Лечение лор инфекций амоксициллином

Обновлено: 25.04.2024

Активное вещество: амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) – 250 мг;
вспомогательные вещества: кальция стеарат (Е 470), крахмал картофельный.
Состав капсулы твердой желатиновой: желатин, титана диоксид.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Пенициллины широкого спектра действия.
Код АТС: J01CA04.

Фармакологическое действие

Полусинтетический пенициллин, обладает бактерицидным действием, имеет широкий спектр действия. Ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана в период деления и роста, вызывает лизис бактерий.
Восприимчивость микроорганизмов к амоксициллину, установленная в исследованиях in vitro:
Обычно чувствительные микроорганизмы:
- Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, β-гемолитические стрептококки (А, В, С и G), Listeria monocytogenes.
Микроорганизмы, которые могут приобретать резистентность:
- Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Pasteurella multocida.
- Грамположительные аэробы: коагулазо-отрицательный стафилококк, Staphylococcus aureus*, Streptococcus pneumonia, Streptococcus viridans.
- Грамположительные анаэробы: Clostridium spp.
- Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp.
- Другие: Borrelia burgdorferi.
Микроорганизмы с природной резистентностью**:
- Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium** .
- Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp, Enterobacter spp. Klebsiella spp, Pseudomonas spp.
- Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp. (многие штаммы Bacteroides fragilis резистентны).
- Другие: Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Legionella spp.
* Почти все S. aureus являются продуцентами пенициллиназы и резистентны к амоксициллину. Кроме того, все метициллин-резистентные штаммы резистентны к амоксициллину.
** Промежуточная природная чувствительность при отсутствии приобретенной резистентности.

Показания к применению

Лечение следующих инфекционно-воспалительных заболеваний у взрослых и детей:
- острый бактериальный синусит;
- острый средний отит;
- острый стрептококковый тонзиллит и фарингит;
- обострение хронического бронхита;
- внебольничная пневмония;
- острый цистит;
- асимптоматическая бактериурия у беременных;
- острый пиелонефрит;
- брюшной тиф и паратиф;
- абсцесс зуба с распространяющимся целлюлитом;
- инфекции протезированных суставов;
- эрадикация Helicobacter pylori;
- болезнь Лайма (боррелиоз);
- профилактика эндокардита.
Следует принимать во внимание официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных лекарственных средств.

Способ применения и дозы

При тяжелых инфекциях: 750 мг-1 г каждые 8 ч.

Побочное действие

Противопоказания

- повышенная чувствительность к амоксициллину, любому антибиотику пенициллинового ряда или любому вспомогательному компоненту в составе лекарственного средства;
- тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия), вызванные применением других бета-лактамных лекарственных средств (например, цефалоспоринов, карбапенемов или монобактамов) в анамнезе.

Передозировка

Передозировка амоксициллина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и нарушения водно-электролитного баланса. Кристаллурия может привести к развитию почечной недостаточности. У пациентов с нарушением функции почек или при приеме больших доз возможно развитие судорог. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендован контроль за водно-электролитным балансом. Гемодиализ эффективен для элиминации амоксициллина. При развитии судорог показано применение бензодиазепинов.

Меры предосторожности

Применение во время беременности и в период лактации

Исследования на животных не показали прямую или косвенную репродуктивную токсичность амоксициллина.
Наблюдения ограниченного контингента беременных, принимавших амоксициллин, не выявили повышенный риск развития врожденных пороков. Применение амоксициллина у беременных женщин возможно только в случае, если ожидаемая польза существенно превышает потенциальный риск для матери и плода.
Амоксициллин проникает в грудное молоко в небольших количествах с возможным риском сенсибилизации. Следовательно, у грудного ребенка существует риск появления диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек, поэтому грудное вскармливание, возможно, придется прервать. Амоксициллин следует использовать в период грудного вскармливания только после оценки лечащим врачом риска и пользы.
Данные о влиянии амоксициллина на фертильность людей отсутствуют. Согласно исследованиям на животных амоксициллин не влияет на фертильность.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Специальные исследования не проводились. Тем не менее, возможные побочные реакции (аллергические реакции, головокружения, судороги) могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном от детей месте.

Амоксициллин – пероральный антибиотик группы аминопенициллинов. Спектр антимикробной активности, фармакокинетические особенности и профиль безопасности амоксициллина, состояние антибиотикорезистентности основных возбудителей бактериальных инфекций ЛОР-органов, а также длительный опыт применения терапевтами, пульмонологами, оториноларингологами, педиатрами и наличие удобных лекарственных форм препарата, в т. ч. и для детей, определяют целесообразность его использования как препарата выбора при лечении нетяжелых внебольничных инфекций респираторного тракта.

Инфицирование среднего уха и околоносовых пазух имеет риногенную природу, в связи с чем бактериальная флора, высеваемая при этих заболеваниях, примерно одинакова. К наиболее частым возбудителям ОСО и ОБРС относятся Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, которые высеваются в 60–80% случаев, что подтверждается российскими и зарубежными авторами [5–7]. В частности, ОБРС у взрослых и детей S. pneumoniae вызывает в 20–43% случаев, а H. influenzae – в 22–35% [8]. Реже патогенами являются Moraxella catarrhalis (до 10% случаев), а также Staphylococcus aureus и Staphylococcus haemolythicus (типа A).

ОСО обычно возникает как осложнение вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей. Заболевание имеет склонность к самоизлечению, особенно если вызвано M. catarrhalis или H. influenzae. Однако при пневмококковой этиологии саморазрешение ОСО происходит менее чем в 20% случаев. Более того, ОСО именно такой природы наиболее опасен с точки зрения развития серьезных осложнений (менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса и др.) [6, 9, 10].

Острый риносинусит (ОРС) также относится к распространенным заболеваниям. В США в рамках национального обследования здоровья, проведенного в 2008 г., было установлено, что 13,4% взрослых в возрасте ≥18 лет перенесли ОРС в течение последнего года [11]. Заболевание представляет собой серьезную социально-экономическую проблему, поскольку существенно ухудшает качество жизни пациентов, нарушает их трудоспособность и предопределяет большие материальные затраты, связанные с лечением. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по числу потребности в назначении антибиотиков. Известно, что частой причиной ОРС становятся вирусы (90–98%) [12]. Так, у детей младшего возраста ОРС вирусной этиологии возникает с частотой 6 [12], у взрослых – 2–3 эпизода в год [14]. Бактериальная этиология ОРС встречается редко и составляет 0,5–2,0% случаев у взрослых и около 5% у детей [14]. Микробиологическое исследование при ОСО и ОРС обычно не показано, и дифференциальная диагностика между вирусной и бактериальной этиологией проводится по клиническим данным. На бактериальную природу инфекции обычно указывают среднетяжелая или тяжелая степени выраженности симптомов, длительность сохранения клинической симптоматики, характерные изменения барабанной перепонки (ОСО) и рентгенологическая картина (ОРС) [15, 16].

Большинство пациентов с ОСО и ОРС лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, и от правильного выбора АМП во многом зависит результат терапии. Довольно часто практикующему врачу приходится назначать лечение не только в отсутствие данных микробиологического исследования, но даже без перспективы верификации возбудителя [17].

Современный подход к лечению ОСО предполагает использование АМП. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более суток [10, 18]. Детям старше 2 лет требуется тщательная оценка необходимости назначения АМП с непременным учетом степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов. При первых признаках заболевания для них рекомендуется выжидательная тактика: симптоматическая терапия (анальгетики) и наблюдение за пациентом в течение 24 часов.

Основу лечения ОБРС также составляет антибактериальная терапия, которая не является необходимой при вирусной природе ОРС. Гипердиагностика ОБРС врачами приводит к избыточному назначению АМП, что способствует развитию и распространению резистентности основных бактериальных микроорганизмов и возникновению нежелательных лекарственных реакций на фоне нерациональной антибиотикотерапии [19].

Изучению эффективности антибиотикотерапии ОРС по сравнению с плацебо был посвящен ряд систематических обзоров, показавших, что у 65% взрослых улучшение наступало спонтанно – без назначения АМП, у детей – всего в 32% случаев [20].

В России клинические рекомендации по выбору тактики лечения инфекций ЛОР-органов были изданы в 2003 г. [15], в 2004–2008 гг. появились обновленные версии международных рекомендаций по терапии ОСО и ОБРС у взрослых и детей [21– 23]. В 2012 г. появились новые клинические рекомендации по лечению ОСО [10] и ОБРС [24, 25]. Основные положения перечисленных рекомендаций акцентируют внимание врачей на клинической диагностике, рациональном использовании дополнительных методов обследования, стратегии выбора антибактериальной терапии в зависимости от структуры антибиотикорезистентности в определенном регионе или стране, степени тяжести инфекции, индивидуальных особенностей пациентов и сопутствующих методов лечения [22]. Российских клинических рекомендаций по данной патологии в настоящее время нет. Однако использование в России зарубежных рекомендаций имеет ряд ограничений, связанных с особенностями структуры и чувствительности возбудителей.

Чувствительность возбудителей ОСО и ОБРС к антибиотикам

Состояние резистентности S. pneumoniae

В настоящее время рост резистентности S. pneumoniae к различным классам антибиотиков отмечается во многих странах мира, при этом данные об устойчивости в значительной степени различаются. В эпидемиологическом исследовании PROTEKT в 2003–2004 гг. устойчивость пневмококков к пенициллину составила в среднем 35,7% с колебаниями от 3,9% в Нидерландах до 81% – в Южной Корее. Высокий уровень устойчивости был отмечен в Венгрии (64,9%), Франции (62%), Испании (53,4%) и США (43%). Чувствительность S. pneumoniae к цефалоспоринам II– III поколений в целом не отличалась от таковой к пенициллину [26]. Для России резистентность пневмококков к пенициллину не представляет проблемы. Уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину в российских регионах, по данным исследования ПеГАС-III, составляет 11,2% (из них 9,1% – штаммы с промежуточной резистентностью и 2,1% – с высоким уровнем резистентности) [27]. По данным исследований ПеГАС-I, ПеГАСII и ПеГАС-III, проведенных в России в 1999–2009 гг., уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в среднем оказался на низком уровне: 0,1 и 0% (1999–2003), 0,3% (2004–2005) и 0,4% (2006–2009) соответственно [27]. Данных по резистентности штаммов S. pneumoniae, выделенных при ОСО и ОБРС у детей, в России нет, однако есть данные исследования назофарингиального носительства пневмококков среди детей организованных коллективов (детских садов и детских домов) [28], показавшего, что уровень резистентности выделенных штаммов S. pneumoniae составил к пенициллину 12,5% в детских садах и 0,4% в детских домах.

Состояние резистентности H. influenzae

Основным механизмом резистентности H. Influenzae к β-лактамным антибиотикам служит продукция β-лактамаз, разрушающих аминопенициллины. Исследование PROTECT показало, что распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки в мире составляет 12,3% [19]. При этом она колеблется от 7,1% в Восточной Европе до 64,7% – в Южной Корее [29]. В США распространенность таких штаммов составляет 25,7%, в Мексике – 24,6 и в Австралии – 27,7%.

В России клинические штаммы H. influenzae в целом сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину, количество резистентных штаммов не превышает 5,2% [30]. В 2006–2009 гг. сложилась относительно благоприятная ситуация по резистентности H. influenzae к антибиотикам и даже наблюдалась тенденция к снижению количества нечувствительных изолятов до 2,8% [31], тогда как в странах Азии уровень антибиотикорезистентности был высоким: Китай – 15–46,6% [32, 33], Корея – 51,9 [34], Япония – 57,9% [35]. Высокий уровень резистентности H. influenzae отмечен и в некоторых странах Европы: Румыния – 26% [36], Болгария – 22 [37], Франция – 16,9% [38].

Клинико-фармакологические свойства амоксициллина

Антимикробная активность

Амоксициллин, как и другие β-лактамы, обладает бактерицидным эффектом. Мишень его действия – пенициллинсвязывающие белки цитоплазматической мембраны микроорганизма. При связывании амоксициллина с этими белками блокируется синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Амоксициллин разрушается всеми β-лактамазами, продуцируе мыми как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами.

Как in vitro, так и по результатам клинических исследований амоксициллин высокоактивен в отношении часто встречающейся этиологически значимой грамположительной микрофлоры – S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes. Среди грамотрицательных бактерий к амоксициллину чувствительны H. influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Vibro spp., Neisseria meningitidis, пенициллиночувствительные штаммы Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori.

Следует отметить, что активность в отношении представителей семейства Enterobacter iaceae касается только штаммов, не продуцирующих β-лактамазы.

Амоксициллин не действует на Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [39].

Фармакокинетика

К отличительным чертам амоксициллина относятся кислотоустойчивость, быстрое и полное всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и отсутствие зависимости от приема пищи, что очень удобно в педиатрической практике. Прием пищи не влияет на полноту и скорость всасывания. Биодоступность составляет 75–95%, связывание с белками плазмы крови – 20%. Максимальная концентрация препарата после приема внутрь в дозах 125 и 250 мг достигается через 1–2 часа и составляет 1,5–3,0 и 3,5– 5,0 мкг/мл. Распределяется в большинство органов и тканей, создает высокие и стабильные концентрации в бронхиальном секрете, мокроте, плевре, синусах, миндалинах, слюне, желчевыводящих путях, коже, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется в качестве лечения кишечных инфекций, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Амоксициллин плохо проникает через гаматоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в предстательную железу. Практически не подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в неизменном виде, оказывая при этом воздействие на чувствительные к нему штаммы уропатогенных микроорганизмов. Период полувыведения амоксициллина составляет около часа.

Согласно утвержденным инструкциям Минздрава России по применению аминопенициллинов, необходим дифференцированный подход к выбору режимов их дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента.

Профиль безопасности

Таким образом, амоксициллин может назначаться при ОСО и ОБРС, что определяется его оптимальной биодоступностью. При этом часто используется амоксициллин, выпускающийся под торговой маркой Амосин®, обладающий преимуществом перед ампициллином натрия, имеющий низкую биодоступность при приеме внутрь. Препарат характеризуется высокой активностью в отношении основных микроорганизмов (S. pneumoniae, H. influenzae). Амосин® выпускается в таблетках по 250 мг и 500 мг No10, а так же в желатиновых капсулах по 250 мг No 20, порошках для приготовления суспензии для приема внутрь – амоксициллин (в форме тригидрата) 125 мг, 250 мг или 500 мг No10 (дозированные). Детям амоксициллин назначают в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/ сут в 2 приема (независимо от приема пищи). Назначение более высоких доз (80–90 мг/кг/сут) оправданно в ситуациях, когда имеются бактериологические результаты, подтверждающие наличие устойчивости выделенных патогенов. Продолжительность терапии ОСО обычно составляет 5–7 дней, у детей до 2 лет – 7–10 дней; ОБРС – 7–14 дней при легком и средне-тяжелом течении и 14–21 дней при тяжелом течении заболевания.

Заключение

Одним из ведущих препаратов для лечения ОСО и ОБРС с учетом состояния антибиотикорезистентности на сегодняшний день остается амоксициллин, в частности препарат Амосин®. Достоинством амоксициллина служит то обстоятельство, что он при условии применения в адекватных дозах способен приводить к полной эрадикации возбудителей инфекций указанной локализации благодаря расширенному антимикробному спектру.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Представлен обзор литературы, посвященной распространенности этиопатогенетических механизмов, клинической картине, методам диагностики и лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов – острого риносинусита и острого гнойного среднего отита. Приведены убедительные доказательства необходимости проведения при данных патологиях антибактериальной терапии. Подчеркивается, что препаратом первого выбора при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов является полусинтетический антибиотик группы аминопенициллинов – амоксициллин, который удерживает свои позиции благодаря хорошей переносимости, благоприятному профилю безопасности, удобному режиму приема, возможности реализации ступенчатой терапии и невысокой стоимости.

В России каждый год регистрируется около 50 млн случаев инфекционных заболеваний, из которых до 90% случаев приходится на острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Временная нетрудоспособность вследствие ОРВИ достигает 30% от общей временной нетрудоспособности населения [1]. ОРВИ могут иметь тяжелое течение и провоцировать возникновение жизнеугрожающих состояний, таких как поражение ЛОР-органов, пневмония, миокардит, особенно у ослабленных пациентов и больных пожилого возраста.

По материалам современных эпидемиологических исследований, на лидирующие позиции в общей заболеваемости в России, а также в США и странах Западной Европы выходит риносинусит. Показано, что риносинуситами страдают от 17 до 36% больных, находящихся на стационарном лечении в оториноларингологических отделениях. Еще большую долю синуситы составляют среди амбулаторных заболеваний верхних дыхательных путей [1–4].

По данным Национального центра по статистике болезней США, риносинуситы являются в этой стране самым распространенным хроническим заболеванием. В Германии за последнее десятилетие ежегодно ставится от 7 до 10 млн диагнозов острого или хронического синусита [4]. ОРВИ осложняются бактериальным риносинуситом в 0,5–2% случаев у взрослых и в 5–10% случаев у детей.

В European Position Paperon Rhino sinusitis and Nasal Polyps (EPOS) от 2012 г. [5] выделяют следующие формы риносинусита:

острый – продолжительность не более 12 недель;
хронический – продолжительность более 12 недель.

К самым распространенным возбудителям ОБРС относятся Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [6]. В патогенезе ОБРС большая роль отводится повреждению мерцательного эпителия околоносовых пазух вследствие цитотоксического действия вирусов, что, как правило, приводит к нарушению функционирования ресничек эпителиальных клеток в результате десквамации поверхностных слоев слизистой оболочки полости носа. Это приводит к угнетению мукоцилиарного клиренса, что в свою очередь создает благоприятные условия для вторичного бактериального инфицирования с образованием гнойного экссудата [7].

Другим частым осложнением, встречающимся в практике врача общей практики и врача-оториноларинголога, является острый гнойный средний отит (ОГСО). В настоящее время он относится к числу самых распространенных заболеваний детского возраста: около 71% детей переносят ОГСО к трехлетнему возрасту. У 95% детей наблюдается хотя бы один эпизод ОГСО в течение первых 7 лет жизни. По данным Health Maintenance Organization, у 48% детей отмечаются однократные эпизоды перфоративного или неперфоративного ОГСО первые 6 месяцев жизни или ≥2 его случаев в первый год жизни [8, 9]. Рост заболеваемости экссудативным средним отитом, в т.ч. рецидивирующего течения, в общей структуре поражений среднего уха у детей отмечается уже в течение нескольких десятилетий. При ОГСО воспалительный процесс не только протекает в барабанной полости, но и, как правило, распространяется на клетки сосцевидного отростка, антрум, адитус и слуховую трубу.

Классическая клиническая картина ОГСО включает следующие симптомы: боль в ухе, снижение слуха и выделения из уха. В некоторых случаях присоединяется и общая симптоматика: слабость, общее недомогание, изменения в периферической крови.

В большинстве стран мира основными возбудителями ОГСО независимо от возраста, как и при ОБРС, являются S. pneumoniae (в 25–50% случаев) и H. influenzae (у 20–32% больных). Значительно реже заболевание вызывают Moraxella catarrhalis и Staphylococcus aureus. Изредка причиной заболевания могут быть вирусы – до 6%. Определенную роль в этиологии ОГСО могут иметь Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumonia [3, 6, 9, 10].

В России, как и в других странах, пациенты с вышеуказанными заболеваниями чаще всего начинают лечение в амбулаторных условиях. Поэтому своевременная и адекватная антибактериальная терапия (АБТ), назначенная на догоспитальном этапе, – исключительно важный фактор, который может предотвращать внутричерепные и орбитальные осложнения, исключать переход заболеваний в хронические формы, снижать риск рецидивирования процесса.

В связи с тем что большинство инфекций верхних дыхательных путей изначально имеют вирусную природу, потенциал применения АБТ ограничен. Каждый случай назначения антибиотиков должен рассматриваться индивидуально. Подобный подход предполагает выделение случаев заболевания, при которых положительный эффект АБТ преобладает над ее неблагоприятными последствиями. Хорошо известно, что большинство пациентов с риносинуситами выздоравливают и без проведения АБТ [11, 12]. Очень важно перед началом лечения провести дифференциальную диагностику ОБРС и острого риносинусита вирусной этиологии. Последний характеризуется преобладанием назальных симптомов (заложенность носа, выделения из носа). Как правило, выделения из носа в начале заболевания водянистые, однако качество носового секрета в течение нескольких дней часто меняется, он становится более густым (слизистым, слизисто-гнойным). Длительность заболевания служит важной характеристикой: в большинстве случаев неосложненных синуситов респираторные симптомы отмечаются в течение 5–10 дней [9–11].

Основные цели АБТ при бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей:

эрадикация патогена;
предотвращение внутричерепных и орбитальных осложнений;
сокращение риска хронизации процесса;
облегчение клинической симптоматики.

Важно отметить, что одной из самых актуальных в современной медицине является проблема резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Резистентность патогенов коррелирует с клинической неэффективностью антимикробной терапии. На сегодняшний день антибиотикорезистентность быстро распространяется, становясь глобальной проблемой, ведет к росту числа жизненно необходимых препаратов, которые становятся неэффективными. Главная причина роста антибиотикорезистентности заключается в нерациональном использовании антибактериальных препаратов в клинической практике врача. Чувствительность возбудителей респираторных и ЛОР-инфекций к антибиотикам значительно различается не только по регионам, но даже и в отдельных лечебных учреждениях.

За последние годы среди патогенов отмечено увеличение доли S. pneumoniae, не чувствительных к макролидным антибиотикам. В некоторых регионах уровень устойчивости S. pneumoniae к 14- и 15-членным макролидам (кларитромицин, азитромицин) превышает 30%, в то время как к клиндамицину (16-членный макролид) резистентность приблизительно в 2 раза ниже, составляя в среднем 14,8% [6, 9,12].

Ведущую роль в лечении внебольничных респираторных и ЛОР-инфекций играют представители группы β-лактамов (прежде всего аминопенициллины и цефалоспорины). Современные макролиды следует рассматривать только как альтернативный препарат непереносимости β-лактамов или при установлении инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями [2–4].

Препаратом первого выбора при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов является полусинтетический антибактериальный препарат группы аминопенициллинов – амоксициллин [13–15]. Среди всех пероральных β-лактамов для амоксициллина характерен наиболее высокий аффиннитет к пенициллинсвязывающим белкам пневмококков, в т.ч. при наличии изменений в некоторых из этих белков, приводящих к снижению чувствительности к пенициллину и цефалоспоринам, а также низкий потенциал селекции резистентности S. рneumoniae [16, 17]. Амоксициллин длительное время остается наиболее часто используемым при ЛОР-инфекциях антибиотиком благодаря активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем у его близкого аналога ампициллина. Установлено, что 99,5% штаммов S. pneumoniae сохраняют чувствительность к амоксициллину. Чувствительны к данному препарату и штаммы Н. influenzae, не вырабатывающие β-лактамазы. Для него характерны высокая биодоступность (93%), не зависящая от приема пищи, хорошая переносимость, относительно низкая стоимость [4, 14, 18].

Амоксициллин создает высокие и стабильные концентрации в крови и инфицированных органах. В частности, его концентрация в бронхиальном секрете в 2 раза превышает таковую в крови. Особенностью амоксициллина является его разрушение под действием β-лактамаз, вырабатываемых различными микробами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками, однако частота встречаемости этих штаммов невысока.

Амоксициллин является антибиотиком первой линии для лечения острых бактериальных инфекций ЛОР-органов (ОБРС, ОГСО, острый тонзиллит), а также обострений хронических инфекций (риносинусит, гнойный средний отит) [19]. Противопоказаниями к применению препарата являются гиперчувствительность (в т.ч. к другим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), аллергический диатез, печеночная недостаточность, период лактации [20].

Разовая доза амоксициллина для приема внутрь взрослыми и детьми старше 10 лет составляет 500 мг, кратность приема – 3 раза в сутки. Детям препарат назначается в виде суспензии: в возрасте 5–10 лет – по 250 мг (5 мл суспензии) 3 раза в сутки; 2–5 лет – по 125 мг (2,5 мл суспензии) 3 раза в сутки; до 2 лет – 20 мг/кг массы тела в сутки, разделенных на 3 приема. Продолжительность курса лечения составляет от 5 до 12 дней. При применении препарата возможны побочные явления в виде аллергических реакций, тошноты, рвоты и дисбактериоза [20].

Подводя итог, хотелось бы подчеркнуть, что, несмотря на открытие новых классов антибактериальных препаратов, амоксициллин удерживает свои позиции благодаря хорошей переносимости, благоприятному профилю безопасности, удобному режиму приема, возможности реализации ступенчатой терапии и невысокой стоимости.

Литература

1. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Лечащий врач. 2010;10:66–8.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Универсум, 1993. С. 227–44.

3. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Лечащий врач. 2003;8:48–54.

4. Эффективная фармакотерапия. Пульмоно-логия и оториноларингология № 2. М., 2012.

5. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J., Bachert C., Alobid I., Baroody F., Cohen N., Cervin A., Douglas R., Gevaert P., Georgalas C., Goossens H., Harvey R., Hellings P., Hopkins C., Jones N., Joos G., Kalogjera L., Kern B., Kowalski M., Price D., Riechelmann H., Schlosser R., Senior B., Thomas M., Toskala E., Voegels R., Wang de Y., Wormald P.J. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology. 2012;50:1–12.

6. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия. РМЖ. 1998;11(6):717–25.

7. Rosenfeld R.M., Singer M., Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007;137(3 Suppl):32–45.

8. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2000;123:11–32.

9. Свистушкин В.М., Мустафаев Д.М. Проблема антибактериальной резистентности при инфекциях ЛОР-органов: возможно ли решение? РМЖ. 2016;4:212–16.

11. Туровский А.Б., Кондрашина В.В. Острый бактериальный синусит. Проблемы и их решения. РМЖ. 2013;11:549.

12. Rosenfeld R.M., Andes D., Bhattacharyya N., Cheung D., Eisenberg S., Ganiats T.G., Gelzer A., Hamilos D., Haydon R.C. 3rd, Hudgins P.A., Jones S., Krouse H.J., Lee L.H., Mahoney M.C., Marple B.F., Mitchell C.J., Nathan R., Shiffman R.N., Smith T.L., Witsell D.L. Clinical practice guideline: adult sinusitis . Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007;137:1–31.

13. Brook I. Microbiology and antimicrobial management of sinusitis. J. Laryngol. Otol. 2005;119(4):251–58.

15. Янов Ю.К., Страчунский Л.С. Антибак-териальная терапия синусита у взрослых пациентов. Consilium medicum. 2002;9:448–54.

16. Maestre J.R., Mateo M., Mеndez M.L., Aguilar L., Gimenez M.J., Alou L., Coronel P., Granizo J.J., Prieto J. In vitro interference of beta-lactams with biofilm development by prevalent community respiratory tractisolates. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010;35:74–7.

17. Van Cauwenberge P.B., Vander Mijnsbrugge A.M., Ingels K.J. The microbiology of acute and chronic sinusitis and otitis media: a review. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1993;250(Suppl 1):3–6.

18. Носуля Е.В. Клинические аспекты антибиотикотерапии острого синусита. Лечащий врач. 2009;11:75.

19. Бердникова Н.Г., Сереброва С.Ю., Цыганко Д.В. Сохраняет ли сегодня свои позиции амоксициллин? РМЖ. 2012;6:329

20. Инструкция по применению лекарственного препарата Амоксициллин (регистрационный номер N011641/01–180209).

Об авторах / Для корреспонденции

Для цитирования: Страчунский Л.С., Каманин Е.И. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ. РМЖ. 1998;11:1.

L.S.Strachunsky, Ye.I.Kamanin — department of Clinical Pharmacology and Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical Academy

L.S.Strachunsky, Ye.I.Kamanin — department of Clinical Pharmacology and Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical Academy

Эпидемиология

В доступной литературе мы не нашли современных данных о распространенности инфекций ЛОР-органов в России. Для того чтобы получить представление об их распространенности, мы экстраполировали данные, полученные в США и Западной Европе [1]. Основываясь на данных зарубежных коллег, можно считать, что ежегодно в России 10 млн человек переносят острый синусит, развившийся во внебольничных условиях.
Согласно зарубежным источникам, острый средний отит (ОСО) является наиболее частой бактериальной инфекцией у детей. Для сравнения этих данных с отечественными мы изучили 400 случайно отобранных амбулаторных карт детей первых 5 лет жизни. Оказалось, что если, по зарубежным данным, на первом году жизни ОСО переносят 21-62% детей, то в России - 3%, в течение первых 5 лет жизни в США и Западной Европе более 70% детей переносят хотя бы 1 раз ОСО, а у нас только 20%. Все это указывает на низкую выявляемость ОСО у детей, поскольку маловероятно, чтобы существовали какие-либо объективные причины, объясняющие такие гигантские различия.
Инфекции ЛОР-органов являются одним из ведущих показаний к назначению антибиотиков. Во Франции ежегодно выписывается более 3 млн [2], а в США около 30 млн рецептов на антибиотики по поводу ОСО [3].

Возбудители

Первичная (природная) активность антибиотиков против основных возбудителей инфекций ЛОР-органов

Дозы антибиотиков при амбулаторных инфекциях ЛОР-органов

БГСА, или Streptococcus pyogenes является возбудителем преимущественно только при тонзиллофарингите. Как и в случае других возбудителей респираторных инфекций, выделение и определение чувствительности БГСА в отечественных лабораториях проводится очень редко и получаемые результаты часто вызывают сомнения. Например, нигде в мире пока не обнаружены штаммы БГСА, устойчивые к пенициллину или другим b- лактамным антибиотикам, хотя такие результаты попадают на стол лечащим врачам и публикуются в отечественной литературе. С помощью Е-тестов мы провели исследование чувствительности штаммов БГСА, выделенных в 1994-1996 гг. Все БГСА были чувствительны к пенициллину, амоксициллину, цефаклору и цефуроксиму. Вызывает тревогу 12,6% резистентность к эритромицину с перекрестной устойчивостью к другим макролидам (азитромицин, рокситромицин, диритромицин). Устойчивость к тетрациклину составила 60%, что еще раз подтверждает бесперспективность применения тетрациклинов при тонзиллофарингите.
Moraxella catarrhalis (старое название – Branchamella catarrhalis) часто описывается в литературе как один из основных возбудителей инфекций ЛОР-органов. Однако, как нам кажется, ее значение несколько преувеличено. По нашим данным, даже при проведении углубленных бактериологических исследований она встречается весьма редко и не может "конкурировать" с пневмококком и гемофильной палочкой. Так, в последней серии исследований у 80 пациентов с острым синуситом она была выделена только в одном случае. Моракселла почти в 100% случаев продуцирует b- лактамазу и поэтому устойчива к пенициллину, ампициллину, амоксициллину. В то же время она практически всегда чувствительна к амоксициллину/клавуланату, оральным цефалоспоринам II-III поколения. До последнего времени считали, что моракселла также всегда чувствительна к макролидам и ко-тримоксазолу. Однако недавние данные из Испании свидетельствуют о тревожном росте устойчивости к ним. Так, к ко-тримоксазолу были резистентны 42%, эритромицину 18%, азитромицину 3% штаммов моракселл, изолированных при респираторных инфекциях (E-102, J. Garcia e.a. A National, Multicenter, and Prospective Survey of Respiratory Bacteria Susceptibility to 12 Commonly Used Antimicrobials in Spain. ICAAC-96). К другим макролидам чувствительность не определялась. В целом выбор антибиотиков при лечении данной инфекции не представляет большой проблемы.

Резистентность к антибиотикам основных возбудителей инфекций ЛОР-органов

Экссудативный (выпотной) средний отит

Антибактериальная терапия ввиду ее низкой эффективности проводится очень избирательно, прежде всего в тех случаях, когда имеет место снижение слуха. Назначению антибиотика должен предшествовать период наблюдения – не менее 3 мес. Чаще всего назначают амоксициллин, продолжительность курса не менее 10 дней. При отсутствии эффекта возможно проведение повторного курса терапии амоксициллином/клавуланатом, эффективность которого недавно была доказана в контролированных клинических исследованиях [9].
При хроническом среднем отите антибактериальная терапия играет вторичную роль по сравнению с местной санацией и применением ототопических препаратов. Антибиотики целесообразно применять при неэффективности местной терапии, развитии яркой картины обострения и, что чрезвычайно важно, под контролем микробиологических данных, т.е. системная терапия должна быть этиотропной [10].

Наружный отит

При локализованных формах наружного отита основным возбудителем является золотистый стафилококк. В отдельных случаях может отмечаться рожистое воспаление с вовлечением ушной раковины и наружного слухового прохода, вызванное БГСА. От этих форм следует отличать острый диффузный наружный отит ("ухо пловца") и злокачественный наружный отит, которые почти всегда вызваны грамотрицательной микрофлорой и прежде всего синегнойной палочкой. При хроническом наружном отите обычно отмечается сопутствующий хронический средний отит. У таких пациентов необходимо исключить грибковую инфекцию (аспергиллы, кандида).
Системную антибактериальную терапию необходимо сочетать с местным лечением (гипертонические растворы, 2% раствор уксусной кислоты, 70-96% спирт, ототопические антибактериальные препараты). При стафилококковой природе отита назначают оксациллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины I – II поколения, ко-тримоксазол; при стрептококковой - феноксиметилпенициллин и макролиды.
При злокачественной форме назначают препарат с антисинегнойной активностью. Учитывая необходимость длительных курсов терапии (4-6 нед), обосновано назначение ступенчатой терапии ципрофлоксацином (первоначально внутривенно по 400 мг 2-3 раза в день с дальнейшим переходом на пероральный прием по 500-750 мг 2 раза в день).

Тонзиллофарингит

При выборе антибиотиков необходимо учитывать следующее: БГСА сохраняет чувствительность к пенициллину и к другим b- лактамным антибиотикам; в некоторых странах отмечается нарастание устойчивости к эритромицину и другим макролидам; отечественные данные о чувствительности БГСА, полученные международно признанными методами, очень ограничены.
Цели лечения фарингита, вызванного БГСА: уменьшение тяжести и длительности сохранения симптомов; профилактика гнойных осложнений, предотвращение распространения БГСА; снижение риска развития поздних осложнений - ревматизма и гломерулонефрита. Очевидно, что последняя цель является наиболее важной.
Ведущими препаратами для терапии тонзиллофарингита у детей и взрослых являются b- лактамные антибиотики, и прежде всего феноксиметилпенициллин, который применяется в обычной суточной дозе, однако не в 4 приема, как при других инфекциях, а в 2-3 приема. Несмотря на полную чувствительность пиогенного стрептококка к этому антибиотику, препарат нельзя признать идеальным для терапии, так как феноксиметилпенициллин необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, курс терапии составляет 10 дней, нередки случаи аллергических реакций. Кроме того, эрадикации возбудителя (самый важный показатель микробиологической эффективности) не удается достичь у 11-16% пациентов. Одним из факторов, объясняющих неполную эрадикацию, является наличие в глубинных слоях миндалин так называемых копатогенов - микроорганизмов, являющихся нормальными обитателями ротоглотки, – которые вырабатывают b- лактамазы, разрушающие пенициллин, ампициллин, амоксициллин. В связи этим возможны два дополнительных пути терапии: во-первых, применение антибиотиков других групп, прежде всего макролидов (эритромицин, спирамицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицин), причем при аллергии на пенициллины макролиды или линкосамиды являются препаратами первого ряда; во-вторых, использование b- лактамов, устойчивых к действию b- лактамаз. Это могут быть цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим) или комбинации аминопенициллинов с ингибиторами b- лактамаз сульбактамом или клавуланатом (ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат). Ингибитор-защищенные аминопенициллины чаще используются как препараты второго ряда при определенных ситуациях. Так, показаниями к применению амоксициллина/клавуланата являются рецидив тонзиллофарингита, возникновение тонзиллофарингита на фоне лечения пенициллином, макролидами.

Воспаление надгортанника и надглоточных структур – редкое, но тяжелое заболевание, которое чаще возникает у детей старше 2 лет. Наиболее частым возбудителем является гемофильная палочка типа Б, реже - БГСА. Учитывая опасность развития асфиксии, пациенты подлежат срочной госпитализации. Парентеральная антибактериальная терапия должна начинаться сразу же после постановки диагноза. Препаратами выбора являются ампициллин/сульбактам, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Острый синусит

В данной статье мы коснемся только внебольничного острого синусита, другими словами, острого синусита, развившегося у амбулаторных больных, лечение которого может осуществляться как в поликлинических, так и в стационарных условиях. Важность отграничения этой формы синусита от хронического синусита и нозокомиального синусита у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, связана как с высокой частотой инфекции, так и с принципиальными различиями в этиологии, патогенезе и антибактериальной терапии.
Как показывают результаты компьютерной томографии, в большинстве случаев ОРВИ продолжительностью более 48 ч отмечается воспалительная реакция слизистой. Это связано с тем, что параназальные синусы выстланы слизистой, которая является продолжением слизистой полости носа. Окклюзия остиального отверстия вследствие гиперемии и отека ведет к нарушению дренажа синусов и вторичной инфекции. Таким образом, в большинстве случаев острый синусит развивается как осложнение острой респираторной вирусной инфекции, что отмечается у 2-5% пациентов с ОРВИ [11,12]. Другими предрасполагающими факторами являются механическая обструкция или аллергический ринит. Нередкая причина максиллярного синусита – одонтогенная инфекция.
Наиболее частые возбудители острого синусита – S.pneumoniae и H.influenzae, гораздо реже выделяются M.catarrhalis , стафилококки, неспорообразующие анаэробы. Такие результаты получают во всем мире при корректно проведенном микробиологическом исследовании, что подразумевает получение материала путем пункции синусов, посев материала на соответствующие среды (кровяной, шоколадный и анаэробный агары) и инкубацию при повышенном содержании CO ₂ и в анаэробных условиях. Наши данные, полученные при исследовании пунктата максиллярных синусов у 85 пациентов, показывают, что бактериальные возбудители были выделены в 71% случаев. Ведущим возбудителем был S.pneumoniae, который был выделен у 53% пациентов, второе место занимали H.influenzae и неспорообразующие анаэробы [13].
Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания, уничтожение возбудителей, что уменьшает повреждение слизистой, ведущее к хронизации заболевания. Адекватная антибиотикотерапия также предупреждает развитие внутричерепных и орбитальных осложнений.
Традиционными препаратами для терапии острого синусита у взрослых были антибиотики для перорального приема: амоксициллин (в России - ампициллин), доксициклин, ко-тримоксазол. Однако, как отмечалось выше, такой выбор в современных условиях не всегда может привести к хорошим результатам. Это связано как с нарастанием устойчивости микрофлоры к этим препаратам, так и в случае ко-тримоксазола с недостаточной безопасностью. При этом следует помнить о таком очевидном преимуществе традиционных препаратов, как их низкая стоимость.
Оптимальными антибиотиками для лечения синуситов являются из пенициллинов - амоксициллин/клавуланат, из цефалоспоринов - цефуроксим аксетил, цефпрозил, цефтибутен, из макролидов - азитромицин, рокситромицин. Несмотря на имеющиеся в литературе рекомендации по применению фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин), их следует рассматривать как препараты резерва. Это связано не только с их недостаточно высокой активностью против пневмококков, но и главным образом с тем, что эти препараты играют очень важную роль в лечении стационарных больных, в том числе находящихся в отделении интенсивной терапии. При подозрении на развитие внутричерепных или орбитальных осложнений следует немедленно назначить парентерально, лучше внутривенно, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон - 2 г/сут однократно, цефотаксим - 6-8 г/сут в 3-4 введения).
Особенно активно следует проводить антибактериальную терапию у пожилых, у пациентов с нарушениями иммунитета и при развитии орбитальных или внутричерепных осложнений. Необходимо назначать один из антибиотиков, активных против пенициллинрезистентных пневмококков и b- лактамазаположительных штаммов гемофильной палочки: амоксициллин/клавула

Полусинтетическое антибактериальное ЛС, аналог ампициллина, обладающий широким спектром бактерицидной активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Молекулярная масса 419,45 Да.

Фармакологическое действие

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Амоксициллин сходен с пенициллином по своему бактерицидному действию в отношении чувствительных бактерий на стадии активного размножения. Он действует путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки, что приводит к гибели бактерий.

Механизм резистентности

Резистентность к амоксициллину опосредуется главным образом бета-лактамазами, которые расщепляют бета-лактамное кольцо амоксициллина, делая его неактивным.

Амоксициллин проявляет активность в отношении большинства изолятов бактерий, перечисленных ниже, как in vitro , так и при инфекциях с выраженными клиническими симптомами.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. (альфа- и бета-гемолитические изоляты).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Proteus mirabilis.

Методы определения чувствительности микроорганизмов

По возможности лаборатории клинической микробиологии должны предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к антибактериальным ЛС, используемым в медицинских учреждениях, в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, для правильного подбора антибактериальных ЛС при лечении.

Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Показатель МПК дает оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведения в бульоне или агаре). Значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с использованием стандартизированного метода исследования.

Чувствительность к амоксициллину Enterococcus spp., Enterobacteriaceae и H.influenzae может быть определена путем тестирования ампициллина. Чувствительность к амоксициллину Staphylococcus spp. и бета-гемолитических Streptococcus spp. может быть определена путем тестирования пенициллина. Большинство изолятов Enterococcus spp., устойчивых к ампициллину или амоксициллину, продуцируют бета-лактамазу типа Temoneira (TEM). Тест на бета-лактамазу является быстрым способом определения резистентности к ампициллину и амоксициллину.

Чувствительность к амоксициллину Streptococcus pneumoniae (изоляты, не вызывающие менингит) может быть определена путем тестирования пенициллина или оксациллина. Критерии интерпретации чувствительности S.pneumoniae к амоксициллину представлены в таблице 1.

Критерии интерпретации теста на чувствительность для амоксициллина

Патогенный микроорганизм	МПК, мкг/мл			Диаметр зоны по диско-диффузионному методу, мм
Патогенный микроорганизм	Чувствительные	Умеренно чувствительные	Резистентные	Чувствительные	Умеренно чувствительные	Резистентные
S.pneumoniae (изоляты, не вызывающие менингит) 1	≤2	4	≥8	–	–	–

1 S.pneumoniae следует тестировать с использованием диска, пропитанного 1 мкг оксациллина. Изоляты с размером зоны оксациллина ≥20 мм считаются чувствительными к амоксициллину. МПК амоксициллина следует определять на изолятах S.pneumoniae с размерами зоны оксациллина ≤19 мм.

Тестирование на чувствительность к H.pylori

Методы тестирования чувствительности к амоксициллину in vitro для определения МПК и размеров зон не были стандартизированы, валидированы или одобрены для тестирования H.pylori. Пробы на H.pylori и результаты теста на чувствительность к кларитромицину должны быть получены на изолятах от пациентов, у которых тройная терапия оказалась неэффективной. Если обнаружена резистентность к кларитромицину, следует использовать режим, не содержащий кларитромицин.

Контроль качества

Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля, а также достаточного опыта и квалификации сотрудника, выполняющего тест, для мониторинга и обеспечения правильности и прецизионности измерений. Стандартный порошок амоксициллина должен обеспечивать диапазон значений МПК , указанный в таблице 2.

Допустимые диапазоны контроля качества для амоксициллина 1

Штамм контроля качества	МПК, мкг/мл
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,03–0,12
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603	>128

1 Пределы контроля качества при тестировании чувствительности E.Coli 35218 на гемофильной тест-среде (Haemophilus Test Medium, HTM) составляют ≥256 мкг/мл для амоксициллина; тестирование может помочь определить, сохранил ли изолят способность продуцировать бета-лактамазу.

Фармакокинетика

После перорального приема амоксициллин быстро абсорбируется, не разрушается в кислой среде желудка. Влияние приема пищи на всасывание амоксициллина недостаточно изучено, применение амоксициллина в дозах 400 и 875 мг было изучено только в начале легкого приема пищи.

Пероральное применение амоксициллина в форме капсул в дозах 250 и 500 мг приводит к среднему значению C_max в плазме крови через 1–2 ч после приема в диапазоне от 3,5 до 5 и 5,5 до 7,5 мкг/мл соответственно.

Средние фармакокинетические параметры амоксициллина после перорального приема в форме таблеток в дозе 875 мг, полученные в ходе открытого двухэтапного перекрестного исследования биоэквивалентности однократной дозы у 27 взрослых пациентов, в котором сравнивали применение амоксициллина в дозе 875 мг и комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 875 мг, составляли: AUC_0–∞ — (35,4± 8,1) мкг·ч/мл, C_max — (13,8±4,1) мкг/мл. Принятие дозы осуществлялось в начале легкого приема пищи после воздержания от приема пищи в течение ночи.

Прием амоксициллина в виде суспензии для перорального приема в дозах 125 и 250 мг/5 мл приводит к среднему C_max в плазме крови через 1–2 ч после приема в диапазоне от 1,5 до 3 и от 3,5 до 5 мкг/мл соответственно.

Пероральное применение однократных доз амоксициллина в форме жевательных таблеток в дозе 400 мг и суспензии для приема внутрь в дозе 400 мг/5 мл у 24 взрослых добровольцев дало сопоставимые фармакокинетические показатели (таблица 3).

Средние фармакокинетические параметры амоксициллина в форме жевательных таблеток (400 мг) и суспензии для перорального приема (400 мг/5 мл) у здоровых взрослых добровольцев (± стандартное отклонение)

Доза (применение в начале легкого приема пищи)	AUC_0–∞, мкг·ч/мл	C_max, мкг/мл 1
400 мг (5 мл в виде суспензии)	17,1 (3,1)	5,92 (1,62)
400 мг (в форме жевательных таблеток, 1 табл.)	17,9 (2,4)	5,18 (1,64)

1 Средние значения у 24 здоровых добровольцев. T_max примерно 1 ч после приема.

Распределение

Амоксициллин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, за исключением головного мозга и спинномозговой жидкости, кроме случаев воспаления оболочек головного мозга. В сыворотке крови амоксициллин примерно на 20% связан с белками. После введения амоксициллина в дозе 1 г с помощью специальной технологии кожного отверстия для количественного определения уровня антибиотика амоксициллин в терапевтических концентрациях был обнаружен в интерстициальной жидкости.

Метаболизм и выведение

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились.

Исследования по выявлению мутагенного потенциала амоксициллина в качестве моновещества (только амоксициллин) не проводились, тем не менее имеется информация, полученная в результате исследований комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в соотношении 4:1. Данная комбинация не продемонстрировала признаков мутагенности в тесте на бактериальную мутацию Эймса и на генную конверсию дрожжей. Комбинация амоксициллин + клавулановая кислота была слабо положительной в тесте на клетках лимфомы мышей, но тенденция к увеличению частоты мутаций в этом тесте наблюдалась при дозах, которые также были связаны со снижением выживаемости клеток. Она была отрицательной в микроядерном тесте на мышах и в методе доминантных леталей на мышах. Клавулановая кислота (в виде соли калия) в качестве моновещества (только клавуланат калия) продемонстрировал отрицательный результат в тесте на бактериальную мутацию Эймса и в микроядерном тесте на мышах.

В исследовании репродуктивной функции нескольких поколений крыс не наблюдалось нарушения фертильности или других неблагоприятных эффектов со стороны репродуктивной функции при дозах до 500 мг/кг (примерно в 2 раза выше дозы 3 г для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Клинические исследования

Эрадикация H.pylori для снижения риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки

В рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, проведенных в США с участием пациентов с H.pylori и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (определяемой как активная язва или язва двенадцатиперстной кишки в анамнезе в течение 1 года), оценивали эффективность применения лансопразола в комбинации с амоксициллином (в форме капсул) и кларитромицином (в форме таблеток) в качестве тройной терапии продолжительностью 14 дней или в комбинации с амоксициллином (в форме капсул) в качестве двойной терапии продолжительностью 14 дней для эрадикации H.pylori. На основании результатов данных исследований были установлены безопасность и эффективность двух различных схем эрадикации.

Тройная терапия. Амоксициллин в дозе 1 г 2 раза в день + кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в день + лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в день (таблица 4).

Двойная терапия. Амоксициллин в дозе 1 г 3 раза в день + лансопразол в дозе 30 мг 3 раза в день (таблица 5).

Продолжительность курсов лечения составляла 14 дней. Эрадикация H.pylori определялась как 2 отрицательных теста (посев и гистология) через 4–6 нед после окончания лечения. Было показано, что тройная терапия более эффективна, чем все возможные комбинации двойной терапии, и что двойная терапия более эффективна, чем обе монотерапии. Было показано, что эрадикация H.pylori снижает риск рецидива язвы двенадцатиперстной кишки.

Показатели эрадикации H.pylori при применении амоксициллина в составе режима тройной терапии

Исследование	Оценочный анализ 1 , 95% ДИ (количество пациентов)	Анализ по назначенному лечению 2 , 95% ДИ (количество пациентов)
Исследование 1	92 (80–97,7) (n=48)	86 (73,3–93,5) (n=55)
Исследование 2	86 (75,7–93,6) (n=66)	83 (72–90,8) (n=70)

1 Анализ проводили на основе данных пациентов, поддающихся оценке, с подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки (активной или в анамнезе в течение 1 года) и инфекцией H.pylori на исходном уровне, определяемой как минимум двумя положительными результатами из 3 эндоскопических тестов CLOtest, гистологии и/или посева. Пациентов включали в анализ, если они завершили исследование. Кроме того, если пациенты выбывали из исследования из-за развития нежелательной реакции, связанной с исследуемым ЛС, они включались в анализ как не прошедшие терапию.

2 Пациентов включали в анализ, если у них была подтверждена инфекция H.pylori на исходном уровне, как определено выше, и была подтверждена язва двенадцатиперстной кишки (активная или в анамнезе в течение 1 года). Все выбывшие из исследования были включены как не прошедшие терапию.

Показатели эрадикации H.pylori при применении амоксициллина в составе режима двойной терапии

Исследование	Оценочный анализ 1 , 95% ДИ (количество пациентов)	Анализ по назначенному лечению 2 , 95% ДИ (количество пациентов)
Исследование 1	77 (62,5–87,2) (n=51)	70 (56,8–81,2) (n=60)
Исследование 2	66 (51,9–77,5) (n=58)	61 (48,5–72,9) (n=67)

1 Анализ проводился на основе данных пациентов, поддающихся оценке, с подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки (активной или в анамнезе в течение 1 года) и инфекцией H.pylori на исходном уровне, определяемой как минимум двумя положительными результатами из 3 эндоскопических тестов CLOtest, гистологии и/или посева. Пациентов включали в анализ, если они завершили исследование. Кроме того, если пациенты выбывали из исследования из-за развития нежелательной реакции, связанной с исследуемым ЛС, они включались в анализ как не прошедшие терапию.

Читайте также: