Лейкозная интоксикация что это такое

Обновлено: 18.04.2024

Хронический миелолейкоз — это злокачественное заболевание крови, при котором происходит избыточное образование и нарушение созревания гранулоцитов в костном мозге. Уникальной особенностью данного вида лейкоза является наличие в опухолевых клеток специфического маркера — филадельфийской хромосомы. Она образуется в результате транслокации t(9;22), при которой один фрагмент 22 хромосомы меняется местами с фрагментом девятой хромосомы. В итоге образуется химерный ген, который нарушает процесс деления и созревания клеток миелоидного ряда.

Причины развития хронического миелолейкоза

Причиной развития хронического миелолейкоза является та самая мутация, которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы. Ее обнаруживают у 90-95% больных. Но вот что становится причиной ее образования до сих пор неизвестно.

Из эпидемиологических данных известно, что заболевание чаще развивается у пожилых людей, преимущественно мужчин. Дети страдают крайне редко, на их долю приходится около 2% всех случаев хронического миелолейкоза.

Патогенез хронического миелолейкоза

Филадельфийская хромосома является результатом взаимной транслокации между 9 и 22 хромосомами. При этом онкоген ABL из 9 хромосомы переносится на 22 хромосому и присоединяется к гену BCR. В результате образуется гибридный BCR-ABL ген, который регулирует синтез особого онкогенного белка — тирозинкиназы bcr-abl. Этот онкопротеин нарушает процесс клеточного деления, защищает опухолевые клетки от запрограммированной гибели (апоптоза) и нарушает их сцепление со стромой костного мозга, благодаря чему недозревшие клетки выходят в кровяное русло.

Чаще всего хронический миелолейкоз развивается в результате мутации в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке, которая располагается в костном мозге, но есть случаи, когда первичный очаг находится в печени или селезенке.

При хроническом миелолейкозе в основном преобладает патология гранулоцитарного ростка, но могут страдать все линии гемопоэза — эритроцитарный росток, моноциты и др. Здоровые стволовые клетки сохраняются и могут давать начало новому кроветворению после проведения химиотерапии.

Стадии хронического миелолейкоза

В течении хронического миелолейкоза выделяют 4 стадии, которые отражают прогрессирование патологии. При этом заболевание может быть выявлено на любой из них.

Хроническая или доклиническая стадия — не имеет клинических симптомов, диагноз можно заподозрить по общему анализу крови, который пациенты могут сдавать либо в рамках диспансеризации, либо по поводу диагностики другого заболевания. В большинстве случаев хронический миелолейкоз выявляется именно на этой стадии.

Фаза акселерации, или стадия прогрессирования. В этот период нарастает количество опухолевых гранулоцитарных клеток, появляются различные симптомы, например, слабость или боли в костях. Объективно отмечается увеличение количества бластов в крови или костном мозге до 15-29%, увеличивается количество базофилов (более 20%), обнаруживается тромбоцитопения или тромбоцитоз (более 1000×10 9 ).

Бластный криз — это фаза, во время которой происходит резкое увеличение количества бластных клеток (больше 30%) и болезнь по своему течению напоминает агрессивный острый лейкоз.

Пациент при этом находится в тяжелом состоянии. Отмечается повышение температуры, упорные инфекции, кровотечения, лейкозные поражения кожи. На этой стадии лейкоз с трудом поддается терапии.

Фазу хронического миелолейкоза обязательно оценивают при постановке диагноза и далее перепроверяют при прогрессировании патологии и необходимости смены лечения.

Симптомы и признаки хронического миелолейкоза

Симптоматика хронического миелолейкоза характеризуется многообразием клинических проявлений и зависит от агрессивности течения и стадии заболевания. В целом может иметься несколько синдромов:

Синдром опухолевой интоксикации. Проявляется неадекватной текущему состоянию слабостью, потерей веса, снижением аппетита. Может быть повышение температуры, повышенная потливость, зуд кожи, боли в костях.
Синдром опухолевой пролиферации. Развивается при активном увеличении количества злокачественных клеток, инфильтрирующих печень и селезенку. При этом пациенты отмечают боль и тяжесть в левом боку.
Анемический синдром — развивается при снижении количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Проявляется слабостью, одышкой, повышенной утомляемостью при рутинных физических нагрузках. Может наблюдаться снижение давления, бледность кожи и слизистых, головокружение, тахикардия.
Нарушения со стороны кровесвертывающей системы — тромбозы и геморрагии (кровотечения). Причиной тромбозов чаще всего оказывается тромбоцитоз (повышение уровня тромбоцитов выше 1000×10 9 /л). При этом могут возникать тромбофлебиты, инфаркты, инсульты. Геморрагические проявления характеризуются увеличением времени кровотечения после травмы, а также образованием петехиальной геморрагической сыпи. Развиваются они на фоне критического снижения уровня тромбоцитов.

Диагностика хронического миелолейкоза

В большинстве случаев хронический миелолейкоз является случайной находкой, которая обнаруживается при обследовании по другому поводу. Заподозрить его можно по общему анализу крови, в частности по увеличению количества лейкоцитов и преобладанию в формуле гранулоцитарного ростка кроветворения. При этом может увеличиваться не только количество нейтрофилов, но и базофилов с эозинофилами. Может быть умеренная анемия или отклонения в количестве тромбоцитов.

Если врач подозревает хронический миелолейкоз, пациента направляют на дальнейшее обследование — пункцию и биопсию костного мозга. Для подтверждения диагноза необходимо проводить стандартное цитогенетическое исследование костного мозга на предмет наличия филадельфийской хромосомы. Исследуется не менее 20 метафаз. При невозможности проведения цитогенетики, прибегают к флюоресцентной in situ гибридизации, с помощью которой выявляют химерный ген. Также определяется экспрессия химерного гена в клетках периферической крови посредством ПЦР. Если типичный транскрипт не обнаруживается, а при этом есть клинико-гематологические признаки хронического миелолейкоза, показано определение более редких мутаций — BCR-ABLp190, р230.

В фазе бластного криза проводят иммунофенотипирование бластных клеток, цитологическое и биохимическое исследование спинномозговой жидкости. При обнаружении хронического миелолейкоза в фазе активации или бластного криза, поиск филадельфийской хромосомы может осуществляться посредством секвенирования генетического материала клеток крови.

Лечение хронического миелолейкоза

На начальном этапе, до получения цитогенетического подтверждения диагноза (как мы уже знаем, хронический миелолейкоз выставляется при наличии филадельфийской хромосомы), назначается симптоматическая терапия гидроксимочевиной. Ее целью является снижение общего уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При непереносимости препарата или недостаточном снижении уровня тромбоцитов может применяться анагрелид. Если имеются признаки лейкостаза (энцефалопатия, зрительные нарушения, нарушения работы почек), проводится лейкаферез.

После цитогенетического подтверждения диагноза, назначается специфическая противоопухолевая терапия. Главными препаратами являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Дозировка подбирается в зависимости от уровня лейкоцитов. На начальном этапе для профилактики синдрома лизиса опухоли необходима усиленная гидратация (дополнительное введение жидкости в объеме 2-2,5 л/м 2 , если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы) и назначение аллопуринола.

Целью специфического лечения хронического миелолейкоза является подавление опухолевого клона клеток, снижение риска прогрессирования патологии и продление жизни пациента до значений, сопоставимых с общепопуляционными показателями. С внедрением в практику ИТК эти задачи стали вполне выполнимы и не только позволили повысить общую выживаемость таких больных в несколько раз, но и оказаться от пожизненного приема препаратов и перехода под динамическое наблюдение у пациентов с хорошим молекулярным ответом опухоли.

В настоящее время согласно принятым протоколам лечения, ИТК должны назначаться всем больным с впервые выявленным хроническим миелолейкозом. В основе механизма их действия лежит блокада АТФ-связывающего кармана патологической молекулы BCR-ABL, что лишает этот белок тирозинкиназной активности, которая стимулирует избыточное деление опухолевых клеток. При постоянном приеме ИТК, опухолевый клон подвергается редукции, что дает возможность восстановлению нормального кроветворения.

иматиниб,
нилотиниб,
дазатиниб.

Иматиниб

Иматиниб обладает избирательной активностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы и некоторых других тирозинкиназ. Назначается длительными курсами и должен приниматься ежедневно. Первоначальная дозировка составляет 400 мг в сутки при хронической фазе миелолейкоза, и 600 мг/сут при фазе акселерации или бластном кризе. Дозировка не зависит от роста, пола и массы тела пациента. Препарат выпускается в таблетированной форме или капсулах. Может применяться в амбулаторных условиях. При неудовлетворительном результате терапии, дозировка может быть увеличена, при развитии токсических осложнений — снижена.

Нилотиниб

Нилотиниб — высокоселективный ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы. Был разработан на основе молекулы иматиниба и модифицирван для увеличения сродства к BCR-ABL тирозинкиназой. Выпускается в капсулах. Дозировка при терапии хронической фазы составляет 600 мг/сут, при терапии фазы акселерации — 800 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов строго натощак, поскольку еда увеличивает биодоступность препарата, что повышает его концентрацию в плазме и может спровоцировать развитие токсических осложнений. При недостаточном терапевтическом эффекте в лечении хронической фазы, возможно увеличение дозировки до 800 мг/сутки. При развитии осложнений, дозу снижают.

Дазатиниб

Дазатиниб обладает активностью ко многим тирозинкиназам, в том числе и к мутантной BCR-ABL. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в формах для перорального применения. Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/сутки для хронической фазы и 140 мг/сут для фазы акселерации и бластного криза. При недостаточной эффективности терапии хронической фазы возможно увеличение дозировки до 140 мг/сут. При развитии токсических осложнений ее снижают до 80 мг/сутки.

Босутиниб

Выбор препарата первой линии проводится индивидуально для каждого пациента. При этом учитывается фаза лейкоза, чувствительность опухолевого клона с отдельными мутациями, профиль токсичности каждого препарата и наличие у пациента сопутствующих заболеваний.

Определение спектра мутаций проводится при манифестации патологии с фазу акселерации или бластного криза, либо при неэффективности терапии выбранным препаратом и необходимости смены препарата, поскольку здесь есть вероятность возникновения резистентных клонов. Например, мутации F317L/V, T315A, V299L обуславливают низкую чувствительность к дазатинибу, поэтому его меняют на нилотиниб. Мутации Y253H, E255K/V, F359V/C, наоборот, делают опухолевые клетки резистентными к нилотинибу, поэтому таким пациентам показан дазатиниб.

Эффект терапии первой линии может быть отнесен к одной из трех групп:

Оптимальный ответ. Это хороший результат, который позволяет надеяться на длительный период безрецидивной выживаемости (7-8 и более лет). Критерием достижения оптимального ответа является полный гематологический ответ в течение 3 месяцев, полный цитогенетический ответ в течение 6 месяцев и большой молекулярный ответ в течение 12-18 месяцев.
Предупреждение. При наличии предупредительных факторов требуется тщательный мониторинг состояния больного и готовность к смене режима лечения. Факторами предупреждения является группа высокого риска хронического миелолейкоза, увеличение более, чем в 10 раз уровня транскрипции мутантного гена, наличие дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой.
Неудача терапии. Сюда относят прогрессирование заболевания, возникновение новыхмутаций, появление дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой. Требуется смена терапии.

Другие методы лечения хронического миелолейкоза

Трансплантация донорских стволовых клеток показана пациентам с неэффективностью терапии второй линии и пациентам с мутацией T315I. Пациентам с непереносимостью ИТК и невозможностью проведения трансплантации возможно лечение с помощью гидроксимочевины, интерферонов и цитостатиков.

Прогноз и профилактика хронического миелолейкоза

Специфических методов профилактики не существует, поскольку неизвестны причины, из-за которых образуются мутации, вызывающие хронический миелолейкоз. Что касается прогноза, то здесь все зависит от возраста больного, ответа на лечение и возможности проведения аллогенной трансплантации. В целом ситуация довольно благоприятная и позволяет надеяться на продолжительность жизни, сопоставимую с общепопуляционными показателями. У некоторых больных возможно достижение стойкой ремиссии и отказ от пожизненного приема ИТК с регулярным динамическим наблюдением.

Хронический лейкоз – это первичное опухолевое заболевание системы кроветворения, субстратом которого выступают зрелые и созревающие клетки миелоидного или лимфоидного ряда. Различные формы хронического лейкоза протекают с преобладанием интоксикационного (слабость, артралгии, оссалгии, анорексия, похудание), тромбогеморрагического (кровоточивость, тромбозы различной локализации), лимфопролиферативного синдромов (увеличение лимфоузов, спленомегалия и др.). Решающее значение в диагностике хронического лейкоза принадлежит исследованию ОАК, биоптатов костного мозга и лимфоузлов. Лечение хронических лейкозов проводится методами химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, возможна трансплантация костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

Хронический лейкоз – хронические лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, характеризующиеся избыточным увеличением количества кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. В отличие от острых лейкозов, при которых происходит пролиферация низкодифференцированных гемопоэтических клеток, при хронических лейкозах опухолевый субстрат представлен созревающими или зрелыми клетками. Для всех типов хронических лейкозов характерна длительная стадия доброкачественной моноклоновой опухоли.

Хронические лейкозы поражают преимущественно взрослых в возрасте 40-50 лет; мужчины болеют чаще. На долю хронического лимфоидного лейкоза приходится около 30% случаев, хронического миелоидного лейкоза - 20% всех форм лейкемии. Хронический лимфолейкоз в гематологии диагностируется в 2 раза чаще, чем хронический миелолейкоз. Лейкозы у детей протекают в хроническом варианте крайне редко - в 1-2% случаев.

Причины

Истинные причины, приводящие к развитию хронического лейкоза, неизвестны. В настоящее время наибольшее признание получила вирусно-генетическая теория гемобластозов. Согласно данной гипотезе, некоторые виды вирусов (в числе которых – вирус Эбштейна-Барр, ретровирусы и др.) способны проникать в незрелые кроветворные клетки и вызывать их беспрепятственное деление.

Не подвергается сомнению и роль наследственности в происхождении лейкозов, поскольку доподлинно известно, что заболевание нередко носит семейный характер. Кроме этого, хронический миелолейкоз в 95% случаев ассоциирован с аномалией 22-й хромосомы (филадельфийской или Рh-хромосомы), фрагмент длинного плеча которой транслоцирован на 9-ю хромосому.

Факторы риска

Наиболее значимыми предрасполагающими факторами к различным видам и формам хронических лейкозов выступают воздействия на организм:

высоких доз радиации;
рентгеновского облучения;
производственных химических вредностей (лаков, красок и др.);
лекарственных препаратов (солей золота, антибиотиков, цитостатиков);
длительный стаж курения.

Риск развития хронического лимфоцитарного лейкоза повышается при длительном контакте с гербицидами и пестицидами, а хронического миелоидного лейкоза – при радиационном облучении.

Патогенез

В патогенезе хронического лимфолейкоза значимая роль принадлежит иммунологическим механизмам – об этом свидетельствует его частое сочетание с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией, коллагенозами. Вместе с тем, у большинства больных хроническими лейкозами причинно значимых факторов выявить не удается.

Классификация

В зависимости от происхождения и клеточного субстрата опухоли хронические лейкозы делятся на:

Лимфоцитарные: хронический лимфолейкоз, болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), волосатоклеточный лейкоз, парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей).
Миелоцитарные (гранулоцитарные): хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, хронический эритромиелоз и др.
Моноцитарные: хронический моноцитарный лейкоз и гистиоцитозы.

В своем развитии опухолевый процесс при хроническом лейкозе проходит две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную). Течение хронического лейкоза условно подразделяется на 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

Симптомы хронического лейкоза

Хронический миелоидный лейкоз

В начальном периоде хронического миелолейкоза клинические проявления отсутствуют или неспецифичны, гематологические изменения выявляются случайно при исследовании крови. В доклиническом периоде возможно нарастание слабости, адинамии, потливости, субфебрилитета, болей в левом подреберье.

Переход хронического миелоидного лейкоза в развернутую стадию знаменуется прогрессирующей гиперплазией селезенки и печени, анорексией, похуданием, выраженными болями в костях и артралгиями. Характерно образование лейкемических инфильтратов на коже, слизистых полости рта (лейкемический периодонтит), ЖКТ. Геморрагический синдром проявляется гематурией, меноррагией, метроррагией, кровотечениями после экстракции зубов, кровавыми поносами. В случае присоединения вторичной инфекции (пневмонии, туберкулеза, сепсиса и др.) температурная кривая приобретает гектический характер.

Терминальная стадия хронического миелоидного лейкоза протекает с резким обострением всех симптомов и выраженной интоксикацией. В этот период может развиваться плохо поддающееся терапии и угрожающее жизни состояние – бластный криз, когда из-за резкого увеличения количества бластных клеток течение заболевания становится похожим на острый лейкоз. Для бластного криза характерна агрессивная симптоматика: лейкемиды кожи, тяжелые кровотечения, вторичные инфекции, высокая температура, возможен разрыв селезенки.

Хронический лимфолейкоз

Долгое время единственным признаком хронического лимфолейкоза может быть лимфоцитоз до 40-50%, незначительное увеличение одной-двух групп лимфоузлов. В развернутый период лимфаденит принимает генерализованную форму: увеличиваются не только периферические, но и медиастинальные, мезентериальные, забрюшинные узлы. Возникает сплено- и гепатомегалия; возможно сдавление холедоха увеличенными лимфатическими узлами с развитием желтухи, а также верхней полой вены с развитием отеков шеи, лица, рук (синдром ВПВ). Беспокоят упорные оссалгии, кожный зуд, рецидивирующие инфекции.

Тяжесть общего состояния больных хроническим лимфоидным лейкозом обусловлена прогрессированием интоксикации (слабость, потливость, лихорадка, анорексия) и анемического синдрома (головокружение, одышка, сердцебиение, обморочные состояния).

Терминальная стадия хронического лимфоидного лейкоза характеризуется присоединением геморрагического и иммунодефицитного синдромов. В этот период развивается тяжелая интоксикация, возникают кровоизлияния под кожу и слизистые, носовые, десневые, маточные кровотечения.

Осложнения

Иммунодефицит, обусловленный неспособностью функционально незрелых лейкоцитов выполнять свои защитные функции, проявляется синдромом инфекционных осложнений. У больных хроническим лимфолейкозом часты легочные инфекции (бронхиты, бактериальные пневмонии, туберкулезные плевриты), грибковые поражения кожи и слизистых, абсцессы и флегмоны мягких тканей, пиелонефриты, герпетическая инфекция, сепсис.

Нарастают дистрофические изменения внутренних органов, кахексия, почечная недостаточность. Летальный исход при хроническом лимфоидном лейкозе наступает от тяжелых инфекционно-септических осложнений, кровотечений, анемии, истощения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в острый лейкоз или лимфосаркому (неходжкинскую лимфому).

Диагностика

Предполагаемый диагноз устанавливается на основании анализа гемограммы, с результатами которой пациент должен быть немедленно направлен к врачу-гематологу. Для подтверждения диагноза проводится:

Общий анализ крови. Типичные для хронического миелоидного лейкоза изменения включают: анемию, присутствие единичных миелобластов и гранулоцитов на разной стадии дифференцировки; в период бластного криза количество бластных клеток увеличивается более чем на 20%. При хроническом лимфолейкозе определяющими гематологическими признаками выступают выраженный лейкоцитоз и лимфоцитоз, наличие лимфобластов и клеток Боткина-Гумпрехта.
Пункции и биопсии. С целью определения морфологии опухолевого субстрата показано выполнение стернальной пункции, трепанобиопсии, биопсии лимфоузлов. В пунктате костного мозга при хроническом миелолейкозе увеличено количество миелокариоцитов за счет незрелых клеток гранулоцитарного ряда; в трепанобиоптате определяется замещение жировой ткани миелоидной. При хроническом лимфоидном лейкозе миелограмма характеризуется резким усилением лимфоцитарной метаплазии.
Инструментальные исследования. Для оценки выраженности лимфопролиферативного синдрома применяются УЗИ лимфатических узлов, селезенки, рентгенография грудной клетки, лимфосцинтиграфия, МСКТ брюшной полости и ряд других.

Лечение хронического лейкоза

На ранней доклинической стадии лечение неэффективно, поэтому больные подлежат динамическому наблюдению. Общережимные мероприятия предполагают исключение физических перегрузок, стрессов, инсоляции, электропроцедур и теплолечения; полноценное витаминизированное питание, длительные прогулки на свежем воздухе.

В развернутом периоде миелолейкоза назначается химиотерапевтическое лечение (бусульфан, митобронитол, гидроксимочевина и др.), при выраженной спленомегалии проводится облучение селезенки. Подобная тактика, хоть и не приводит к полному излечению, но существенно тормозит прогрессирование болезни и позволяет отсрочить наступление бластного криза. Кроме медикаментозной терапии, при хроническом миелоцитарном лейкозе используются процедуры лейкафереза. В ряде случаев излечение достигается с помощью трансплантации костного мозга.

При переходе хронического миелолейкоза в терминальную стадию назначается высокодозная полихимиотерапия. В среднем после установления диагноза больные хроническим миелолейкозом живут 3-5 лет, в отдельных случаях – 10-15 лет. Также проводится цитостатическая терапия (хлорбутин, циклофосфамид), иногда в сочетании со стероидной терапией, облучением лимфоузлов, селезенки, кожи. При значительном увеличении селезенки выполняется спленэктомия. Применяется трансплантация стволовых клеток, однако ее эффективность еще требует подтверждения.

Прогноз

Продолжительность жизни больных хроническим лимфоидным лейкозом может составлять от 2-3 лет (при тяжелых, неуклонно прогрессирующих формах) до 20-25 лет (при относительно благоприятном течении).

Острый лейкоз – опухолевое поражение кроветворной системы, морфологической основой которого выступают незрелые (бластные) клетки, вытесняющие нормальные гемопоэтические ростки. Клиническая симптоматика острого лейкоза представлена прогрессирующей слабостью, немотивированным подъемом температуры, артралгиями и оссалгиями, кровотечениями различных локализаций, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, гингивитами, стоматитами, ангинами. Для подтверждения диагноза необходимо исследование гемограммы, пунктата костного мозга, биоптата подвздошной кости и лимфоузлов. Основу лечения острых лейкозов составляют химиотерапевтические курсы и сопроводительная терапия.

Общие сведения

Причины острого лейкоза

Первопричиной острого лейкоза является мутация гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Мутация кроветворной клетки приводит к нарушению ее дифференцировки на ранней стадии незрелых (бластных) форм с дальнейшей пролиферацией последних. Образующиеся опухолевые клетки замещают нормальные ростки гемопоэза в костном мозге, а в дальнейшем выходят в кровь и разносятся в различные ткани и органы, вызывая их лейкемическую инфильтрацию. Все бластные клетки несут в себе одинаковые морфологические и цитохимические признаки, что свидетельствует в пользу их клонального происхождения от одной клетки-родоначальницы.

Причины, запускающие мутационный процесс, не известны. В гематологии принято говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития острого лейкоза. В первую очередь, это генетическая предрасположенность: наличие в семье больных с острым лейкозом практически утраивает риск заболевания у близких родственников. Риск возникновения острого лейкоза повышается при некоторых хромосомных аномалиях и генетических патологиях - болезни Дауна, синдроме Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича и Луи-Барра, анемии Фанкони и др.

Вероятно, что активация генетической предрасположенности происходит под действием различных экзогенных факторов. В числе последних могут выступать ионизирующая радиация, химические канцерогены (бензол, мышьяк, толуол и др.), цитостатические препараты, используемые в онкологии. Нередко острый лейкоз становится следствием противоопухолевой терапии других гемобластозов – лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, миеломной болезни. Подмечена связь острых лейкозов с предшествующими вирусными инфекциями, угнетающими иммунную систему; сопутствующими гематологическими заболеваниями (некоторыми формами анемий, миелодисплазиями, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и др.).

Классификация острого лейкоза

В онкогематологии общепринята международная FAB-классификация острых лейкозов, дифференцирующая различные формы заболевания в зависимости от морфологии опухолевых клеток на лимфобластные (вызываемые низкодифференцированными предшественниками лимфоцитов) и нелимфобластные (объединяющие остальные формы).

1. Острые лимфобластные лейкозы взрослых и детей:

пре-В-форма
В-форма
пре-Т-форма
Т-форма
ни Т ни В-форма

2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы:

о. миелобластный (вызван неконтрорлируемой пролиферацией предшественников гранулоцитов)
о. моно- и о. миеломонобластный (характеризуются усиленным размножением монобластов)
о. мегакариобластный (связан с преобладанием недифференцированных мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов)
о. эритробластный (обусловлен пролиферацией эритробластов)

3. Острый недифференцированный лейкоз.

Течение острых лейкозов проходит ряд стадий:

Симптомы острого лейкоза

В развернутом периоде острого лейкоза развиваются анемический, геморрагический, интоксикационный и гиперпластический синдромы.

Анемические проявления обусловлены нарушением синтеза эритроцитов, с одной стороны, и повышенной кровоточивостью – с другой. Они включают бледность кожных покровов и слизистых, постоянную усталость, головокружение, сердцебиение, повышенное выпадение волос и ломкость ногтей и др. Усиливается выраженность опухолевой интоксикации. В условиях абсолютной лейкопении и упадка иммунитета легко присоединяются различные инфекции: пневмонии, кандидоз, пиелонефрит и т. д.

В основе геморрагического синдрома лежит выраженная тромбоцитопения. Диапазон геморрагических проявлений колеблется от мелких единичных петехий и синяков до гематурии, десневых, носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений и пр. По мере прогрессирования острого лейкоза кровотечения могут становиться все массивнее вследствие развития ДВС-синдрома.

Гиперпластический синдром связан с лейкемической инфильтрацией как костного мозга, так и других органов. У больных острым лейкозом наблюдается увеличение лимфоузлов (периферических, медиастинальных, внутрибрюшных), гипертрофия миндалин, гепатоспленомегалия. Могут возникать лейкозные инфильтраты кожи (лейкемиды), оболочек мозга (нейролейкоз), поражение легких, миокарда, почек, яичников, яичек и др. органов.

Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется отсутствием внекостномозговых лейкемических очагов и содержанием бластов в миелограмме менее 5% (неполная ремиссия – менее 20%). Отсутствие клинико-гематологических проявлений в течение 5 лет расценивается как выздоровление. В случае увеличения бластных клеток в костном мозге более 20%, их появления в периферической крови, а также выявления внекостномозговых метастатических очагов диагностируется рецидив острого лейкоза.

Терминальная стадия острого лейкоза констатируется при неэффективности химиотерапевтического лечения и невозможности достижения клинико-гематологической ремиссии. Признаками данной стадии служат прогрессирование опухолевого роста, развитие несовместимых с жизнью нарушений функции внутренних органов. К описанным клиническим проявлениям присоединяются гемолитическая анемия, повторные пневмонии, пиодермии, абсцессы и флегмоны мягких тканей, сепсис, прогрессирующая интоксикация. Причиной смерти больных становятся некупируемые кровотечения, кровоизлияния в мозг, инфекционно-септические осложнения.

Диагностика острого лейкоза

С целью подтверждения и идентификации разновидности острого лейкоза выполняется стернальная пункция с морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим исследованием костного мозга. При исследовании миелограммы обращает внимание увеличение процента бластных клеток (от 5% и выше), лимфоцитоз, угнетение красного ростка кроветворения (кроме случаев о. эритромиелоза) и абсолютное снижение или отсутствие мегакариоцитов (кроме случаев о. мегакариобластного лейкоза). Цитохимические маркерные реакции и иммунофенотипирование бластных клеток позволяют точно установить форму острого лейкоза. При неоднозначности трактовки анализа костного мозга прибегают к проведению трепанобиопсии.

С целью исключения лейкемической инфильтрации внутренних органов производится спинномозговая пункция с исследованием ликвора, рентгенография черепа и органов грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме гематолога, больные острым лейкозом должны быть осмотрены неврологом, офтальмологом, отоларингологом, стоматологом. Для оценки тяжести системных нарушений может потребоваться исследование коагулограммы, биохимического анализа крови, проведение электрокардиографии, ЭхоКГ и др.

Дифференциально-диагностические мероприятия направлены на исключение ВИЧ-инфекции, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, коллагенозов, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза; панцитопении при апластической анемии, В12 и фолиеводефицитной анемии; лейкемоидных реакций при коклюше, туберкулезе, сепсисе и др. заболеваниях.

Лечение острого лейкоза

Пациентов с острым лейкозом лечат в стационарах онкогематологического профиля. В палатах организуется усиленный санитарно-дезинфекционный режим. Больные с острым лейкозом нуждаются в проведении гигиенической обработки полости рта, профилактики пролежней, туалета половых органов после физиологических отправлений; организации высококалорийного и витаминизированного питания.

Непосредственно лечение острых лейкозов проводится последовательно; основные этапы терапии включают достижение (индукцию) ремиссии, ее закрепление (консолидацию) и поддержание, профилактику осложнений. Для этого разработаны и используются стандартизированные схемы полихимиотерапии, которые подбираются гематологом с учетом морфологической и цитохимической формы острого лейкоза.

При благоприятной ситуации ремиссия обычно достигается в течение 4-6 недель усиленной терапии. Затем, в рамках консолидации ремиссии проводится еще 2-3 курса полихимиотерапии. Поддерживающая противорецидивная терапия осуществляется еще в течение не менее 3-х лет. Наряду с химиотерапией при остром лейкозе необходимо проведение сопроводительного лечения, направленного на предупреждение агранулоцитоза, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, инфекционных осложнений, нейролейкемии (антибиотикотерапия, переливание эритроцитарной, тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы, эндолюмбальное введение цитостатиков). При лейкемической инфильтрации глотки, средостения, яичек и др. органов проводится рентгенотерапия очагов поражения.

В случае успешного лечения достигается уничтожение клона лейкозных клеток, нормализация кроветворения, что способствует индукции длительного безрецидивного периода и выздоровления. Для предупреждения рецидивов острого лейкоза может быть проведена трансплантация костного мозга после предварительного кондиционирования путем химиотерапии и тотального облучения.

По имеющимся статистическим сведениям, использование современных цитостатических средств приводит к переходу острого лейкоза в фазу ремиссии у 60-80% больных; из них у 20-30% удается добиться полного выздоровления. В целом прогноз при острых лимфобластных лейкозах более благоприятен, чем при миелобластных.

Острый лимфобластный лейкоз – злокачественное поражение системы кроветворения, сопровождающееся неконтролируемым увеличением количества лимфобластов. Проявляется анемией, симптомами интоксикации, увеличением лимфоузлов, печени и селезенки, повышенной кровоточивостью и дыхательными расстройствами. Из-за снижения иммунитета при остром лимфобластном лейкозе часто развиваются инфекционные заболевания. Возможно поражение ЦНС. Диагноз выставляется на основании клинических симптомов и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

В соответствии с классификацией ВОЗ различают четыре типа ОЛЛ: пре-пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный и Т-клеточный. В-клеточные острые лимфобластные лейкозы составляют 80-85% от общего количества случаев заболевания. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 3 года. В последующем вероятность развития ОЛЛ повышается после 60 лет. Т-клеточный лейкоз составляет 15-20% от общего количества случаев болезни. Пик заболеваемости приходится на возраст 15 лет.

Причины острого лимфобластного лейкоза

Непосредственной причиной острого лимфобластного лейкоза является образование злокачественного клона – группы клеток, обладающих способностью к неконтролируемому размножению. Клон образуется в результате хромосомных аберраций: транслокации (обмена участками между двумя хромосомами), делеции (утраты участка хромосомы), инверсии (переворота участка хромосомы) или амплификации (образования дополнительных копий участка хромосомы). Предполагается, что генетические нарушения, вызывающие развитие острого лимфобластного лейкоза, возникают еще во внутриутробном периоде, однако для завершения процесса формирования злокачественного клона нередко требуются дополнительные внешние обстоятельства.

В числе факторов риска возникновения острого лимфобластного лейкоза обычно в первую очередь указывают лучевые воздействия: проживание в зоне с повышенным уровнем ионизирующей радиации, радиотерапию при лечении других онкологических заболеваний, многочисленные рентгенологические исследования, в том числе во внутриутробном периоде. Уровень связи, а также доказанность наличия зависимости между различными лучевыми воздействиями и развитием острого лимфобластного лейкоза сильно различаются.

Так, взаимосвязь между лейкозами и лучевой терапией в наши дни считается доказанной. Риск возникновения острого лимфобластного лейкоза после радиотерапии составляет 10%. У 85% пациентов болезнь диагностируется в течение 10 лет после окончания курса лучевой терапии. Связь между рентгенологическими исследованиями и развитием острого лимфобластного лейкоза в настоящее время остается на уровне предположений. Достоверных статистических данных, подтверждающих эту теорию, пока не существует.

Вероятность развития острого лимфобластного лейкоза повышается при контакте матери с некоторыми токсическими веществами в период гестации, при некоторых генетических аномалиях (анемии Фанкони, синдроме Дауна, синдроме Швахмана, синдроме Клайнфельтера, синдроме Вискотта-Олдрича, нейрофиброматозе, целиакии, наследственно обусловленных иммунных нарушениях), наличии онкологических заболеваний в семейном анамнезе и приеме цитостатиков. Некоторые специалисты отмечают возможное негативное влияние курения.

Симптомы острого лимфобластного лейкоза

Болезнь развивается стремительно. К моменту постановки диагноза суммарная масса лимфобластов в организме может составлять 3-4% от общей массы тела, что обусловлено бурной пролиферацией клеток злокачественного клона на протяжении 1-3 предыдущих месяцев. В течение недели количество клеток увеличивается примерно вдвое. Различают несколько синдромов, характерных для острого лимфобластного лейкоза: интоксикационный, гиперпластический, анемический, геморрагический, инфекционный.

Интоксикационный синдром включает в себя слабость, утомляемость, лихорадку и потерю веса. Повышение температуры может провоцироваться как основным заболеванием, так и инфекционными осложнениями, которые особенно часто развиваются при наличии нейтропении. Гиперпластический синдром при остром лимфобластном лейкозе проявляется увеличением лимфоузлов, печени и селезенки (в результате лейкемической инфильтрации паренхимы органов). При увеличении паренхиматозных органов могут появляться боли в животе. Увеличение объема костного мозга, инфильтрация надкостницы и тканей суставных капсул могут становиться причиной ломящих костно-суставных болей.

О наличии анемического синдрома свидетельствуют слабость, головокружения, бледность кожи и учащение сердечных сокращений. Причиной развития геморрагического синдрома при остром лимфобластном лейкозе становятся тромбоцитопения и тромбозы мелких сосудов. На коже и слизистых выявляются петехии и экхимозы. При ушибах легко возникают обширные подкожные кровоизлияния. Наблюдаются повышенная кровоточивость из ран и царапин, кровоизлияния в сетчатку, десневые и носовые кровотечения. У некоторых больных острым лимфобластным лейкозом возникают желудочно-кишечные кровотечения, сопровождающиеся кровавой рвотой и дегтеобразным стулом.

Иммунные нарушения при остром лимфобластном лейкозе проявляются частым инфицированием ран, царапин и следов от уколов. Могут развиваться различные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. При увеличении лимфатических узлов средостения отмечаются нарушения дыхания, обусловленные уменьшением объема легких. Дыхательная недостаточность чаще обнаруживается при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе. Нейролейкозы, спровоцированные инфильтрацией оболочек спинного и головного мозга, чаще отмечаются во время рецидивов.

При вовлечении ЦНС выявляются положительные менингеальные симптомы и признаки повышения внутричерепного давления (отек дисков зрительных нервов, головная боль, тошнота и рвота). Иногда поражение ЦНС при остром лимфобластном лейкозе протекает бессимптомно и диагностируется только после исследования цереброспинальной жидкости. У 5-30% мальчиков появляются инфильтраты в яичках. У пациентов обоих полов на коже и слизистых оболочках могут возникать багрово-синюшные инфильтраты (лейкемиды). В редких случаях наблюдаются выпотной перикардит и нарушения функции почек. Описаны случаи поражений кишечника.

С учетом особенностей клинической симптоматики можно выделить четыре периода развития острого лимфобластного лейкоза: начальный, разгара, ремиссии, терминальный. Продолжительность начального периода составляет 1-3 месяца. Преобладает неспецифическая симптоматика: вялость, утомляемость, ухудшение аппетита, субфебрилитет и нарастающая бледность кожи. Возможны головные боли, боли в животе, костях и суставах. В период разгара острого лимфобластного лейкоза выявляются все перечисленные выше характерные синдромы. В период ремиссии проявления болезни исчезают. Терминальный период характеризуется прогрессирующим ухудшением состояния больного и завершается летальным исходом.

Диагностика острого лимфобластного лейкоза

Диагноз выставляют с учетом клинических признаков, результатов анализа периферической крови и данных миелограммы. В периферической крови пациентов с острым лимфобластным лейкозом выявляются анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ и изменение количества лейкоцитов (обычно – лейкоцитоз). Лимфобласты составляют 15-20 и более процентов от общего количества лейкоцитов. Количество нейтрофилов снижено. В миелограмме преобладают бластные клетки, определяется выраженное угнетение эритроидного, нейтрофильного и тромбоцитарного ростка.

В программу обследования при остром лимфобластном лейкозе входят люмбальная пункция (для исключения нейролейкоза), УЗИ органов брюшной полости (для оценки состояния паренхиматозных органов и лимфатических узлов), рентгенография грудной клетки (для обнаружения увеличенных лимфоузлов средостения) и биохимический анализ крови (для выявления нарушений функции печени и почек). Дифференциальный диагноз острого лимфобластного лейкоза проводят с другими лейкозами, отравлениями, состояниями при тяжелых инфекционных заболеваниях, инфекционным лимфоцитозом и инфекционным мононуклеозом.

Лечение и прогноз при остром лимфобластном лейкозе

Основой терапии являются химиопрепараты. Выделяют два этапа лечения ОЛЛ: этап интенсивной терапии и этап поддерживающей терапии. Этап интенсивной терапии острого лимфобластного лейкоза включает в себя две фазы и длится около полугода. В первой фазе осуществляют внутривенную полихимиотерапию для достижения ремиссии. О состоянии ремиссии свидетельствуют нормализация кроветворения, наличие не более 5% бластов в костном мозге и отсутствие бластов в периферической крови. Во второй фазе проводят мероприятия для продления ремиссии, замедления или прекращения пролиферации клеток злокачественного клона. Введение препаратов также осуществляют внутривенно.

Продолжительность этапа поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе составляет около 2 лет. В этот период больного выписывают на амбулаторное лечение, назначают препараты для перорального приема, осуществляют регулярные обследования для контроля над состоянием костного мозга и периферической крови. План лечения острого лимфобластного лейкоза составляют индивидуально с учетом уровня риска у конкретного больного. Наряду с химиотерапией используют иммунохимиотерапию, радиотерапию и другие методики. При низкой эффективности лечения и высоком риске развития рецидивов осуществляют трансплантацию костного мозга. Средняя пятилетняя выживаемость при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе в детском возрасте составляет 80-85%, во взрослом – 35-40%. При Т-лимфобластном лейкозе прогноз менее благоприятен.

Опухолевая интоксикация констатирует отравление организма продуктами жизнедеятельности злокачественной опухоли. Патологическое состояние не удостоилось отдельного места в классификациях, но его не минует ни один пациент с генерализованным процессом, эпизоды возможны и во время лекарственного лечения.

Причины опухолевой интоксикации

Главная причина — наличие клеток, выделяющих биологически активные вещества. Некоторые новообразования вырабатывают вредные субстанции, но после удаления первичной опухоли все признаки отравления бесследно исчезают. Такого рода интоксикация возникает ещё до обнаружения опухоли, так бывает при аденокарциноме легкого, когда вырабатываемые клетками вещества вызывают боли в суставах, при злокачественных лимфомах токсины инициируют слабость с потливостью и высокой температурой.

Интенсивность проявлений зависит от биологических особенностей клеток и их общей массы, при прогрессировании с увеличением объема опухоли усиливаются и симптомы хронического отравления. Особенно выраженные признаки наблюдаются при распаде опухоли, аналогичное по проявлениям, но гораздо более тяжелое состояние может развиться при массированной гибели злокачественных клеток в результате химиотерапии. При лечении высокочувствительных к цитостатикам новообразований лимфатической ткани и крови проводится профилактика синдрома лизиса опухоли.

Симптомы интоксикации характерны для множественных метастазов в костях, когда к токсичным клеточным продуктам присоединяется негативное действие выходящего из распадающейся костной ткани кальция — гиперкальциемия.

Симптомы опухолевой интоксикации

Интоксикация — это отравление, но не острое, а хроническое, то есть признаки его нарастают постепенно. Исключение составляет только синдром лизиса опухоли во время химиотерапии, когда клинические проявления нарастают стремительно вплоть до острой почечной недостаточности.

Типичны для интоксикации слабость и быстрая утомляемость, доводящие пациента до постоянного пребывания в постели. Возможно повышение температуры — от субфебрилитета при генерализованном процессе до 40°С при распаде крупного опухолевого конгломерата с образованием некротической полости диаметром в несколько сантиметров.

У всех пациентов изменяется цвет кожи — от бледного до землистого, всё индивидуально, но заметно окружающим. Присоединяется небольшая отечность поверхностных тканей — пастозность, повышается потливость, особенно ночная.

Продукты ракового метаболизма циркулируют в крови, оседая в органах и нарушая их функционирование. Повреждение сердечно-сосудистой системы проявляется изменением ритма сердца и учащением дыхания, нервной системы — депрессией с дневной сонливостью при нарушениях ночного сна. Почечные канальцы забиваются продуктами метаболизма, снижая выделительную функцию.

Частично токсичные продукты выводятся слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к её сухости и, как следствие, нарушению аппетита. Печень активно борется с токсинами, но и она перестает справляться, изменяя содержание в плазме микроэлементов и вязкость крови. При тяжелой опухолевой интоксикации постоянная тошнота сменяется не приносящей облегчения рвотой.

Диагностика и лечение опухолевой интоксикации

В первую очередь об интоксикационном синдроме свидетельствует совокупность жалоб пациента и его внешний вид, начиная с нездоровой окраски кожи.

В общем анализе крови интоксикацию заметить непросто, но в биохимическом может повыситься концентрация печеночных трансаминаз, креатинина, мочевой кислоты, калия и фосфатов.

Стимуляция аппетита заключается не только в приеме противорвотных и даче стимуляторов аппетита, необходима тщательная коррекция микроэлементов и макронутриентов — белков, жиров и углеводов. Недостаточно вызвать аппетит, надо предоставить питание, не усугубляющее опухолевую интоксикацию и помогающее восстановлению.

Длительность и интенсивность медикаментозной терапии зависит от степени выраженности интоксикации. В тяжелых случаях может потребоваться гемосорбция — очищение крови специальной аппаратной системой, или только очищение плазмы при плазмаферезе.

Адекватная терапия опухолевой интоксикации не только улучшит состояние пациента, но и увеличит продолжительность его жизни, сделав её качественней и спокойнее.

Не всегда при злокачественном заболевании возможно остановить протекание болезни, но необходимо стремиться сделать жизнь онкобольного достойной. В нашей клинике помогают всем онкологическим пациентам и в любой период развития опухоли.

Читайте также: