Лекарственная устойчивость вич бобкова
Обновлено: 24.04.2024
Статья посвящена актуальному вопросу состояния методологии генотипирования ВИЧ в клинической практике в России. Приведены данные об истории внедрения этого вида лабораторного исследования, а также о нынешнем состоянии лабораторной и рекомендательной базы для выявления мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ. В статье приводятся результаты выборочного анкетирования, проведенного в 9 центрах СПИД России и касающегося вопросов соответствия назначения и интерпретации результатов анализа генотипа ВИЧ рекомендуемому алгоритму на практике. Сделан вывод о необходимости перестройки существующей системы лабораторного анализа резистентности ВИЧ в направлении централизации исследований, внедрения контроля качества и научно обоснованной систематизации результатов, а также повышения уровня информированности специалистов.
Ключевые слова
Об авторе
Список литературы
1. Казеннова Е.В., Васильев А.В., Коровина Г.И. Сравнительный анализ систем генотипирования ViroSeq и Trugene для выявления мутаций лекарственной устойчивости и полиморфизма вариантов ВИЧ-1, доминирующих в России // Клиническая лабораторная диагностика.- 2009.- Т. 12.- С. 46-51.
4. Bennett D.E., Bertagnolio S., Sutherland D. The World Health Organization’s global strategy for prevention and assessment of HIV drug resistance // Antivir. Ther.- 2008.- Vol. 13, Suppl. 2.- Р. 1-13.
5. Bennett D.E., Myatt M., Bertagnolio S. Recommendations for surveillance of transmitted HIV drug resistance in countries scaling up antiretroviral treatment // Antivir. Ther.- 2008.- Vol. 13, Suppl. 2.3.- Р. 25-36.
6. Jordan M.R., Bennett D.E., Bertagnolio S. World Health Organization surveys to monitor HIV drug resistance prevention and associated factors in sentinel antiretroviral treatment sites// Antivir Ther.- 2008.- Vol. 13, Suppl. 2.- Р. 15-23.
7. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство / Под ред. В.В.Покровского.- М.: Гэотар-Медиа, 2013.- 608 с.
9. Vandamme A.M., Camacho R.J., Ceccherini-Silberstein F European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing: 2011 update // AIDS Rev. - 2011.- Vol. 13, № 2- Р. 77-108.
10. Writing G., Williams I., Churchill D. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV-1-positive adults with antiretroviral therapy 2012 // HIV Med.- 2014.- Vol. 15, Suppl. 1.- Р. 1-85.
11. Thompson M.A., Aberg J.A., Hoy J.F. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International Antiviral Society-USA panel // JAMA.- 2012.- Vol. 308, № 4.- Р. 387-402.
12. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ.- М.: Человек, 2014.- 288 с.
14. Iniesta-Navalon C., Franco-Miguel J.J., Gascon-Canovas J.J. Identification of potential clinically significant drug interactions in HIV-infected patients: a comprehensive therapeutic approach // HIV Med.- 2015.- Vol. 16, № 5.- Р. 273-279.
16. Bertagnolio S., Derdelinckx I., Parker M. World Health Organization/HIVResNet Drug Resistance Laboratory Strategy // Antivir. Ther.- 2008.- Vol. 13, Suppl. 2.- Р. 49-57.
17. Land S., Zhou J., Cunningham P. Capacity building and predictors of success for HIV-1 drug resistance testing in the Asia-Pacific region and Africa // J. Int. AIDS Soc.- 2013.- Vol. 16.- Р. 1-10.
18. Parkin N., Bremer J. Bertagnolio S. Genotyping external quality assurance in the World Health Organization HIV drug resistance laboratory network during 2007-2010 // Clin. Infect. Dis.- 2012.- Vol. 54, Suppl. 4.- Р. 266-272.
19. Delong A.K., Wu M., Bennett D. Sequence quality analysis tool for HIV type 1 protease and reverse transcriptase // AIDS Res. Hum. Retroviruses.- 2012.- Vol. 28, № 8.- Р. 894-901.
20. Xu S., Li J., Bao Z. Development and evaluation of a national reference panel of HIV-1 protease and reverse transcriptase drug-resistance mutations for HIV-1 genotypic resistance assays in China // Mol. Diagn. Ther.- 2010.- Vol. 14, № 1.- Р. 31-41.
21. Казеннова Е.В., Лаповок И.А., Лага В.Ю. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии.- 2012.- Т. 4, № 4.- С. 44-51.
22. Kolomeets A.N., Varghese V., Lemey P. A uniquely prevalent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutation in Russian subtype A HIV-1 viruses // AIDS.- 2014.- Vol. 28, № 17.- Р. 1-8.
24. Santos A.F., Tebit D.M., Lalonde M.S. Effect of natural polymorphisms in the HIV-1 CRF02_AG protease on protease inhibitor hypersusceptibility // Antimicrob Agents Chemother.- 2012.- Vol. 56, № 5.- Р. 2719-2725.
В статье описаны результаты первого ограниченного опыта применения индикаторов раннего предупреждения лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека, рекомендованных ВОЗ; приводятся сведения об их содержании и порядке применения. Представлены результаты исследования индикаторов, выполненного в 2016 году в девяти городах России: Благовещенске, Владивостоке, Екатеринбурге, Ижевске, Краснодаре, Перми, Санкт-Петербурге, ХантыМансийске, а также в Московской области. Показатели индикатора своевременности получения препаратов составили оптимальное значение, >90%, в четырех центрах (44,4%), все остальные показали промежуточный результат (80– 90%). Показатель удержания на терапии превышал 85% в шести из девяти регионов (66,6%). О существовании перерывов в поставках антиретровирусных препаратов сообщили два из девяти регионов (22,2%). Би- и монотерапию антиретровирусными препаратами назначали пациентам в трех регионах (33,3%). Подавления вирусной нагрузки до значений менее 1000 копий РНК/мл у более 85% пациентов удалось добиться лишь в трех регионах (33,3%). Сделан вывод о необходимости скорейшего внедрения слежения за лекарственной устойчивостью ВИЧ в России, включающего анализ индикаторов раннего предупреждения и прочие виды мониторинговых исследований.
Ключевые слова
Об авторах
Лебедева Наталья Николаевна — врач клинической лабораторной диагностики
129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, корп. 8
Зверев Сергей Яковлевич — д.м.н., зав. диагностической лабораторией
614088, Пермь, ул. Архитектора Свиязева, 21
Кулагин Валерий Викторович — к.м.н., главный врач
350015, Краснодар, ул. Митрофана Седина, 204/2
Курина Надежда Васильевна — зам. главного врача по медицинской части
426067, Удмуртская Республика, Ижевск, ул. Труда, 17А
Пронин Александр Юрьевич — к.м.н., главный врач
129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, корп. 8
Микова Оксана Евстигнеевна — зам. главного врача по медицинской части
614088, Пермь, ул. Архитектора Свиязева, 21
Милованова Ирина Ивановна — к.б.н., зам. главного врача по лабораторной службе
350015, Краснодар, ул. Митрофана Седина, 204/2
Половица Наталья Валентиновна — зав. лабораторией диагностики ВИЧ
675000, Благовещенск, Батарейная ул., 15
Сандырева Татьяна Павловна — зав. лабораторией
620102, Екатеринбург, ул. Ясная, 46
Сизова Наталия Владимировна — д.м.н., зам. главного врача по амбулаторно-поликлинической помощи
190103, Санкт-Петербург, наб. Обводного канала, 179
Скляр Лидия Федоровна — д.м.н., зам. главного врача
690105, Владивосток, ул. Русская, 55
Тертышная Юлия Николаевна — зав. отделом организационно-методической работы и профилактики
675000, Благовещенск, ул. Шимановского, 36
Белкина Наталья Сергеевна — зав. лабораторией
628002, Ханты-Мансийск, ул. Гагарина, 106, корп. 2
Шемшура Андрей Борисович — к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики
350015, Краснодар, ул. Митрофана Седина, 204/2
Бобкова Марина Ридовна — д.б.н., зав. лабораторией вирусов лейкозов
123098, Москва, ул. Гамалеи, 16
Список литературы
3. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ // М.: Человек, 2014. 288 с. [Bobkova M.R. Drug resistance of HIV. Moscow: Chelovek, 2014, 288 p. (In Russ.)].
5. Эпидемиологический надзор за ВИЧ-инфекцией / Методические указания (МУ 3.1.3342-16). М., 2016. [Epidemiological surveillance of HIV infection. Guidelines (MU 3.1.3342-16). Moscow, 2016 (In Russ.)].
6. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧинфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017. T. 6, Приложение. [Pokrovsky V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V. et al. National recommendations for the treatment of patients with HIV infection. Epidemiology and Infectious Diseases, 2017, Vol. 6, Suppl. (In Russ.)].
7. Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам / Методические рекомендации. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. 58 с. [Surveillance of the spread of HIV strains resistant to antiretroviral drugs. Guidelines. Moscow: Federal center of hygiene and epidemiology of Rospotrebnadzor, 2014, 58 p. (In Russ.)].
8. Елисеева В.С., Кругляк С.П., Скляр Л.Ф. и др. Распространенность мутаций резистентности ВИЧ-1 к препаратам АРВТ в Приморском крае // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 2. С. 49–54. [Eliseeva V.S., Kruglyak S.P., Sklyar L.F. et al. Prevalence of mutations HIV-1 resistance to art drugs in the Primorsky region. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2015, Vol. 7, No. 2, pp. 49–54 (In Russ.)].
9. Чурина М.А., Останкова Ю.В., Семенов А.В. и др. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ-1 у пациентов с неэффективностью АРВТ в Великом Новгороде // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017. Т. 9, № 1. С. 82–92. [Churina M.A., Ostankova Yu.V., Semenov A.V. et al. Molecular epidemiology and pharmacology of HIV-1 in patients with ineffective art in Novgorod. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2017, Vol. 9, No. 1, pp. 82–92 (In Russ.)].
12. Котова В.О., Балахонцева Л.А., Троценко О.Е. Анализ лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в регионах Дальневосточного федерального округа // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8, № 3. С. 53–58. [Kotova O.V., Balakhontseva L.A., Trotsenko O.E. Analysis of drug resistance of HIV-1 in regions of the Far Eastern Federal district. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2016, Vol. 8, No. 3, pp. 53–58 (In Russ.)].
13. Казеннова Е.В., Лаповок И.А., Лебедев Ф.В. и др. Анализ резистентности ВИЧ в Приволжском федеральном округе Российской Федерации // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 3. С. 56–66. [Kazennova E.V., Lapovok I.A., Lebedev F.V. et al. Analysis of HIV resistance in the Volga Federal district of the Russian Federation. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2015, Vol. 7, No. 3, pp. 56–66 (In Russ.)].
15. Лебедев А.В., Нешумаев Д.А., Казеннова Е.В. и др. Сравнительный анализ генетических вариантов ВИЧ-1, циркулировавших в Иркутской области в 1999 и 2012 гг. // Вопросы вирусологии. 2016. Т. 61, № 3. С. 112–118. [Lebedev A.V., Neshumaev D.A., Kazennova E.V. et al. Comparative analysis of genetic variants of HIV-1 circulating in the Irkutsk region in 1999 and 2012. Questions of Virology, 2016. Vol. 61, No. 3, pp. 112–118 (In Russ.)].
16. Котова В.О., Балахонцева Л.А., Иванов А.Н. и др. Первичная резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам у ВИЧ-инфицированных Дальневосточного федерального округа // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2010. № 17. С. 82–86. [Kotova V.O., Balakhontseva L.A., Ivanov A.N. Primary resistance of HIV to antiretroviral drugs in HIV-infected people of the Far Eastern Federal district. Far Eastern Journal of Infectious Pathology, 2010, No. 17, pp. 82–86 (In Russ.)].
17. Казеннова Е.В., Лага В.Ю., Громов К.Б. и др. Молекулярно-эпидемиологический анализ ВИЧ-инфекции в северных портовых городах России // Вопросы вирусологии. 2017. Т. 66. № 4. С. 154–161. [Kazenova E.V., Laga V.Yu., Gromov K.B. et al. Molecular-epidemiological analysis of HIV infection in the Northern port cities of Russia. Questions of Virology, 2017, Vol. 66, No. 4, pp. 154–161 (In Russ.)].
18. Пономарева О.А., Ревизор А.О., Круглова Е.А. и др. Генетическое разнообразие ВИЧ-1 на территории Иркутской области // Лабораторная служба. 2016. № 1. С. 33–37. [Ponomareva O.A., Revizor A.O., Kruglova E.A. et al. Genetic diversity of HIV-1 on the territory of Irkutsk region. Laboratory Service, 2016, No. 1, pp. 33–37 (In Russ.)].
Область профессиональной деятельности:
организация молекулярно-генетического мониторинга ВИЧ-инфекции в России и СНГ;
организация работ по мониторингу лекарственной устойчивости ВИЧ в России и странах СНГ;
разработка обучающих программ по биологии и диагностике ВИЧ-инфекции для региональных центров по профилактике и борьбе со СПИДом; разработка подходов к прогнозированию течения и ответа а лечение ВИЧ-инфекции на основании анализа генома человека. Опыт работы в сфере здравоохранения 34 года.
1980-1985 Институт вирусологии им.Д.И.Ивановского Академии медицинских наук СССР, аспирант.Основная деятельность: изучение генов бактериальных токсинов, разработка иммунотоксинов со специфической цитотоксичностью
1985-1996 Институт вирусологии им.Д.И.Ивановского Академии медицинских наук СССР, научный сотрудник
Основная деятельность: участие в фундаментальных и прикладных исследованиях по изучению биологии и молекулярной эпидемиологии ВИЧ-1, вируса гепатита С, Т-лимфотропного вируса первого типа
1992-1996 НИИ вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова, старший научный сотрудник
Основная деятельность: разработка иммуноферментных тест-систем для диагностики вирусных инфекций
1996- 2005 Российский научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, ведущий научный сотрудник.
Основная деятельность: ведение научной работы в рамках научных проектов, создание научно-методических рекомендаций по диагностике ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов, участие в плановых обучающих семинарах
Основная деятельность: организация и проведение ведение научной работы, написание научных проектов, обучение молодых специалистов, проведение учебных семинаров для специалистов здравоохранения
Экспертная деятельность: Аккредитована в качестве эксперта в Российском фонде фундаментальных исследований и Федеральном реестре экспертов научно-технической сферы.
Знание языков: Английский – свободно
Научные награды, общества
Представитель России в Европейском обществе антивирусных исследований (European Society for translational Antiviral Research), 201 Представитель России в Европейской комиссии по разработке рекомендаций по резистентности ВИЧ (European HIV Drug Resistance Guidelines Panel, 2014
Член International AIDS Society
Член Всероссийского общества инфекционистов
Премия Российской академии медицинских наук за лучшую научную работу по молекулярной вирусологии, 2009
Член редколлегии журнала "ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии"
Всего более 200 печатных работ, четыре монографии.
2. Kazennova E, Laga V, Lapovok I, Glushchenko N, Neshumaev D, Vasilyev A, Bobkova M. HIV-1 genetic variants in the Russian Far East. AIDS Res Hum Retroviruses. 2014 Aug;30(8):742-52.
3. Lapovok I, Kazennova E, Laga V, Vasilyev A, Utegenova A, Abishev A, Dzissyuk N, Tukeev M, Bobkova M. Molecular epidemiology of HIV type 1 infection in Kazakhstan: CRF02_AG prevalence is increasing in the southeastern provinces. AIDS Res Hum Retroviruses. 2014 Aug;30(8):769-74.
4. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. Человек, Москва, 284 стр. (монография).
5. Казеннова Е.В., Нешумаев Д.А., Рукавицин Д.В., Лаповок И.А., Лага В.Ю., Ракчеева О.В., Васильев А.В., Туманов А.С., Воронцова Г.А., Кузнецова А.В., Лойфман Е.А., Старухина И.Н., Кустова О.И., Половица Н.В., Липская Н.А., Бобкова М.Р. Молекулярно-эпидемиологический анализ эпидемии ВИЧ-инфекции в Благовещенске и Хабаровске (Дальний Восток России). Вопросы вирусологии, 2014, 59 (4): 31-36.
6. Bobkova M. Current status of HIV-1 diversity and drug resistance monitoring in the former USSR. AIDS reviews, 2013, vol.15, N 4, pp. 204-212.
7. Gkikas Magiorkinis, Dimitrios Paraskevis, Oliver-George Pybus, Timokratis Karamitros, Tetyana Vasylyeva, Marina Bobkova, Angelos Hatzakis. HIV-1 epidemic in Russia: an evolutionary epidemiology analysis. The Lancet, Volume 383, Page S71.
8. Руководство по вирусологии: Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. академика РАМН Д.К.Львова (две главы в книге). – М: МИА. 2013. – 1300 стр. (Бобкова М.Р. – Ретровирусы. ВИЧ-инфекция и СПИД).
10. Никитина Е. Г., Дмитриева Л.В., Бронникова С.Н., Зарубин С.Н., Пашковская М.Ю., Плотникова Ю.К., Бобкова М.Р. Оптимизация алгоритма лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции на подтверждающем этапе тестирования. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2013, 5 (2): 97-104
11. Е.В.Казеннова, И.А.Лаповок, В.Ю.Лага, А.В.Васильев, М.Р.Бобкова. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2012, N 4, стр. 44-51.
12. I Lapovok, V Laga, A Vasilyev, E Kazennova, E Ludvikova, N Kovtunenko, N Dzisyuk, M Tukeev, M Bobkova. Analysis of HIV-1 primary drug resistance in Kazakhstan. Journal of the International AIDS Society 2012, 15(Suppl 4):182097.
13. В. Ю. Лага, Е. В. Казеннова, А. В. Васильев, И. А. Лаповок, А. Исмаилова, Н. Бейшеева, Н. Асыбалиева, М. Р. Бобкова. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов ВИЧ-1, распространенных на территории Киргизии. Вопросы вирусологии, 2012, 57 (5): 26-32.
14. Васильев А.В., Ахмеров К.Р, Саламов Г.Г., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. Анализ полиморфизма области генома ВИЧ-1, кодирующей белок слияния. Вопросы вирусологии, 2012, 57 (4): 9-13.
15. М. Р. Бобкова. О лекарственной устойчивости к невирапину у матерей и новорожденных. Вопросы вирусологии, 2011, 56 (5): 47-49. 16. Казеннова Е.В., Антонова О.В., Кузин С.Н., Серкина Е.П., Соколова С.С., Васильев А.В., Лаповок И.А., Бобкова М.Р.
Молекулярно-эпидемиологическое исследование распространения ВИЧ-1 не территории Республики Саха (Якутия) // Вопросы вирусологии, 2011, Том 56, №5, С. 30-34.
17. Васильев А.В., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. Анализ распространённости мутаций устойчивости к препаратам - антагонистам корецептора CCR5 у вариантов ВИЧ-1 в России // Вопросы вирусологии, 2011, Том 56, №3, С. 33-37.
18. Туманов А.С., Лага В.Ю., Казеннова Е.В., Козырев О.А., Сотников В.П., Кулагин В.В., Тонких О.С., Хафизов К.М., Ульянина Н.И., Рахманова А.Г., Потемина Л.П., Цыбакова О.А., Вдовина В.Н., Ольшанский А.Я., Бобкова М.Р., Оценка распространенности аллеля HLA-B*5701 среди ВИЧ-инфицированных лиц на территории европейской части Российской Федерации. // Медицинская генетика. - 2010. - Т. 9.- № 8. - С. 36-39.
19. Е.В.Казеннова, И.А. Лаповок, А.В. Васильев, В.Ю. Лага, Л.А. Грезина, Л.Ю. Волова, М.Р. Бобкова Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2010, Том 2, №3, С. 42-48
20. Туманов А.С, Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. Разработка и оптимизация методов определения аллелей гена человека MDR1 и оценка их распространенности в России // Молекулярная Медицина, 2010, №2, С. 39-43
Опыт руководства научными проектами
ЖПС — жидкая питательная среда
КУМ-МБТ — кислотоустойчивые микобактерии
ЛЖВ — люди, живущие с ВИЧ
ЛМ — люминесцентная микроскопия
ЛУ-МБТ — устойчивость микобактерий туберкулеза
МБТ — микобактерии туберкулеза
МГМ — молекулярно-генетический метод
МЛУ— множественная устойчивость к лекарствам
МЛУ-ТБ — туберкулез c МЛУ
ПАСК — парааминосалициловая кислота
ППС — плотная питательная среда
ПТП — противотуберкулезные препараты
ТЛЧ — тест чувствительности к лекарствам
ШЛУ — широкая устойчивость к лекарствам
ШЛУ-ТБ — туберкулез с ШЛУ
Лечение больных МЛУ-ТБ более сложное, длительное (до 2 лет), дорогостоящее и менее эффективное, чем лечение пациентов с ТБ, чувствительным к лекарствам. Доля успешно пролеченных пациентов с ЛЧ-ТБ составляет 83% (мировая когорта 2014 г.), в то время как эффективность лечения больных МЛУ-ТБ составляет лишь 52% (мировая когорта 2013 г.), и только 28% для ТБ с широкой устойчивостью к лекарствам (ШЛУ-ТБ) [2]. Именно поэтому в настоящее время активно разрабатываются и внедряются в практику краткосрочные режимы химиотерапии [3—5]. В рекомендации ВОЗ 2016 г. вошли новый, более короткий режим лечения больных МЛУ-ТБ, а также новые методы выявления резистентности к препаратам второго ряда [6].
Результаты исследований о взаимосвязи ВИЧ-инфекции и наличии устойчивости к лекарствам у больных ТБ несколько противоречивы. По некоторым данным, МЛУ-ТБ встречается достоверно чаще у пациентов с ВИЧ-инфекцией [7—9]. Другие исследования не выявили достоверной связи между частотой развития МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией [10, 11]. Однако данные одного из последних метаанализов, посвященных этой проблеме, показали корреляцию между МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией — риск наличия МЛУ-ТБ у ВИЧ-инфицированных выше на 24% [12].
Существует несколько теорий, объясняющих взаимосвязь MЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекции: теория наличия мальабсорбции у инфицированных ВИЧ пациентов [13, 14]; теория особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов (ПТП), в том числе в связи с межлекарственными взаимодействиями [15]; теория менее благополучного социального статуса больных ВИЧ-инфекцией, влияющего на полноту соблюдения схемы назначенного лечения [16]; теория о том, что у больных с коинфекцией (ВИЧ-и/ТБ) удельный вес штаммов микобактерий ТБ (МБТ), обладающих высокой жизнеспособностью, в 2 раза выше, чем у лиц без ВИЧ-инфекции, и МБТ в условиях бурного размножения за счет накопления мутаций может быстрее формировать устойчивость к лекарствам [17]. Представленные теории вряд ли можно отнести к ведущим, так как доказано, что пациенты с сочетанной инфекций в наибольшей степени отличаются от больных ТБ с негативным статусом по ВИЧ именно по частоте развития первичной, чем вторичной устойчивости МБТ к лекарствам (ЛУ-МБТ) [14, 16].
Вероятно, более значительным для взаимосвязи ВИЧ-инфекции и МЛУ-ТБ является то, что люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), чаще попадают в окружение с высоким уровнем МЛУ-ТБ (стационары, места лишения свободы) и за счет иммунодефицита у них инфицирование происходит чаще и быстрее, чем у людей с ненарушенным иммунитетом. К тому же активация МБТ-инфекции ВИЧ-инфицированных происходит в ближайшее время в отличие от не инфицированных ВИЧ пациентов, у которых ТБ чаще обусловлен реактивацией латентной туберкулезной инфекции, приобретенной в период, когда МЛУ-ТБ не был распространен столь широко [18, 19].
В России проблема ЛУ-МБТ особенно актуальна. По данным ВОЗ, Россия относится к одной из стран с наибольшим бременем МЛУ-ТБ [2].
Официальной статистики о распространенности МЛУ-ТБ среди ЛЖВ в России нет, так как такая когорта пациентов пока не выделяется. Имеются лишь данные по отдельным госпитальным и региональным исследованиям. Так, по данным А.М. Пантелеева [21], МЛУ-МБТ на фоне ВИЧ-инфекции регистрируется в 56,1% случаев среди всех наблюдавшихся в специализированном отделении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга и Санкт-Петербургском городском центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями пациентов. Согласно исследованиям И.В. Викторовой и соавт. [22] МЛУ среди ВИЧ-инфицированных с впервые установленным диагнозом ТБ за 2013 г. выявлена в 53,8% в Кемерове и в 56,5% в Новокузнецке.
В то же время доказано, что у больных ТБ на фоне ассоциированной с ВИЧ иммуносупрессии отсутствие данных о первичной ЛУ-МБТ повышает в 4,5 раза риск смерти в течение первых 3 мес от начала заболевания [21], что делает методы быстрого выявления устойчивости к лекарствам у подобных больных ключевым компонентом успешности лечения.
По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, основные эпидемиологические показатели Пермского края по ВИЧ-инфекции в 2015 г. следующие: заболеваемость 132,5 на 100 тыс., пораженность 879,4 на 100 тыс. населения. Таким образом, по основным показателям развития эпидемии ВИЧ-инфекции Пермский край превышает аналогичные среднероссийские показатели [23].
Цель исследования — в регионе с высокой пораженностью ВИЧ-инфекцией (Пермский край) изучить частоту обнаружения и спектр ЛУ-МБТ у впервые выявленных больных ТБ в зависимости от ВИЧ-статуса.
Материалы и методы
Обследование пациентов выполняли в рамках стандартного алгоритма обследования пациентов с подозрением на ТБ после подписания ими информированного согласия на обследование и лечение в данном учреждении. Анализ результатов проведен ретроспективно по данным медицинской документации.
Данные о результатах обследования каждого пациента вносили в специально разработанную базу данных электронной таблицы Таблица 1. Характеристика ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ по результатам ТЛЧ Примечание. R — рифампицин; Н — изониазид; МЛУ— множественная устойчивость к лекарствам; ШЛУ — широкая устойчивость к лекарствам. Microsoft Excel 2003. Кроме информации об исследовании на МБТ из медицинской документации вносили все сведения о пациенте, которые можно получить при сборе анамнеза и обычном обследовании.
Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica v.6, а также использовали вычислительные возможности электронной таблицы Excel. Для оценки различий значений в группах сравнения использовали для качественных показателей критерий χ 2 и для количественных — дисперсионный анализ. Различия считали достоверными при p
Результаты и обсуждение
Сравнительный анализ выявления МБТ у больных ТБ с различным статусом по ВИЧ. При анализе выявления МБТ классическими фенотипическими методами (ЛМ и посев на ППС) установлено, что у больных без ВИЧ-инфекции обнаружить КУМ-МБТ с помощью ЛМ удавалось достоверно чаще, чем у ЛЖВ, — у 116 (32,8%) и 43 (24,2% соответственно; р=0,032), а информативность культуральной диагностики оказалась сопоставимой в обеих группах — у 202 (57,1%) и 108 (60,7%; р>0,05).
Частота развития и спектр ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ. Тест определения ЛУ-МБТ (тест чувствительности к лекарствам — ТЛЧ) методом последовательных разведений на ППС Левенштейна—Йенсена получен у 108 больных ВИЧ-и/ТБ и 197 больных ТБ (у 100 и 97,5% от числа больных с положительным результатом посева). Чувствительность ко всем определяемым препаратам сохранена только у 23 (19,5%) больных ВИЧ-и/ТБ и у 85 (43,2%) больных ТБ (р=0,0001). В табл. 1, 2 Таблица 2. Частота выявления устойчивости МБТ к отдельным ПТП в зависимости от статуса ВИЧ пациентов по результатам ТЛЧ Примечание. ПАСК — парааминосалициловая кислота. представлены частота развития и спектр ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ.
Результаты анализа свидетельствуют, что устойчивость к рифампицину ассоциировалась с устойчивостью к изониазиду у всех больных с ТБ и у 97,2% больных ВИЧ-и/ТБ. Отмечен колоссально высокий уровень первичной МЛУ-МБТ в обеих группах, при этом число ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ оказался практически на 1/3 больше, чем среди лиц без ВИЧ-инфекции (60,2 и 41,6%; р<0,001). Практически в 2 раза чаще регистрировали ШЛУ-МБТ среди ЛЖВ, однако ввиду небольшого числа случаев в абсолютных числах достоверных различий не получено (7,63 и 4,06%; р>0,05).
При сравнительном анализе устойчивости МБТ к отдельным препаратам практически по каждому из них (исключая канамицин и ПАСК) выявлены достоверные различия по частоте выявления в сравниваемых группах. Особенно настораживает выявленный уровень устойчивости к офлоксацину как маркеру неблагоприятного исхода при лечении больных МЛУ-ТБ [24]. Устойчивость к фторхинолону выявлена у 22,9% больных ВИЧ-и/ТБ и у 12,2% больных ТБ (р<0,05).
Сравнительный анализ ЛУ-МБТ у больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-и/ТБ) при фенотипических методах тестирования и МГМ. Среди 178 больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-и/ТБ) МБТ выявлены методом ЛМ у 43, МГМ — у 127, посевом на ППС Левенштейна—Йенсена — у 108, посевом на ЖПС — у 104.
ЛУ-МБТ методом последовательных концентраций на ЖПС в автоматизированной системе учета роста микроорганизмов BACTEC MGIT 960 определена у 104 больных ВИЧ-и/ТБ. Среди тестируемых устойчивость к пиразинамиду отмечена у 38 (36,5%) больных ВИЧ-и/ТБ (на ППС тестирование не проводится). Одновременно устойчивость к рифампицину, изониазиду, офлоксацину, этамбутолу определена на ППС и ЖПС у 93 пациентов. Отмечено совпадение устойчивости к офлоксацину на ППС и ЖПС во всех случаях. Дискордантные результаты получены по рифампицину у 1, по этамбутолу у 2, по изониазиду у 3 больных.
Генетического материала оказалось достаточно для выявления мутаций, ответственных за устойчивость к ПТП, лишь у 72 (56,6%) из 127 пациентов с положительным результатом выявления ДНК МБТ. Одновременно ЛУ-МБТ к рифампицину и изониазиду тестирована фенотипическими (методом последовательных разведений на ППС Левенштейна—Йенсена) и МГМ у 61 больного.
Совпадение результатов определения устойчивости к изониазиду отмечено у 53 (86,8%) больных, в 8 случаях дискордантность результатов: в 3 — устойчивость к изониазиду, определяемая фенотипически, при сохраненной чувствительности МГМ, и в 5 — чувствительность к изониазиду, определяемая фенотипически при регистрации устойчивости МГМ.
Совпадение результатов определения устойчивость к рифампицину отмечено у 54 (88,5%) больных, в 7 случаях — дискордантность результатов: в 5 — устойчивость к рифампицину, определяемая фенотипически при сохраненной чувствительности МГМ, и в 2 —к рифампицину, определяемая фенотипически, при регистрации устойчивости МГМ.
Полученные данные согласуются с результатами большинства исследований, посвященных дискордантности результатов различных методов определения ЛУ-МБТ, которые показывают невысокую частоту расхождения результатов ТЛЧ по отношению к изониазиду и рифампицину. Однако, по данным литературы, чаще ложноотрицательные результаты ТЛЧ к рифампицину встречаются при использовании фенотипических методов, а к изониазиду — МГМ [25—28].
Читайте также: