Лекарственная красная волчанка какие лекарства вызывают

Обновлено: 27.03.2024

Лихеноидная лекарственная сыпь и лекарственная волчанка. Молочница полости рта. Хронический гиперпластический кандидоз.

Острый псевдомембранозный кандидоз, или молочница.

Острый псевдомембранозный кандидоз — оппортунистическая поверхностная грибковая инфекция, вызываемая С. albicans. Он проявляется диффузным поражением полости рта с образованием на слизистой оболочке щёк, языка и мягкого нёба белых творожистых плёнок с бархатистой поверхностью, при удалении которых обнажается красная кровоточащая поверхность слизистой оболочки. Возбудитель кандидоза входит в состав нормальной микрофлоры полости рта, ЖКТ и влагалища. Заболевание часто встречают у детей грудного возраста, которые заражаются от больной кандидозным вульвовагинитом матери во время родов, а также у взрослых с дис-бактериозом полости рта, вызванным применением антибиотиков или глюкокортикоидных препаратов, сахарным диабетом, иммунодефицитом (например, вызванным химиотерапией). Частота заболевания не зависит от расовой принадлежности и пола. У больных бронхиальной астмой, применяющих глюкокортикоиды в виде аэрозолей, кандидоз проявляется образованием округлой или овальной красно-белой бляшки на мягком нёбе в месте контакта аэрозоля. Диагноз основывают на клинической картине, выявлении возбудителя при микроскопии и посеве патологического материала. При исследовании мазков, обработанных гидроксидом калия или окрашенных по Граму либо Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция), выявляют почкующиеся клетки дрожжевых грибов и нити псевдомицелия. Местное применение противогрибковых средств в течение 2 недель обычно приводит к выздоровлению.

Лекарственная волчанка

Лекарственная волчанка

Хронический гиперпластический кандидоз.

Хронический гиперпластический кандидоз обусловлен проникновением в слизистую оболочку грибов Candida spp., которые вызывают в ней гиперпластическую реакцию. Заболеванию способствуют хроническое раздражение слизистой оболочки, недостаточный уход за полостью рта, ксеростомия. Его чаще встречают у курильщиков, лиц, носящих зубные протезы, а также страдающих некоторыми системными заболеваниями, например, сахарным диабетом и ВИЧ-инфекцией. Поражение обычно локализуется на спинке языка, слизистой оболочке нёба, щёк и в области спаек губ. Поражённые участки имеют вид белесоватых или серых бляшек с отчётливыми приподнятыми краями и зернистой поверхностью, на которой иногда отмечают красные очаги, обусловленные разрушением эпителия. Эти особенности гиперпластического кандидоза делают его сходным с лейкоплакией, эритролейкоплакией или бородавчатыми разрастаниями.

Белая бляшка при хроническом гиперпластическом кандидозе не отделяется от подлежащей слизистой оболочки, поэтому для морфологического исследования выполняют биопсию. Для выявления возбудителя при микроскопическом исследовании препараты окрашивают гематоксилином и эозином или, что ещё лучше, Шифф-йодной кислотой. Местное лечение противогрибковых препаратов обычно приводит к выздоровлению. В некоторых случаях прибегают к хирургическому удалению очагов гиперплазии. Пациентов с хроническим кератотическим кандидозом следует регулярно обследовать, учитывая возможность развития у них пятнистой эритроплакии, которую признают предраковым состоянием.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лекарственная волчанка – обратимый волчаночноподобный синдром, вызванный приемом лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной волчанки сходны с СКВ и включают лихорадку, артралгии, миалгии, полиартрит, плеврит, пневмонит, гепатомегалию, гломерулонефрит. Диагноз основывается на характерных лабораторных критериях (определении в крови антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, LE-клеток) и связи симптоматики с приемом определенных лекарственных медикаментов. Обычно проявления лекарственной волчанки исчезают после отмены причинно значимого препарата; в тяжелых случаях назначаются кортикостероидные препараты.

Лекарственная волчанка

Общие сведения

Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой. В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно-индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Лекарственная волчанка

Причины лекарственной волчанки

Развитие лекарственной волчанки может провоцироваться длительным применением или высокими дозировками большого круга лекарственных препаратов. К медикаментам с известным побочным эффектом относятся антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, фенитоин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетра­циклин), нейролептики (хлорпромазин), соли лития, золо­та и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, аритмией, туберкулезом, эпилепсией, ревматоидным артритом, инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

Патогенез лекарственной волчанки связывается со способностью названных лекарственных препаратов вызывать в организме образование антинуклеарных антител (АНА). Большую роль в предрасположенности к патологии играет генетическая детерминация, а именно – ацетилирующий фенотип пациента. Медленное ацетилирование данных препаратов ферментами печени сопровождается выработкой более высоких титров AHA и более частым развитием лекарственной волчанки. Вместе с тем, у больных с волчаночным синдромом, индуцированным новокаинамидом или гидралазином, выявляется медленный тип ацетилирования.

В целом вероятность развития лекарственной волчанки зависит от дозы препарата и длительности фармакотерапии. При продолжительном приеме лекарственного средства у 10-30% пациентов, имеющих в сыворотке крови антинуклеарные антитела, развивается волчаночноподобный синдром.

Симптомы лекарственной волчанки

В клинике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардио-пульмональный синдромы. Заболевание может манифестировать остро или постепенно с таких неспецифических симптомов, как недомогание, миалгия, лихорадка, незначительная потеря массы тела. 80% пациентов беспокоят артралгии, реже – полиартриты. У пациентов, принимающих противоаритмические средства (прокаинамид) наблюдаются серозиты (экссудативный плеврит, перикардит), тампонада сердца, пневмонит, асептические инфильтраты в легких. В ряде случаев возможно развитие лимфаденопатии, гепатомегалии, появление эритематозных высыпаний на коже.

В отличие от идиопатической системной красной волчанки, при лекарственно индуцированном синдроме редко встречаются бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит, синдром Рейно, алопеция, нефротический синдром, неврологические и психические расстройства (судорожный синдром, психозы). Вместе с тем, для лекарственной волчанки, вызванной приемом апрессина, характерно развитие гломерулонефрита.

Диагностика лекарственной волчанки

От момента появления первых клинических симптомов лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение этого времени пациенты могут безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога, ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Правильная постановка диагноза возможна при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Наиболее специфичными лабораторными критериями, указывающими на лекарственную волчанку, служит наличие в крови антинуклеарных антител (антител к гистонам), антинуклеарного фактора, антител к односпиральной ДНК, LE-клеток, снижение уровня комплемента. Менее специфичны для волчаночного синдрома, но высокоспецифичными для СКВ, являются антитела к ds ДНК, анти-Ro/SS-A, Ат к Sm-антигену, анти-La/SS-B. Дифференциальную диагностику лекарственной волчанки необходимо осуществлять с идиопатической СКВ, злокачественными опухолями легких и средостения.

Лечение лекарственной волчанки

Отмена лекарственного препарата, вызвавшего лекарственную волчанку, приводит к постепенному регрессу клинико-лабораторных признаков синдрома. Исчезновение клинической симптоматики обычно происходит в течение нескольких дней или недель после прекращения приема лекарственного средства. Антинуклеарные антитела исчезают медленнее - в течение нескольких месяцев (иногда до 1 года и дольше). С целью купирования суставного синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств. При тяжелом течении лекарственной волчанки, длительной персистенции клинических симптомов обосновано назначение глюкокортикоидов.

Во избежание развития лекарственной волчанки не следует самопроизвольно и бесконтрольно принимать медикаменты; назначение фармакологических средств должно быть обоснованным и согласованным с лечащим врачом. Для предотвращения рецидива волчаночного синдрома необходима адекватная замена причинно значимого препарата альтернативным лекарственным средством.


Новость

Автор
Редакторы

Системная красная волчанка — это мультифакторное заболевание, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра. Молекулярно-генетические основы болезни изучены довольно плохо, в связи с чем специфического лечения до сих пор не создано, а в основе проводимой в клинике патогенетической терапии лежат иммунодепрессанты — глюкокортикостероиды и цитостатики. И вот, после более чем 50 лет попыток разработать специфическое лечение волчанки, произошел сдвиг: Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США официально утвердило в качестве лекарства от волчанки препарат Бенлиста (Benlysta) на основе моноклональных антител, специфически блокирующих B-лимфоцит-стимулирующий белок (BLyS).

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из самых распространённых аутоиммуных заболеваний, в основе которого лежит генетически обусловленное комплексное нарушение иммунорегуляторных механизмов. При заболевании происходит образование широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра клеток и формирование иммунных комплексов. Развивающееся в различных органах и тканях иммунное воспаление приводит к обширным поражениям микроциркуляторного кровяного русла и системной дезорганизации соединительной ткани [1], [2].

Патогенез СКВ

Патогенез СКВ

Рисунок 1. Патогенез СКВ

Волчанка во многом связана с нарушениями на уровне пролиферации различных клонов В-клеток, активируемых многочисленными антигенами, в роли которых могут выступать медицинские препараты, бактериальная или вирусная ДНК и даже фосфолипиды мембраны митохондрий. Взаимодействие антигенов с лейкоцитами связано либо с поглощением антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), либо с взаимодействием антигена с антителом на поверхности В-клетки.

В результате поочередной активации то T-, то B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе, аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы, чрезмерно и неконтролируемо дифференцируются Т-хелперы. Разнообразные дефекты иммунорегуляции, свойственные СКВ, связаны также с гиперпродукцией цитокинов Th2-типа (IL-2, IL-6, IL-4, IL-10 IL-12).

Одним из ключевых моментов в нарушении иммунной регуляции при СКВ является затрудненное расщепление (клиренс) иммунных комплексов, — возможно, вследствие их недостаточного фагоцитоза, связанного, в частности, с уменьшением экспрессии CR1-рецепторов комплемента на фагоцитах и с функциональными рецепторными дефектами.

Распространённость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет при соотношении заболевших женщин к мужчинам 18:1. Наиболее часто заболевание развивается у женщин репродуктивного возраста с увеличением риска обострения во время беременности, в послеродовом периоде, а также после инсоляции и вакцинации.

СКВ часто становится причиной инвалидности. В развитых странах в среднем через 3,5 года после постановки диагноза 40% больных СКВ полностью прекращают работать, — в основном, в связи с нейрокогнитивными дисфункциями и повышенной утомляемостью. К потере трудоспособности чаще всего приводят дискоидная волчанка и волчаночный нефрит.

Клинические проявления СКВ чрезвычайно разнообразны: поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, лёгких, сердца, нервной системы и т.д. У одного пациента можно наблюдать различные, сменяющие друг друга варианты течения и активности заболевания; у большинства больных периоды обострения заболевания чередуются с ремиссией. Более чем у половины больных есть признаки поражения почек, сопровождающиеся ухудшением реологических свойств крови [4].

Поскольку молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор как следует не изучены, специфического лечения волчанки до недавнего времени не существовало. Базисная терапия основана на приёме противовоспалительных препаратов, действие которых направлено на подавление иммунокомплексного воспаления, как в период обострения, так и во время ремиссии. Основными препаратами для лечения СКВ являются:

  1. глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон);
  2. цитостатические препараты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, мофетила микофенолат, циклоспорин).

Исследователи, желая специфически блокировать BLyS, сделали ставку на человеческое моноклональное антитело, разработанное совместно с английской биотехнологической фирмой Cambridge Antibody Technology, и названное белимумаб (belimumab). В начале марта 2011 года американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) впервые за 56 лет одобрило препарат, предназначенный для специфического лечения системной красной волчанки. Эти препаратом стал Бенлиста — коммерческое название антитела белимумаба, производством которого уже занимается компания GlaxoSmithKline. До того FDA одобряла для терапии СКВ гидроксихлорохин — лекарство от малярии; было это в 1956 году.


Рисунок 2. Человек, больной системной красной волчанкой (акварель 1902 года кисти Мэйбл Грин). Свое название заболевание получило ещё в средневековье, когда людям казалось, что характерная волчаночная сыпь на переносице напоминает волчьи укусы.

Целенаправленная терапия

Следующие на очереди

Рассмотрены причины возникновения и клинические проявления токсикодермий. Указывается, что реакции на лекарства с проявлениями на коже чрезвычайно разнообразны. В некоторых случаях врач не может отменить лекарство, и тогда задача врача — назначить лечение

Reasons of appearance and clinical manifestations of toxicodermia were considered. It was indicated that drug reactions with skin manifestations are extremely versatile. In some cases, the doctor cannot cancel the drug, and then the doctor should prescribe the treatment in order to mitigate the side effects of the drug, or find a substitute for this preparation. Regression in the eruptions after the preparation is cancelled also helps find the reason of the disease.

Высыпания на коже как проявление реакции на лекарства встречаются часто и составляют около 6% из всех случаев госпитализаций. Кожа является органом, который чаще всего участвует в реакции на лекарство. Тяжесть повреждения кожи варьирует от легких макулопапулезных высыпаний до тяжелых реакций, потенциально опасных для жизни [1].

Высыпания очень разнообразны по своим проявлениям и часто имитируют другие заболевания кожи. В связи с этим, наряду с сифилисом, грибовидным микозом, чесоткой и саркоидозом кожи, лекарственно-индуцированный дерматит можно назвать великим имитатором.

Как с современных позиций объясняют развитие токсикодермий? Патогенез токсикодермии

В развитии кожных реакций на лекарства могут участвовать любые из известных типов гиперчувствительности:

  • I тип — гиперчувствительность немедленного типа: иммунологическая уртикария и отек Квинке; анафилаксия.
  • II тип — антителозависимые клеточные цитотоксические реакции: эксфоллиативная эритродермия; многоформная экссудативная эритема/синдром Стивенса–Джонсона/синдром Лайелла (МЭЭ/ССД/СЛ); фиксированная эритема; эрозии и язвы как проявления реакции на лекарства.
  • III тип — реакции иммунных комплексов: лейкоцитокластический васкулит; красная волчанка; дерматомиозит; вульгарная пузырчатка; буллезный пемфигоид; IgA буллезный дерматоз; синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (иногда); гепариновый некроз; возможно — фиксированная эритема.
  • IV тип — гиперчувствительность замедленного типа: аллергический контактный дерматит и системный контактный дерматит; морбилиформная токсикодермия; DRESS; фотоаллергическая токсидермия.

Однако не всегда развитие токсикодермии можно объяснить одним из типов гиперчувствительности по классификации Кумбса. Существует несколько иных объяснений этиопатогенеза токсикодермий в научной литературе.

Теория гаптена

Согласно данной теории, лекарство захватывается специфическим белком, который взаимодействует с рецепторами главного комплекса гистосовместимости (MHC) иммунокомпетентных клеток, вызывая воспалительные реакции.

P-i-теория

Генетическая теория

Предполагаtт, что генетические факторы могут способствовать развитию тяжелых токсикодермий, особенно в генах МНС. К лекарствам, связанным с сильным генетическим фактором риска, относятся противоэпилептические препараты, аллопуринол, абакавир, невирапин, сульфаниламиды, дапсон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетики. Однако генетические ассоциации различаются между разными этническими группами, возможно, из-за различной распространенности аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [1]. Варфариновый некроз проявляется при врожденном дефиците протеинов С и S [3]. Врожденные нарушения системы Р450, а также мутации в локусе HLA-B могут способствовать развитию СЛ и ССД [4].

Вирусная теория

Токсикодермия, вызванная аминопенициллиновыми антибиотиками при инфекционном мононуклеозе, известна много лет. Такие высыпания при инфекционном мононуклеозе первоначально рассматривали как неаллергические проявления, поскольку они не рецидивировали после прекращения острой фазы инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ЭБВ) [2]. Однако позже выяснилось, что ЭБВ может способствовать развитию сенсибилизации к амоксициллину и ампициллину [5]. В связи с этим желательно по возможности избегать в дальнейшем назначения этих препаратов.

Повышенный риск лекарственной токсикодермии имеют ВИЧ-инфицированные, у которых может возникать реактивация цитомегаловируса, ЭБВ, вируса герпеса 6 типа. В нескольких исследованиях выявлена тесная взаимосвязь между вирусами герпеса и DRESS.

Есть несколько объяснений вирусной теории этиопатогенеза токсикодермий: возможно, вирус изменяет метаболизм препарата; или сам препарат может индуцировать вирусную реактивацию, которая вызывает высыпания; вирус вызывает распознавание лекарственного средства в качестве антигена; или вирусная инфекция изменяет нормальную иммуносупрессию и тем самым способствует появлению высыпаний [2].

Некоторые другие механизмы патогенеза

Фототоксические реакции развиваются вследствие изменений молекулы лекарственного препарата под воздействием световой энергии в коже с последующим повреждением кожи. Возникает дестабилизация электронов и образование свободных радикалов либо изменения самих молекул лекарственных препаратов, которые ведут к повреждению тканей организма.

Фотоаллергический дерматит возникает при участии механизмов гиперчувствительности замедленного типа в ответ на изменения лекарства, происходящих под воздействием света или ультрафиолетовых лучей. Например, под воздействием солнечных лучей у пациентов, принимающих дилтиазем, может формироваться супероксид дилтиазема, который вызывает аллергию IV типа [6].

Понять, какое лекарство вызвало ту или иную реакцию, а зачастую вообще понять, что мы имеем дело именно с реакцией на лекарство, бывает сложно. Тем более что возможности лабораторной диагностики реакции на лекарство очень ограничены.

Большую помощь может оказать гистологическое исследование кожи. Однако специфических гистологических признаков, характерных для реакций на лекарства, нет [7]. Исключение составляет фиксированная эритема [8]. Тем не менее есть признаки, которые с большой вероятностью могут указывать на этот диагноз. Разумеется, разные формы токсикодермии имеют различную гистологическую картину. Ниже представлены особенности наиболее часто встречающейся формы заболевания — морбилиформной токсикодермии:

1) периваскулярный и, особенно, интерстициальный воспалительный инфильтрат в дерме, преимущественно поверхностный. При этом периваскулярный инфильтрат неплотный и состоит из лимфоцитов (100%), эозинофилов (60%) и нейтрофилов (50%). В сосочковом слое дермы нейтрофилы часто превалируют над эозинофилами;
2) кластеры нейтрофилов и эозинофилов в просвете расширенных кровеносных сосудов без признаков поражения сосудов (если это не васкулит, вызванный лекарством);
3) токсикодермии, вызванные противосудорожными средствами и анксиолитиками, характеризуются преобладанием нейтрофилов и крупных лимфоцитов;
4) характерен отек сосочкового слоя дермы;
5) извитые пучки коллагеновых волокон, или фиброз, в сосочковом слое дермы встречаются очень редко [9], в отличие от начальных проявлений грибовидного микоза [10].

Возможности лабораторной диагностики реакций на лекарства

Диагностическая ценность иммунологических методов исследования реакций на лекарства ограничена. Исключение составляют лишь тесты в случае IgE-опосредованной лекарственной аллергии. Другие методы исследования, такие как реакция бласт-трансформации лимфоцитов, реакция дегрануляции эозинофилов, тест индукции ИФН-g [11] и др., проводятся в основном с целью научных исследований и недоступны многим лабораториям.

Такие провокационные тесты, как прик-тест или патч-тест, для подтверждения лекарства как причины высыпаний, также имеют ограниченную ценность. Накожные тесты могут быть опасны для пациентов с тяжелыми реакциями. За исключением острого генерализованного экзантематозного пустулеза (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), патч-тесты имеют низкую чувствительность и специфичность и часто не являются полезными [12]. При подозрении на фотоаллергический дерматит можно провести фотопатч-тесты, однако этот метод исследования в России недоступен.

В связи с этим чаще всего приходится полагаться на знания, которые помогут врачу понять, преимущественно какой вид реакции вызывает тот или иной препарат. Следует опираться также на литературные данные, а также собственный опыт и придерживаться определенной логики в постановке диагноза.

Клинические проявления кожных реакций на лекарства

Мы не затрагиваем в нашей статье лечение токсикодермий. Чаще всего выбор метода лечения не вызывает вопросов, за исключением самого тяжелого варианта, СЛ.

Ниже кратко рассмотрим наиболее характерные проявления кожных реакций на лекарства.

Клинические проявления токсикодермии можно условно разделить на типичные формы токсикодермии и токсикодермии, имитирующие другие дерматозы. В первом случае мы знаем, что в качестве этиологического фактора следует искать лекарство. Во втором — есть сомнения в постановке правильного диагноза из-за недостаточно типичной клинической картины, различных проявлений токсикодермии и т. п.

Типичные формы токсикодермии

К ним можно отнести: морбилиформную (кореподобную) токсикодермию; МЭЭ/ССД/СЛ; фиксированную эритему; DRESS; AGEP.

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла

Токсико-аллергическая форма многоформной экссудативной эритемы, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла, по своей природе являются одним и тем же заболеванием. Главное отличие каждого из них — площадь поражения кожи. При этом есть и клинические особенности заболевания (табл. 1). Токсико-аллергическая форма МЭЭ в случае реакции на лекарство отличается от герпес-ассоциированной МЭЭ наличием поражения слизистых, и прежде всего — слизистой полости рта.

При большей площади поражения — до 10% поверхности тела — возникает ССД. Как и в случае МЭЭ, при этом есть пятна, напоминающие мишень, но они более крупные. Кроме того, при МЭЭ они трехцветные, зачастую отечные или даже с поверхностным пузырем, а при ССД — двухцветные и без признаков экссудации или отека. При этом поражение слизистых при ССД очень выражено, характерно образование пузырей, помимо слизистых полости рта поражается также слизистая оболочка гениталий.

При площади поражения кожи от 10% до 30% считается, что это переходная форма между ССД и СЛ. При поражении кожи более 30% развивается СЛ. Как известно, СЛ — самое тяжелое проявление токсикодермии, при котором до сих пор летальность может достигать 30% и даже 60% [13]. Прогноз СЛ зависит от различных факторов, и прежде всего — от наличия сопутствующей злокачественной опухоли, возраста и некоторых показателей лабораторных исследований. Для того чтобы предсказать смертность пациентов, Batuji-Garin et al. предложили систему подсчета очков для СЛ, назвав ее SCORTEN (Severity-of-illness score for Toxic Epidermal Necrolysis) [14] (табл. 2, 3).

В отличие от ССД, на коже при СЛ появляются не столько пузыри, сколько имеет место отторжение эпидермиса на фоне интенсивной эритемы. Название заболевания — токсический эпидермальный некролиз — достаточно точно отражает этот процесс.

Одним из лекарств, которые чаще всего вызывают СЛ (табл. 4), по данным литературы, является ламотриджин. Так, 1 из 1000 взрослых и 1 из 50–100 детей, получавших ламотриджин, развивали тяжелую реакцию на лекарство [15]. Нет другого лекарства, для которого СЛ был бы столь типичным, как для этого антиконвульсанта. Неотложные меры, предпринятые уже при первых проявлениях реакции на ламотриджин, могут предотвратить развитие тяжелого течения заболевания. Первые симптомы реакции, генерализованный зуд и невыраженная распространенная эритема, требуют немедленной отмены ламотриджина и введения системного кортикостероида в достаточно высокой дозе.

Синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами

Нередко в литературе используется синоним этого заболевания, Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS). Широкий спектр клинических признаков и длительный латентный период, которые характерны для DRESS, часто приводят к задержке постановки диагноза. Как правило, у пациента с лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, лейкоцитозом и повышенным уровнем печеночных ферментов врачи сначала предполагают инфекционное заболевание. Однако оценка высыпаний и характера изменений показателей периферической крови предположительно указывают на то, что заболевание вызвано лекарственным препаратом [16]. Синдром обычно развивается через 2–6 недель после начала приема лекарств. Вначале у пациента повышается температура и появляются макулопапулезные (кореподобные, то есть морбилиформные) высыпания, которые могут прогрессировать до эксфолиативной эритродермии. Лимфаденопатия, гепатит, почечная дисфункция и гематологические нарушения наблюдаются в разной степени, реже вовлекаются другие органы и системы организма. Для этого заболевания очень характерен отек лица, порой грубый. Следует помнить о том, что эти симптомы иногда могут возникать даже через несколько недель после отмены лекарства [17]. Типичным для DRESS является реактивация герпес-вирусной инфекции. Tetsuo Shiohara с соавт. считают, что этот синдром следует рассматривать как реакцию, вызванную сложным взаимодействием между несколькими герпесвирусами (ЭБВ, герпесвирус 6 или 7 типа, цитомегаловирус), антивирусным иммунным ответом и специфической реакцией организма на лекарство [18]. Наиболее типичные лекарства, способные вызвать DRESS, — антиконвульсанты, аллопуринол, дапсон, НПВС, сульфаниламиды (табл. 4).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) развивается наиболее часто как следствие лечения бета-лактамными пенициллинами. Были также описаны случаи AGEP при приеме тербинафина [19]. Это своеобразная реакция на лекарство, которая проявляется в виде распространенных мелких эпидермальных пустул, напоминающих генерализованный пустулезный псориаз. Иногда наблюдаются повышение температуры, озноб, нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови.

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия

Морбилиформная (кореподобная, или макулопапулезная) токсикодермия составляет около 95% случаев среди всех токсидермий. Проявляется в виде симметричных зудящих макулопапулезных высыпаний без вовлечения слизистой оболочки, которые появляются через 1–14 дней после начала лечения. В основном причиной морбилиформной токсикодермии являются β-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, аллопуринол, антиконвульсанты, НПВС.

Фиксированная эритема

Фиксированная эритема представляет собой эритему округлой формы с четкими границами, иногда возникает эпидермальный пузырь в центральной части эритемы. Реакция возникает в течение суток после введения препарата. Кроме того, при повторном приеме лекарства, вызвавшего это заболевание, эритема возникает на том же месте. Изредка возможна распространенная фиксированная эритема. Обычно после прекращения приема препарата, вызвавшего фиксированную эритему, остается гиперпигментация кожи. Типичные лекарства, вызывающие фиксированную эритему: гидроксазин, гистазин, НПВС, парацетамол, псевдо­эфедрин (не оставляет гиперпигментации), сульфаниламиды, тетрациклин, эритромицин. В литературе описан случай фиксированной эритемы на цетиризин [20] и левоцетиризин [21].

Клинические проявления токсикодермий, имитирующие другие дерматозы

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) может быть вызван такими препаратами, как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гормональные контрацептивы, триметоприм/сульфаметоксазол, третиноин, изотретиноин. Чаще всего высыпания в виде эритемы, инфильтрированных болезненных бляшек и узлов возникают на лице, верхних конечностях и верхней части туловища, на фоне кратковременной высокой температуры и озноба. В периферической крови обнаруживается нейтрофильный лейкоцитоз.

Фоточувствительные лекарственные дерматиты

На сегодня известно много разных лекарственных препаратов, которые могут быть причиной фоточувствительных дерматозов. Однако, по мнению канадских дерматологов A. M. Drucker и C. F. Rosen, среди них есть только десять препаратов, которых следует рассматривать в качестве мощных фотосенсибилизаторов. К ним относятся: амиодарон, хлорпромазин, доксициклин, гидрохлортиазид, налидиксовая кислота, напроксен, пироксикам, тетрациклин, тиоридазин и вориконазол [22].

Фототоксический дерматит

Фототоксический дерматит наиболее часто встречается среди других фоточувствительных дерматитов, вызванных лекарственными средствами (табл. 5). Такая реакция, как и простой ирритантный контактный дерматит, развивается в течение нескольких минут — нескольких часов: границы очагов четкие и соответствуют локализации облучения в соответствии с краями одежды. Субъективно пациента беспокоит жжение и болезненность кожи. Сила побочного эффекта зависит от дозы препарата и от пороговой чувствительности кожи человека к световым или ультрафиолетовым лучам. Механизмы развития фоточувствительности на лекарства [33] представлены на рис.

Фотоаллергическая токсикодермия

Фотоаллергическая токсикодермия классически представляет собой зудящую экзематозную сыпь. Фотоаллергия встречается гораздо реже, чем фототоксические реакции. Некоторые лекарства могут вызывать как фототоксический, так и фотоаллергический дерматит (табл. 5).

Псевдопорфирия

Псевдопорфирия возникает в ответ на лечение некоторыми НПВС (чаще напроксен), а также тетрациклином и реже — гормональными контрацептивами (табл. 4, 5). Клинически она неотличима от поздней кожной порфирии, но не имеет специфических биохимических маркеров этого заболевания.

Системная красная волчанка (СКВ)

Некоторые лекарства взаимодействуют с гистоном ядер, являясь гаптенами, в результате в организме вырабатываются антигистоновые антитела, которые при участии комплемента запускают механизм красной волчанки как проявление реакции на лекарство. Типичные лекарства: антиконвульсанты, гризеофульвин, пеницилламин, прокаинамид.

Окончание статьи читайте в следующем номере.

Ю. Г. Халиулин 1 , кандидат медицинских наук
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медцинских наук, профессор

ФГАОУ ВО РУДН, Москва

Кожные реакции на лекарства. Как распознать? (Часть 1)/ Ю. Г. Халиулин, Д. Ш. Мачарадзе
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 67-72
Теги: антибиотики, кожные проявления, гиперчувствительность

а) Терминология:

1. Аббревиатура:
• Системная красная волчанка (СКВ)

2. Синонимы:
• Волчанка; красная волчанка

3. Определения:
• Аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением многих систем органов
• Лекарственная волчанка: нечасто встречающееся осложнение при приеме нескольких, часто используемых лекарственных средств:
о Характеризуется развитием волчаночноподобного синдрома, появлением ANA в крови

б) Визуализация:

1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Неэрозивная исправимая деформация пальцев
о Остеопороз, высокая частота встречаемости остеонекроза (ОН)
• Локализация:
о Симметричное поражение
о Множество суставов
о Мелкие суставы кисти, колено, запястье, плечо

2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод визуализации:
о МРТ для диагностики осложнений (ОН, септический артрит)

Рентгенограмма, МРТ суставов при системной красной волчанке (СКВ)

(Слева) Рентгенография в боковой проекции, укладка в положение лягушки: определяются множественные плотные кальцификаты мягких тканей шаровидной формы. В некоторых случаях у пациентов с СКВ, как и в этом случае, формируются кальцификаты мягких тканей; нижние конечности поражаются чаще, чем верхние.
(Справа) Рентгенография в боковой проекции, укладка в положение лягушки, этот же пациент: в области противоположного тазобедренного сустава определяется остеонекроз (ОН) головки бедренной кости в виде субхондрального перелома В Также наблюдается очаг кальцификации мягких тканей. Наличие ОН не является необычной находкой для пациентов с СКВ.

3. Рентгенография суставов при системной красной волчанке (СКВ):
• Подкожные ткани:
о Волчаночный васкулит с поражением кожи: изъязвление:
- Может наблюдаться сопутствующий остеолиз ногтевых бугорков
о Кальцификация (нечасто):
- Нижние конечности поражаются чаще, чем верхние
• Суставы:
о Наиболее часто: неэрозивные деформации суставов (5-40% случаев):
- Кисти, стопы
- Подвывих пястно-фаланговых и плюсне-фаланговых суставов
- Деформации пальцев по типу лебединой шеи или бутоньерки
- Деформации лучше всего визуализируются при рентгенографии кисти и стопы без опоры на кассету:
Рентгенография кисти выполняется в косой проекции по типу открытой книги, а не в ЗП проекции
- Деформации исправимы:
Редко прогрессируют в истинные контрактуры
- Подвывих атланто-аксиального сочленения отмечается в 10% случаев:
Более часто встречается у пациентов с неэрозивными деформациями суставов
о Артрит (часто развиваются симптомы полиартралгии; рентгенологические отклонения наблюдаются менее часто):
- Отек мягких тканей, околосуставная область
- Околосуставная остеопения
- В некоторых случаях встречаются истинные эрозии и сужение хряща
о ↑ риска септического артрита; выпот, деминерализация по ходу субхондральной кости
• Остеопороз:
о Остеопоротические переломы, особенно позвоночника
• Остеонекроз (6-40%):
о Остеонекроз часто развивается при СКВ, увеличивается частота встречаемости и появление очагов в менее характерной локализации:
- Не только головки бедренной и плечевой костей, но и мыщелки бедренной кости, верхняя суставная поверхность большеберцовой кости, ладьевидная кость, полулунная кость, таранная кость, плюсна
- Широкое распространение ОН в нехарактерной локализации говорит о том, что причиной является СКВ
о Аномальная плотность, субхондральный перелом
о Рано или поздно происходит коллапс и развитие остеоартрита

4. МРТ суставов при системной красной волчанке (СКВ):
• Подкожные ткани:
о Отек тканей: низкая интенсивность сигнала на Т1 ВИ, высокая на Т2 ВИ, контрастирование
о Редко наблюдаются кальцификаты, низкоинтенсивный или неоднородный сигнал при всех последовательностях, отек окружающих тканей при активном процессе
• Теносиновит (часто встречающееся поражение со стороны ОДА):
о Наиболее часто поражаются сухожилия сгибателей кисти
о Жидкость во влагалище сухожилия: усиление сигнала на Т2ВИ, контрастирование тканей вокруг жидкости
• Разрывы сухожилий:
о Могут быть связаны с терапией стероидными гормонами и/или волчаночным нефритом
о Часто поражаются крупные сухожилия (четырехглавая мышца, связка надколенника, ахиллово сухожилие)
о Признаки частичного разрыва по данным МРТ:
- Анормальная анатомия на поперечных срезах (утолщение или истончение)
- Аномально высокая интенсивность сигнала на Т2 ВИ в сухожилии
• Миозит (4%):
о Неспецифическая высокая интенсивность сигнала при использовании последовательностей, чувствительных к жидкости, особенно STIR с контрастированием
о Пациенты, страдающие СКВ с миозитом: ранняя диагностика, худший прогноз
о Может развиваться лекарственная миопатия
• Суставы:
о Артрит:
- Выпот
- Легкие эрозии, утрата хряща
о Септический артрит:
- Отек костного мозга
- Выпот; толстая, накапливающая контраст синовиальная оболочка, окружающая жидкость
- В суставе может наблюдаться детрит
• Остеонекроз:
о Инфаркты центрального отдела костного мозга и субхондральной области
о Ранняя стадия: отек костного мозга, выпот
о Поздняя стадия: типичный симптом двойной линии в области инфаркта кости
• Мозг: мелкие поражения белого вещества, атрофия

5. УЗИ суставов при системной красной волчанке (СКВ):
• Хорошо визуализируются признаки теносиновита
• Могут наблюдаться признаки синовита, эрозии на ранних стадиях

Рентгенограмма, МРТ суставов при системной красной волчанке (СКВ)

(Слева) МРТ Т1ВИ, корональный срез: в метафизах бедренной кости и субхондральной кости бедренной и большеберцовой костей определяются змеевидные рельефные аномалии с низкой интенсивностью сигнала. Инфаркт кости является часто встречающимся осложнением СКВ.
(Справа) МРТ, постконтрастное Т1ВИ, режим подавления сигнала от жира, аксиальный срез: у пациента с СКВ в анамнезе определяется контрастирование кости, более выраженное по сравнению с ожидаемым при неинфекционном синовите. При пункции сустава подтверждено наличие инфекции. У пациентов с СКВ имеется более высокий риск развития септического артрита по сравнению со здоровыми лицами.

в) Дифференциальная диагностика изменений суставов при системной красной волчанке (СКВ):

1. Ревматоидный артрит (РА):
• Подвывих, деформации кисти могут быть идентичны картине при СКВ
• Обычно при РА наблюдаются намного более выраженные краевые эрозии и деструкция хряща по сравнению с СКВ
• Редко при СКВ развивается настолько значительное эрозивное поражение, что полностью имитирует РА при визуализации

г) Патология:

1. Общая характеристика:
• Этиология:
о Аутоантитела взаимодействуют с компонентами клеточного ядра (ANA):
- Органы-мишени: отложение иммунных комплексов
о Лекарственная волчанка:
- Наиболее часто при использовании: прокаинамида, гидралазина, изониазида, квинидина, сульфалазина, хпорпромазина
• Генетика:
о Скорее всего возникает на фоне генетической предрасположенности:
- Монозиготные близнецы конкордантны по СКВ в 30% случаев; дизиготные - в 5%
- Скорее всего, играет роль влияние факторов среды (наиболее часто УФ-излучение)
о Некоторые аллели комплекса гистосовместимости (HLA-B8, DR2, DR3) связаны с ↑ риска СКВ

2. Классификационные критерии СКВ (ARC):
• Наличие в любой момент > 4 из ниже перечисленных критериев:
о Сыпь в виде бабочки
о Дискоидная сыпь
о Светочувствительность
о Язвы слизистой полости рта
о Артрит
о Серозит
о Почечная недостаточность [стойкая протеинурия (>0,5 г/д) или клеточные цилиндры]
о Неврологическая симптоматика (судороги или психоз)
о Гематологические расстройства (гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения)
о Иммунологические расстройства (антитела к ДНК, анти-Sm антитела, наличие волчаночных клеток в препаратах)
о ANA

Рентгенограмма, МРТ суставов при системной красной волчанке (СКВ)

(Слева) Рентгенография в ЗП проекции: определяется конусообразное сужение и изъязвление по ходу дистальных отделов фаланг пальцев. Наблюдается ранняя стадия остеолиза ногтевых бугристостей, лучше всего видимая на пятом пальце. Такая картина характерна для васкулита, но в остальном неспецифична. У этот пациента выявлены волчаночный васкулит и сухая гангрена.
(Справа) МРТ, постконтрастное Т1ВИ, режим подавления сигнала от жира, аксиальный срез: во влагалище сухожилия визуализируется гипоинтенсивная жидкость, окруженная гиперинтенсивным ободком. Это типичная картина теносиновита и часто является первым визуализационным признаком СКВ.

д) Клинические особенности:

1. Проявления:

• Типичные признаки/симптомы:
о Поражение опорно-двигательного аппарата наблюдаются у 90% пациентов с СКВ:
- В большинстве случаев наблюдается артралгия (75-90%)
- Синовит встречается реже артралгий; нечасто возникают эрозии:
Антитела к ССР могут быть маркером более тяжелого поражения суставов при СКВ
- Миалгии (30-50%)
- Исправимые деформации суставов
- ОН при лечении стероидами высокими пролонгированными дозами; ОН, вероятно, связан и с самой СКВ
о Лекарственная волчанка: более легкая выраженность симптомов

• Другие признаки/симптомы:
о Аутоантитела:
- При лекарственной волчанке определяется меньшее число и другой набор антител
- ANA(+) определяются в одинаковых количествах и при СКВ, и при лекарственной волчанке
о Конституционные симптомы: лихорадка, недомогание, слабость, анорексия, потеря веса
о Плеврит и перикардит: как при СКВ, так и при лекарственной волчанке
о Нарушение функции почек, ЦНС при СКВ встречаются менее часто, чем при лекарственной волчанке:
- Часто встречается волчаночный нефрит; возможна значительная заболеваемость
- Часто встречаются разнообразные нейропсихиатрические проявления:
Аномалии мозга поданным МРТ наблюдаются у 25% пациентов с недавно диагностированной СКВ (очаговые образования или церебральная атрофия)
о Волчаночное поражение кожи:
- Сыпь по типу бабочки, язвы слизистой полости рта, светочувствительность, васкулитные поражения кожи
- При лекарственной волчанке встречаются нечасто
о Сосудистые поражения: встречаются часто:
- Гипертензия: предиктор ↓ выживаемости пациентов
- Атеросклероз сердечно-сосудистой системы

2. Демография:
• Возраст:
о Пик встречаемости: 15-40 лет
о Лекарственная волчанка: пациенты более старшего возраста
• Пол: Ж>М (10:1):
о Предрасположенность у лиц женского пола ↓ среди пациенток старшей возрастной группы
• Эпидемиология:
о 25-50 на 100000
о У пациентов африканского происхождения наблюдается более высокая встречаемость и более тяжелое течение
о ОН при СКВ может быть в некоторой степени связан с возрастом начала стероидной терапии:
- В одном исследовании при оценке пациентов на наличие ОН при СКВ с помощью МРТ в течение года было показано, что только у 6% пациентов детского возраста развивается ОН (у 49% подростков и 41% взрослых)

4. Лечение:
• Основывается на поражении специфического органа-мишени:
о Волчаночный нефрит: стероидные гормоны и цитотоксические вещества
о Артралгии: НПВС и гидроксихлорохин:
- При выраженных болях можно использовать схемы лечения РА
о Кортикостероиды широко используются при различных проявлениях СКВ
• Лекарственная волчанка: разрешается при отмене препарата, вызвавшего заболевания

е) Список использованной литературы:
1. Chiara Т et al: MRI pattern of arthritis in systemic lupus erythematosus: a comparative study with rheumatoid arthritis and healthy subjects. Skeletal Radiol. 44(2):261-6, 2015
2. Nakamura J et al: Age at time of corticosteroid administration is a risk factor for osteonecrosis in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: A prospective magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 62(2):609-615, 2010

Читайте также: