Лечение туберкулеза рифампицином и изониазидом

Обновлено: 15.04.2024

Ядро: целлюлоза микрокристаллическая- 48,40 мг/ 48,60 мг/ 143,60 мг; полисорбат 80 (твин 80)- 1,30 мг/ 1,30 мг/3,70мг; повидон К90(поливинилпирролидон высокомолекулярный) - 6,10 мг/6,30 мг/ 18,30 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А - 300) - 6.60 мг/ 6,60 мг/ 20,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят, примогель) 18,00 мг/18.00 мг/57,40 мг; магния стеарат 18,00 мг/18,00 мг/57,40 мг; магния стеарат - 2,30 мг/2,60 мг/8,50 мг; тальк - 2,30 мг/2,60 мг/ 8,50 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5) - 0,34 мг/0,34 мг/1,02 мг; гипромеллоза Е 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15)-5,74мг/5,74мг/17,26мг;

пропиленгликоль 0,50 мг/ 0,50 мг/1.49 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) -1,09 мг/ 1.09 мг/ 3,26 мг; полисорбат 80 (твин 80) 0,29 мг/ 0,29 мг/ 0,87 мг; титана диоксид - 0,44 мг/ 0,44 мг/ 1,31 мг; тальк - 1,02 мг/ 1,02 мг/ 3,05 мг; краситель железа оксид красный - 0,58 мг/ 0.58 мг/ 1,74 мг.

Описание

Для дозировки 100 мг + 150 мг + 10 мг; 100 мг + 150 мг + 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Для дозировки 300 мг + 450 мг + 20 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противотуберкулезное комбинированное средство

Код АТХ

Фармакодинамика:

ПРОТУБ-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.

Изониазид - оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0025-005 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis Brucella spp. Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Rickettsia typhi Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых) Streptococcus spp. Clostridium spp. Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Пиридоксин (витамин В₆). Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом ломефлоксацином пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

Фармакокинетика:

Изониазид. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (ТС_m_ах) - 1-2 ч максимальная концентрация препарата в крови (С_m_ах) после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму проникая во все ткани и жидкости включая цереброспинальную плевральную асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани почках печени мышцах слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата в основном в форме неактивных метаболитов. - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N- ацетилизониазида составляет 93% а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Рифампицин Абсорбция - быстрая прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг максимальная концентрация препарата в крови С_m_ах - 10 мкг/мл а ТС_m_ах - 2-3 ч. Связь с белками плазмы - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках) проникает в костную ткань концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся объем распределения - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода - 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы возрастает до 9 л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. Т_1/2 после приема внутрь 300 мг - 2.5 ч 600 мг - 3-4 ч 900 мг - 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается и Т_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2

Выводится преимущественно с желчью 80% - в виде метаболита; почками - 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина выводящегося почками в неизмененном виде зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек Т_1/2 удлиняется только в тех случаях когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т_1/2.

Пиридоксин всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту секретируется с грудным молоком. Период полувыведения - 15-20 дней. Выводится почками.

Показания:

- Туберкулез легких и внелегочный туберкулез - интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания.

- Профилактика туберкулеза у лиц находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Детский возраст (до 3 лет) беременность и период лактации желтуха заболевания почек со снижением выделительной функции заболевания печени в стадии обострения.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность почечная недостаточность сахарный диабет пожилой возраст истощенные больные алкоголизм судорожные припадки декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность стенокардия артериальная гипертензия) гипотиреоз.

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения - внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сутки. Запивать водой (от 05 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10-20 мг/кг массы тела но не более 06 г в сутки. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.

Побочные эффекты:

Связанное с изониазидом

Со стороны нервной системы: головная боль головокружение редко - чрезмерная утомляемость или слабость раздражительность эйфория бессонница парестезии онемение конечностей периферическая невропатия неврит зрительного нерва полиневрит психозы изменение настроения депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение стенокардия повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота гастралгия токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь зуд гипертермия артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия меноррагия склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Связанное с рифампицином

Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота диарея повышение уровня "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы (AЛT) аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы) гипербилирубинемия снижение аппетита эрозивный гастрит псевдомембранозный энтероколит гепатит.

Со стороны нервной системы: головная боль нарушение координации движений нарушение зрения дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь зуд отек Квинке бронхоспазм лихорадка крапивница эозинофилия.

Прочие: артралгия; редко - лейкопения нарушение менструального цикла дисменорея индукция порфирии мышечная слабость гиперурикемия обострение подагры.

Связанное с пиридоксином

Аллергические реакции гиперсекреция соляной кислоты онемение появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и '"перчаток" редко - кожная сыпь зуд кожи.

Передозировка

Изониазид. Симптомы: головокружение дизартрия. вялость дезориентация гиперрефлексия периферическая полиневропатия нарушение функции печени метаболический ацидоз гипергликемия глюкозурия кетонурия судороги (через 1-3 ч после применения препарата) кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин тиамин глутаминовая кислота никотинамид массаж физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл диазепам); нарушение функции печени (метионин тиоктовая кислота цианокобаламин).

Рифампицин. Симптомы: отек легких летаргия спутанность сознания судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка назначение активированного угля; форсированный диурез.

Взаимодействие:

Изониазид При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450 в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро- гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона бензодиазепинов карбамазепина поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Рифампицин. Снижает активность пероральных антикоагулянтов пероральных гипогликемических лекарственных средств гормональных контрацептивов препаратов наперстянки антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид пирменол хинидин мексилетин токаинид) глюкокортикостероидов дапсона фенитоина гекеобарбитала нортриптилина бензодиазепинов половых гормонов теофиллина хлорамфеникола кетоконазола итраконазола циклоспорина азатиоприна бета- адреноблокаторов блокаторов медленных кальциевых каналов эналаприла циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени ускоряет метаболизм). Антациды опиаты антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени чем при назначении одного рифампицина у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты парааминэсалициловой кислоты содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) следует назначать не ранее чем через 4 часа после приема препарата т.к. возможно нарушение абсорбции.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Особые указания:

После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью из-за риска развития гепато- и нефротоксичности. При применении препарата возможно окрашивание слюны мокроты мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.

В период лечения необходимо дополнительно нгзначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 100 500 или 1000 таблеток (для стационаров) помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеющиеся.

От 1 до 150 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

Латинское название вещества Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин

Isoniazidum+ Pyrazinamidum+ Rifampicinum (род. Isoniazidi+ Pyrazinamidi + Rifampicini)

Фармакологическая группа вещества Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин

Нозологическая классификация

Характеристика

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Фармакологическое действие

Фармакология

Комбинация активна в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития. Рифампицин — полусинтетический антибиотик из группы ансамицинов, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Изониазид угнетает синтез миколовой кислоты клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на расположенных внутриклеточно возбудителей. Рифампицин активен также в отношении прерывисто-растущих форм Micobacterium tuberculosis. В низких концентрациях действует бактерицидно помимо микобактерий туберкулеза на возбудителей бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы, в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Пиразинамид действует бактерицидно на внутриклеточные микобактерии, а также Micobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения.

Применение вещества Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин

Туберкулез (любой локализации, в первый период интенсивного лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность, желтуха, острые заболевания печени различного генеза, легочно-сердечная недостаточность II–III ст., гиперурикемия, подагра, пурпура, беременность (I триместр), период лактации.

Ограничения к применению

Заболевания печени, почек, хронический алкоголизм, пожилые и ослабленные больные, беременность (II–III триместры), детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессия, атаксия, дезориентация, снижение остроты зрения; редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, парестезия, онемение конечностей, неврит зрительного нерва, полиневропатия, психоз, лабильность настроения, депрессия, галлюцинации, судороги, спутанность сознания; у больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, стенокардия, повышение АД , лейкопения, тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, гиперкоагуляция, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, спленомегалия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, гастралгия, диарея, металлический привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени, гипербилирубинемия, гепатит, в т.ч. токсический гепатит), обострение пептической язвы, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, миастения.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея, дизурия, нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия, гипертермия, бронхоспазм, ангионевротический отек.

Прочие: порфирия, гиперурикемия, обострение подагры, акне, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Взаимодействие

Антациды, опиаты, антихолинергические ЛС и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина. Препараты ПАСК , содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), назначают спустя 4 ч после приема рифампицина. Рифампицин повышает скорость выведения бромсульфалеина. Рифампицин вызывает индукцию ферментных систем печени, ускоряет метаболизм. Рифампицин снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических ЛС, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических ЛС (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикоидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, БКК , эналаприла, циметидина. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови, снижает эффективность пероральных комбинированных контрацептивных ЛС, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазамида, тиамина; усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама; снижает содержание Zn 2+ в крови, увеличивает его выведение. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с заболеванием печени в анамнезе.

Передозировка

Изониазид. Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: при периферической полиневропатии — витамины B₆, B₁, B₁₂, АТФ , глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры; при судорогах — в/м витамин B₆ — 200–250 мг, в/в 40% раствор декстрозы — 20 мл, в/м 25% раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам; при нарушении функции печени — метионин, тиоктовая кислота, АТФ , витамин B₁₂.

Рифампицин. Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, форсированный диурез.

Пиразинамид. Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС.

Лечение: симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1–2 ч до еды в один прием. При массе тела менее 50 кг — 3 табл. (150 мг рифампицина, 100 мг изониазида, 350 мг пиразинамида), более 50 кг — 4 табл. Детям — 10–15 мг/кг/сут в пересчете на рифампицин, но не более 600 мг/сут. Курс лечения — 2 мес, с дальнейшим приемом комбинаций изониазида и рифампицина или изониазида и этамбутола.

Меры предосторожности

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 0/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

Перед началом лечения и каждые 2–4 нед определяют содержание глутаматацетаттрансаминазы и глутаматоксалоацетаттрансаминазы.

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек и уровня мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита лечение отменяют. В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови. В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты). При длительном приеме проводят контроль функции печени, почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога. Запрещается употребление этанола. В процессе лечения рекомендуется дополнительный прием витамина D для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

При назначении в последние недели беременности возможно послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного (лечение — витамин К). Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

Источники информации

1. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание. Т. 2. Типовые клинико-фармакологические статьи.- М.: Минздрав России, 2004.- C. 546–548.

3. Physicians Desk Reference.- 59th ed.- Thomson PDR.- 2005.- P. 740–744.

Вспомогательные вещества: Ядро: лактоза (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая, полисорбат 80 (твин 80), повидон (поливинилпирролидон сред немолекулярный, кол л и дон 25), кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А -300), карбокси мети л крахмал натрия (примогель), магния стеарат. Оболочка: гипромелоза Е 15, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), касторовое масло, краситель тролеолик 0.

Описание

Таблетки коричневые, двояковыпуклые, овальной формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе видны тонкая оболочка и ядро темно-коричневого цвета с тёмными и светлыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рифампицин обладает бактерицидным действием как в отношении внутриклеточных так и внеклеточных микроорганизмов.

Изониазид оказывает бактерицидное действие в основном на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05 - 0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает медленно.

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Предполагается что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму - пиразиновую кислоту.

Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента которую можно измерить In vitro оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиразинамида In vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Этамбутол - это бактериостатический препарат который эффективен в отношении Mycobacteriumtuberculosis резистентных к другим противотуберкулезным препаратам.

Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен практически против всех штаммов Mycobacteriumtuberculosis и М. bovis а также против нетуберкулезных микобактерий. (М. kansasii)

Фармакокинетика:

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина входящего в состав Протуб-4 снижается на 30%.

Максимальная концентрация рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифампицин широко распределяется в организме быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках) проникает в костную ткань концентрация в слюне -20 % от плазменной. Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода-33% от концентрации в плазме матери) и в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы. Период полувыведения рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч. Рифампицин метаболизирует в печени до дезацетилрифампицина этот метаболит активен. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч. Период полувыведения изониазида из плазмы составляет 2-6 часов. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования.

иэкскретируется с мочой в первые 24 часа. Менее 10% принятой дозы экскретируется с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид моноацетилгидразин и изоникотиновая кислота.

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 часа. Период полувыведения этого препарата составляет 10-24 часа и он широко распределяется в организме хорошо проникает в ткани и биологические жидкости включая спинномозговую жидкость. Его концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови. В печени пиразинамид превращается в главный активный метаболит-пиразиноевую кислоту. Примерно 30-40% принятой дозы экскретируется с мочой в виде пиразиноевой кислоты и 34% в виде неизмененного пиразинамида.

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация этамбутола в плазме достигает 345 мкг/мл через 2 часа. Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале период полувыведения составляет 4 ч и затем 10 ч. Примерно 50-70% принятой дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде а остальная часть - в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов. Средний объем распределения составляет 389 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени. Метаболит экскретируется с мочой. У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.

Показания:

Протуб-4 показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких. Он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.

Противопоказания:

Протуб-4 противопоказан:
- при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата
- пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией поражением зрительного нерва воспалительных заболеваниях глаз)

О препарате

Изокомб® (таблетки)

Регистрационный номер: P N003363|/01
Международное непатентованное название или группировочное название: Изониазид + + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол + [Пиридоксин]
Фармакотерапевтическая группа: Противотуберкулезное комбинированное средство. Код АТХ: J04АM06
Показания к применению:
Впервые диагностированные различные формы и локализации туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения (МКБ чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам).
Противопоказания:
• При гиперчувствительности к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину;,
• беременностьи грудное вскармливание;
• детский возраст до 13 лет;
• заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра,
• тромбофлебит.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Взрослым и детям с 13 лет. Препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Препарат применяется натощак за 30-40 минут до завтрака. Общая курсовая доза от 2 до 4 месяцев в зависимости от характера туберкулезного процесса. При массе тела> 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида – 10 мг/кг). По показаниям Изокомб®сочетается со стрептомицином (внутримышечно в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки).
Побочные эффекты действие: имеются побочные действия, ознакомьтесь с Инструкцией по медицинскому применению.
Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой.
По 50 или 100 таблеток в банку из полипропилена или в банку из полиэтилена высокого давления или пополиэтилена низкого давления.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
25 банок по 100 таблеток вместе с инструкциями по применению помещают в коробку из картона (для стационара).
По 500 или 1000 таблеток в пакет из пленки полиэтиленовой нестабилизированной. Полиэтиленовый пакет вместе с инструкцией по применению помещают в контейнер из полипропилена или в контейнер из полиэтилена высокого давления или полиэтилена низкого давления (для стационара).
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска:
По рецепту.
*Полная информация по препарату содержится в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Изокомб.

Исследования и статьи

Efficiency of Russian combined antituberculosis drug LOMECOMB in treatment for the new-onset pulmonary tuberculosis

Клиническая эффективность и фармаэкономика комбинированных противотуберкулезных препаратов

Общие принципы лечения туберкулеза

Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины

Химиотерапия туберкулеза легких

Эффективность нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов в лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких

Вопрос по препарату

Международное непатентованное название:
—

Показания к применению:
Регистрационный номер: P N003363|/01
Международное непатентованное название или группировочное название: Изониазид + + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол + [Пиридоксин]
Фармакотерапевтическая группа: Противотуберкулезное комбинированное средство. Код АТХ: J04АM06
Показания к применению:
Впервые диагностированные различные формы и локализации туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения (МКБ чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам).
Противопоказания:
• При гиперчувствительности к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину;,
• беременностьи грудное вскармливание;
• детский возраст до 13 лет;
• заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра,
• тромбофлебит.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Взрослым и детям с 13 лет. Препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Препарат применяется натощак за 30-40 минут до завтрака. Общая курсовая доза от 2 до 4 месяцев в зависимости от характера туберкулезного процесса. При массе тела> 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида – 10 мг/кг). По показаниям Изокомб®сочетается со стрептомицином (внутримышечно в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки).
Побочные эффекты действие: имеются побочные действия, ознакомьтесь с Инструкцией по медицинскому применению.
Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой.
По 50 или 100 таблеток в банку из полипропилена или в банку из полиэтилена высокого давления или пополиэтилена низкого давления.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
25 банок по 100 таблеток вместе с инструкциями по применению помещают в коробку из картона (для стационара).
По 500 или 1000 таблеток в пакет из пленки полиэтиленовой нестабилизированной. Полиэтиленовый пакет вместе с инструкцией по применению помещают в контейнер из полипропилена или в контейнер из полиэтилена высокого давления или полиэтилена низкого давления (для стационара).
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска:
По рецепту.
*Полная информация по препарату содержится в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Изокомб.

Задать вопрос по препарату

Регистрационный номер: Р № 003363/01

Торговое название препарата: Изокомб ®

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Состав: 1 таблетка содержит активные вещества: изониазид — 60 мг, рифампицин — 120 мг, пиразинамид — 300 мг, этамбутола гидрохлорид — 225 мг, пиридоксина гидрохлорид — 20 мг и вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, крахмала гликолат натрия, тальк, магния стеарат, опадрай коричневый 04В56936.

Описание: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, темно-коричневого цвета, с риской, по одну сторону риски выгравировано MJ, по другую — RPN. На поперечном разрезе таблетка красновато-коричневого цвета с белыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа: противотуберкулезное комбинированное средство

Код АТХ: J04AM06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика
Изониазид. Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Изокомба ® , не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спинномозговую жидкость (СМЖ). Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Сmax) — 2 часа, величина максимальной концентрации — 6,6 мг/л, период полувыведения — 5,8 часа. Высокий Сmax уровень максимальной концентрации и периода полувыведения (Т1/2) объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы.
Изониазид до 80-90% экскретируется с мочой и 10% с калом в течение суток. Основные продукты метаболизма изониазида — N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.
Рифампицин. После приема Изокомба ® здоровыми взрослыми максимальная концентрация рифампицина в плазме достигает 16,3 мг/л. При приеме препарата вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%. Максимальная концентрация рифам-пицина достигается через 1,5-2 часа, период полувыведения составляет около 6 часов. В 3 раза меньше связывается с белками плазмы рифампицин, входящий в состав Изокомба ® . Около 30% препарата выводится с мочой.
Рифампицин метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезацетилрифампицин. Все метаболиты рифампицина обла-дают антимикробной активностью в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ).
Пиразинамид. После приема Изокомба ® Сmax пиразинамида в плазме достигает 24,1 мг/л через 3 часа. Т1/2 препарата составляет в среднем 17 часов. Основной активный метаболит пиразинамида — пиразиновая кислота. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и около 4% — неизмененный препарат.
Этамбутол. После приема Изокомба ® Сmax этамбутола составляет 6,4-7,6 мг/л. Высокая Сmax этамбутола объясняется замедле-нием его экскреции под влиянием изониазида. Сmax препарата в плазме (60 %) достигается через 2 ч.
Этамбутол экскретируется с мочой 70 % в неизмененном виде в 30 % в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов. В среднем 25 % препарата связывается с белками плазмы.
Пиридоксина гидрохлорид. Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникают во все ткани; накапли-ваются преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе (ЦНС). Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Т1/2 — 15-20 дней. Выводится почками.

Показания к применению
Впервые диагностированные различные формы и локализации туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения (МБТ чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам).

при гиперчувствительности к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину;
беременность и грудное вскармливание;
детский возраст до 13 лет;
заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
подагра;
тромбофлебит.

Побочные эффекты
Изониазид. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - необычайная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления (АД).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Рифампицин. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдо-мембранозный энтероколит; повышение активности “печеночных” трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.
Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.
Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.
Со стороны мочевыделительной системы: невронекроз, интерстициальный нефрит.
Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.
При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.
Пиразинамид. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, “металлический” привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пепти-ческой язвы.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.
Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.
Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.
Этамбутол. Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени — повышение активности “печеночных” трансаминаз.
Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.
Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.
Пиридоксина гидрохлорид. Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом “чулок” и “перчаток”, редко - кожная сыпь, зуд кожи.
Лечение больных многокомпонентным препаратом снижает медикаментозную нагрузку на пациента в 3 раза, что способствует улучшению переносимости лекарств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Прием изониазида, рифампицина, этамбутола и, особенно, пиразинамида в комбинированной лекарственной форме значительно повышает антимикробную активность в отношении МБТ.
Рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р-450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина А. Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина. Парааминосалициловая кислота (ПАСК) ухудшает абсорбцию рифампицина. Прием рифампицина с ломефлоксацином и офлоксацином приводит к снижению антимикробной активности этих комбинаций в отношении МБТ.
Антациды, опиодные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.
Изониазид. Ингибиторы МАО увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС, ССС. Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают риск развития побочных эффектов изониазида. Совместный прием изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.
Пиразинамид. Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций.
Этамбутол. Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола. Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата. Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.
Пиридоксина гидрохлорид. Пиридоксина гидрохлорид ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксина гидрохлорид снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой.
По 50 или 100 таблеток в полимерной банке в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
По 500 или 1000 таблеток в полиэтиленовом пакете в полимерном контейнере вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре не выше 25 °С.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
“М.Дж. Биофарм Пвт. Лтд.”, Индия

Расфасовано
ОАО "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН”, Россия.
142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.
Тел./факс: (495) 702-95-03.

Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины

Читайте также: