эффективности. Этот опыт следует иметь в виду в период распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и возможной циркуляции новых вирусов гриппа. Циклоферон ® применяется при моно- и микст-инфекциях, причем схемы лечения могут быть разными по продолжительности – короткими и более длинными. Возможно повторение курсов лечения в течение года. Кроме этого, препарат хорошо комбинируется с антибиотиками, антигерпетиками и другими препаратами.

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной анаэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не ингибирующие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфопролиферации у иммунокомпрометированных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

Литература

И. В. Шестакова, доктор медицинских наук, доцент
Н. Д. Ющук, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

МГМСУ, Москва

Читайте также: