Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом

Обновлено: 28.03.2024

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

ЛИТЕРАТУРА

Резюме. В статье представлены возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической химиотерапии туберкулеза, дана оценка гепатопротекторной и иммуномодулирующей активности таурина (Дибикор) и его комбинации с урсодеоксихолевой кислотой (Урсосан). Представленное исследование дает оценку динамики биохимических показателей, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома при терапии туберкулеза легких, с целью выявления клинико-диагностических особенностей заболевания и разработки методов оптимизации терапии. Проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография, рентгенограмма органов грудной клетки и фиброгастродуоденоскопия (по требованию). Лабораторные исследования включали оценку иммунного статуса. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинико-лабораторных показателей. Исследование показало, что добавление к стандартной дезинтоксикационной терапии лекарственно-индуцированного поражения печени таурина позволяет, снизить уровень аминотрансаминаз, стабилизовать липидный профиль и показатели коагулограммы, оказывает, иммунномодулирующее влияние на количество Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16) и уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а), в результате чего наблюдалось сокращение сроков стационарного лечения больных туберкулезом.

Ключевые слова: лекарственно-индуцированное поражение печени, цитолитический синдром,, CD3, CD4, CD8, CD16, цитокины, таурин.

Possibility of pathogenetic therapy drug-induced liver injury in tuberculosis

M.V. Koroleva
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia

Abstract. The paper presents the possibility of pathogenetic correction of drug-induced liver injury in the background. of specific therapy for tuberculosis, assessed, the hepatoprotective activity of taurine (Dibikor) and its combination with ursodeoxycholic acid. (Ursosan). This article represents the results of evaluation, of biochemistry blood, indices dynamic, which, define the development of hepatic cytolytic syndrome during TBC therapy in timing aspect. The analysis of the survey results of patients with toxic hepatitis substitutes is presented, in order to identify clinical and diagnostic features and. design optimization, methods of therapy of this pathology. Ultrasound investigation of the abdominal cavity, electrocardiography, chest radiograph, and. fibrogastroduodenoscopy were performed.. Laboratory studies included, an assessment of the immune status. Treatment efficacy of drug-induced. liver injury was assessed, by dynamics of clinical and. laboratory parameters. Addition of antioxidant taurine to the standard, detoxification help to reduce the levels of aminotransaminases, stabilize the lipid profile and coagulation indicators, make immunemodulating effect on the amount of T-lymphocytes (CD3, CD4, CD8, CD16) and the level of cytokines (IL-4, IL-6 and. TNF-a), resulting in the observed, reduction in terms of hospitalization, of patients with tuberculosis.

Keywords: drug-induced liver injury, cytolytic syndrome, CD3, CD4, CD8, CD16, cytokines, taurine.

Введение

С токсическими поражениями печени нередко сталкиваются врачи многих специальностей. Особое место в этой группе заболеваний принадлежит лекарственно-индуцированным поражениям печени (ЛИПП) [1]. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением [2]. ЛИПП у больных туберкулезом заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий. При этом необходимо учитывать, что все противотуберкулезные препараты (ПТП) в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект [3]. Важной задачей клиницистов и фармакологов является разработка новых методов и средств лечения ЛИПП.

Таурин является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот. Ключевую роль в синтезе таурина играет фермент цистеинсульфинат декарбоксилаза, активность которой у человека ограничена, поэтому источником таурина для человека в основном является животная пища, т. к. в растениях таурин не встречается [4]. С одной стороны, недостаточность таурина наблюдается при многих патологиях, сопровождаемых нарушениями обмена веществ [5, 6]. С другой стороны, дефицит таурина может стать причиной изменений дислипидемии, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, эндотелиальной дисфункции, снижения функциональной активности лейкоцитов, дегенерации сетчатки глаза, кардиопатии, нарушения роста и развития [7 - 9]. Устранение дефицита таурина у лабораторных животных в эксперименте улучшает состояние и прогноз выживания [10]. Сообщается о терапевтических эффектах таурина при эпилепсии, тканевой ишемии, метаболическом синдроме, диабете, сердечно-сосудистых и гинекологических заболеваниях, сепсисе, алкоголизме, заболеваниях желудочно-кишечного тракта [11 - 13]. Таурин оказывал благоприятное действие на состояние больных, получавших метотрексат [9,14], на сосуды курильщиков [15], больных стеатогепатитом, алкогольным гепатитом 16. Кроме того, указывается на снижение уровня таурина в организме больных туберкулезом крыс в эксперименте [19].

Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.

Цель исследования - изучить возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированных поражений печени у больных, получающих специфическую противотуберкулезную химиотерапию.

Материалы и методы

Дизайн исследования: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 80 больных туберкулезом легких с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической химиотерапии по 1-му стандартному режиму, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по 20 человек: I группа дополнительно получала в течение 3 месяцев таурин (Дибикор) 500 мг 2 раза в день; II группа - комбинацию таурина (Дибикор) 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсосан) 250 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев; III группа - УДХК (Урсосан) 250 мг 2 раза в день. IV группе назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия по стандартам лечения, преднизолон, плазмаферез. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки, сопоставимых по полу и возрасту.

Диагноз туберкулеза легких устанавливался на основании данных ретгенографии органов грудной клетки, клинической картины заболевания, бактериологического и микроскопического анализа мокроты. Диагноз лекарственного поражения печени устанавливали по критериям Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001 при повышении АлАТ в два раза выше нормы в условиях отсутствия альтернативных клинических диагнозов. Для оценки вероятности связи поражения печени с приемом противотуберкулезных препаратов использовали критерий Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) [20].

Результаты и обсуждение

В ходе исследования проводился регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени. Уровень щелочной фосфатазы изменялся недостоверно в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Наблюдалась тенденция к повышению концентрации конъюгированного и неконъюгированного билирубина на фоне противотуберкулезной терапии, однако эти изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что в I группе на фоне терапии таурином наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы, и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (χ 2 = 3,243, р = 0,0717). Во II группе удалось добиться достоверного снижения уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), благодаря чему химиотерапия была сохранена у 95% больных этой группы (χ 2 = 1,026, р = 0,311). В III группе применение УДХК достоверно снизило уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к отмене химиотерапии (χ 2 = 3,75, р = 0,05). В IV группе наблюдалось статистически не значимое снижение уровня ферментов (р>0,05), противотуберкулезная терапия была отменена у 75% пациентов этой группы (χ 2 = 24,0, р = 0,0001).

Таблица 1. Эффективность разных схем терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких

АсАТ (M±m) АлАТ (M±m)
I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20)
До лечения
После лечения
Достоверность
114,1±17,7
43,8±6,8
t = 3,71, р
121,8±19,8
44,2±7,9
t = 3,64, р
II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20)
До лечения
После лечения
Достоверность
117,7±14,9
36,0±8,1
t = 4,82, р
134,6±15,9
38,2±9,2
t = 5,25, р
III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20)
До лечения
После лечения
Достоверность
103,9±18,1
46,4±6,3
t = 3,00, р
123,8±17,2
48,7±6,8
t = 4,06, р
IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20)
До лечения
После лечения
Достоверность
101,8±18,6
59,3±8,6
t = 2,07, р>0,05
109,2±18,9
64,9±10,1
t = 2,07, р>0,05

Изученные препараты эффективно купировали клинические проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. Однако группы отличалась по срокам нормализации синдромов. Данные представлены в таблице 2, где показатели групп, принимавших таурин и УДХК, даны в сравнении с IV группой.

Таблица 2. Скорость купирования клинических синдромов лекарственного поражения печени у больных туберкулезом

Синдромы Скорость купирования (сутки) Достоверность
I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20)
Диспепсический
Астеновегетативный
Гепатомегалия
3,5±0,3
6,2±0,4
7,3±0,5
t = 2,20, р t = 2,29, р t = 2,12, р
II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20)
Диспепсический
Астеновегетативный
Гепатомегалия
3,2±0,2
5,2±0,5
7,1±0,5
t = 3,13, р t = 3,59, р t = 2,40, р
III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20)
Диспепсический
Астеновегетативный
Гепатомегалия
3,7±0,4
6,4±0,5
7,5±0,5
t=1,59, р>0,05
t=1,72, р>0,05
t=1,84, р>0,05
IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20)
Диспепсический
Астеновегетативный
Гепатомегалия
4,6±0,4
7,5±0,4
8,8±0,5

Из таблицы 2 видно, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени наступало статистически значимо раньше у больных I и II групп, получавших Дибикор.

Оценка иммунологической эффективности разных схем терапии показала, что при успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммуннорегуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными (табл. 3). Максимальный иммунодулирующий эффект наблюдался во II группе.

Таблица 3. Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом

Показатель Контроль
(n = 20)
I группа
(n = 20)
II группа
(n = 20)
III группа
(n = 20)
IV группа
(n = 20)
Зрелые Т-лимфоциты CD3
До лечения
После лечения
1687±42 1454±39
1526±37
1462±36
1572±39*
1487±38
1521±37
1472±35
1492±33
Т-хелперы/индукторы CD4
До лечения
После лечения
1068±27 863±27
933±28
881±27
978±29*
879±25
914±28
867±28
892±27
Цитотоксические Т-лимфоциты супрессоры/киллеры CD8
До лечения
После лечения
525±24 706±26
657±27
713±27
639±25*
704±24
669±27
701±24
689±23
Натуральные киллеры CD16
До лечения
После лечения
225±14 149±14
183±15
152±16
197±13*
158±14
176±12
152±18
169±14
Иммуно-регуляторный индекс CD4/CD8
До лечения
После лечения
2,03±0,14 1,22±0,1
1,420±0,15
1,235±0,14
1,530±0,16
1,248±0,15
1,366±0,17
1,236±0,1
1,294±0,13

* - изменения достоверны (р<0,05).

Заключение

Таким образом, включение таурина в комплексную терапию лекарственно-индуцированного поражения печени позволяет быстрее купировать клинические синдромы: диспепсический - на 1,4 сут, астеновегетативный - на 2,3 сут, гепатомегалию - на 1,7 сут и снижает сроки стационарного лечения больных туберкулезом на 20,1 сут. Комбинация таурина и УДХК оказывает иммуномодулирующие влияние: снижая концентрацию цитокинов: ИЛ-4 - на 30,05%, ИЛ-6 - на 36,61%, ФНО-α - на 49,19% и CD8 - на 10,42%, и повышая количество CD3 - на 7,55%, CD4 - на 10,93%, CD16 - на 29,52%, иммунорегуляторный индекс на 24,39%.

Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, лекарственные поражения печени, ремаксол.

Drug-induced liver lesions and their management in the manifestations of tuberculosis

A. V. Mordyk 1 , O. G. Ivanova 1 , L. A. Nagibina 2 , S. V. Sitnikova 2 , O. А. Marekhina 2
1 Omsk State Medical University, Omsk, RF
2 Clinical TB Dispensary no. 4, Omsk, RF

Key words: respiratory tuberculosis, drug-induced liver lesions, remaxol.

Цель - оценка эффективности применения ремаксола при лечении ЛПП, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.

Материалы и методы

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 68 больных активным туберкулезом органов дыхания, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекции; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) - 52 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С. Больным 1 ИГ и 2 ИГ при развитии ЛПП назначали курс лечения ремаксолом. В 3-ю, группу сравнения (ГС), вошли 57 пациентов, в анамнезе которых не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекцию, которым при развитии ЛПП для коррекции назначали адеметионин (гептор).

Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 35,2 ± 3,5 года, во 2 ИГ - 35,5 ± 2,8 года, в ГС - 36,3 ± 3,7 года (F = 1,708; p = 0,319). В 1 ИГ было 40 (58,8%) мужчин и 28 (41,2%) женщин, во 2 ИГ - 30 (57,7%) мужчин и 22 (42,3%) женщины, в ГС - 35 (61,4%) мужчин и 22 (38,6%) женщины (χ 2 = 0,167; p = 0,920). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 17 (25%) больных 1 ИГ, 12 (23,0%) - 2 ИГ, 14 (24,6%) - ГС (χ 2 = 0,063; p = 0,969). В 1 ИГ 10 (14,7%) больных имели в анамнезе (до выявления туберкулеза) 1-2 эпизода токсического гепатита, вызванного употреблением суррогатов алкоголя. Во 2 ИГ 30 (57,7%) пациентов имели сопутствующий вирусный гепатит В в сочетании с вирусным гепатитом С, 8 (15,4%) - только вирусный гепатит В, 5 (9,6%) - только вирусный гепатит С, 9 (17,3%) - эпизоды алкогольного гепатита. В ГС 8 (14,0%) больных в анамнезе (до выявления туберкулеза) имели эпизоды токсического алкогольного гепатита. Во 2 ИГ у 20 (38,5%) больных установлена 2а, у 18 (34,6%) - 3-я, у 14 (26,9%) - 4а стадия ВИЧ-инфекции; 30 (57,7%) пациентов получали антиретровирусную терапию. Достоверных различий по форме, характеру туберкулезного процесса, частоте деструктивных изменений, частоте выявления бактериовыделения, спектру чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам у больных в группах сравнения не выявлено (табл. 1). Чаще всего диагностировали инфильтративный туберкулез легких: у 40 (58,8%) - 1 ИГ, 27 (51,9%) - 2 ИГ, 32 (56,1%) - ГС (χ 2 = 0,571; p = 0,752), наличие бактериовыделения (χ 2 = 1,233; p = 0,540), высокую частоту множественной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (χ 2 = 0,189; p = 0,914) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-рентгенологические особенности туберкулезного процесса, частота бактериовыделения, спектр лекарственной устойчивости возбудителя, сопутствующие заболевания у пациентов в группах сравнения

Признаки Группы сравнения χ 2 p
1 ИГ
n (%)
2 ИГ
n (%)
ГС
n (%)
Клиническая форма туберкулеза легких
Инфильтративная 40 (58,8) 27 (51,9) 32 (56,1) 0,571 0,752
Диссеминированная 8 (11,8) 6 (11,5) 7(12,3) 0,015 0,992
Фиброзно-кавернозная 20 (29,4) 19 (36,5) 18 (31,6) 0,701 0,705
Распад легочной ткани 26 (38,2) 20 (38,5) 24 (42,1) 0,231 0,891
Бактериовыделение 52 (76,5) 44 (84,6) 45 (78,9) 1,233 0,540
Множественная лекарственная устойчивость МБТ 22 (32,4) 15 (28,8) 17 (29,8) 0,189 0,914
Сопутствующие заболевания 17 (25) 12 (23) 14 (24,6) 0,063 0,969

Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное обследование (общий анализ крови, биохимический анализ крови - общий билирубин (ОБ), конъюгированный билирубин (КБ), АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), до начала курса ремаксола, на 5-й день приема и по его завершении, пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика включала методы люминесцентной микроскопии, Bactec MGIT, культуральный метод, ПЦР. Лекарственную устойчивость возбудителя определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г. [9].

Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии [10, 14, 15].

Среди пациентов 1 ИГ 30 (44,1%) - получали лечение по схеме I режима химиотерапии, 14 (20,6%) - назначали I режим с модификацией, 24 (35,3%) - IV режим. Во 2 ИГ I режим получали 20 (38,5%) больных, I режим с модификацией - 14 (26,9%), 18 (34,6%) - IV режим. В ГС I режим получали 25 (43,9%) человек (χ 2 = 0,462; p = 0,794), I режим с модификацией - 12 (21,1%) (χ 2 = 0,791; p = 0,673), IV режим - 20 (35%) человек (χ 2 = 0,006; p = 0,997).

Ремаксол (рег. № ЛСР-009341/09 от 19.11.2009, Полисан, Россия) - препарат из группы гепатопротекторов, выпускается в виде раствора для инфузий, содержит янтарную кислоту, N-метилглюкамин (меглюмин), рибоксин (инозин), метионин, никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Ремаксол снижает цитолиз, что проявляется в снижении активности индикаторных ферментов (АСТ, АЛТ). Ремаксол способствует снижению уровня билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь. Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов (ЩФ и гаммаглютамилтранспептидаз), способствует окислению холестерина в желчные кислоты [11]. Препарат пациентам 1 ИГ и 2 ИГ назначали внутривенно, капельно, со скоростью введения 40-60 капель в 1 мин, суточная доза - 400 мл в течение 10 дней.

Гептор (рег. № ЛС001820 от 22.08.2011, Верофарм ОАО, Россия) - назначали пациентам в группе сравнения при развитии ЛПП в течение первых 1-2 нед. по 400-800 мг внутривенно капельно (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения), далее - в таблетках, по 800-1 600 мг в 1 сут, до восстановления показателей функциональных проб печени.

Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Крускала - Уоллиса, Вилкоксона, χ 2 . Различия считали достоверными при p Результаты исследования

Как следовало из результатов обследования пациентов при поступлении в стационар, ни один из них не имел изменений функциональных проб печени к моменту начала курса химиотерапии (по данным анализа историй болезни) даже при наличии положительных результатов теста на присутствие маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови (все пациенты были осмотрены инфекционистом, признаки активности вирусного гепатита не обнаружены).

Таблица 2. Особенности течения лекарственных поражений печени у больных

Таблица 3. Динамика показателей функциональных проб печени у пациентов на фоне лечения

Показатель Группы
1 ИГ 2 ИГ ГС
Ме Q0,25 Q0,75 Ме Q0,25 Q0,75 Ме Q0,25 Q0,75
АлАТ-1, Е/л 124,3* 119,2 129,1 128,5* 122,54 128,2 116,25* 115,0 128,2
АлАТ-2, Е/л 26,4* 25,0 27,4 30,9* 28,65 32,0 25,0 23,72 25,9
АлАТ-3, Е/л 16,2* 15,4 17,0 24,3* 23,45 24,75 25,8* 25,25 26,6
АсАТ-1, Е/л 59,3* 58,0 60,2 61,9* 60,6 63,8 55,57* 54,23 56,45
АсАТ-2, Е/л 18,2 17,4 19,1 20,6 20,15 21,15 15,8 15,6 16,5
АсАТ-3, Е/л 15,3* 14,9 16,2 19,3* 18,0 19,5 18,4* 18,0 18,63
ОБ-1, мкмоль/л 27* 25,5 27,9 32,6* 31,3 32,75 26,3* 25,2 26,8
ОБ-2, мкмоль/л 7,2* 6,0 8,6 12,6 10,8 13,5 7,0 5,62 7,92
ОБ-3, мкмоль/л 7,2* 6,6 8,0 8,4* 8,2 8,75 7,8* 7,38 8,0
КБ-1, мкмоль/л 11,9* 11,4 12,5 19,2* 18,8 20,0 11,4* 11,42 11,45
КБ-2, мкмоль/л 2,15 2,11 2,21 4,3 4,0 5,15 2,0 2,03 2,1
КБ-3, мкмоль/л 1,8* 1,72 1,98 3,3* 3,18 3,38 2,8* 2,74 2,78

Примечание: * - критерий Вилкоксона, достоверные различия в величинах показателей,p 0,25 - нижний квартиль; Q0,75 - верхний квартиль.

При анализе показателей функциональных проб печени у пациентов в группах сравнения в разные сроки наблюдения достоверные различия отмечены лишь в связанных выборках, тогда как при сопоставлении динамики показателей в 1 ИГ, 2 ИГ по сравнению с ГС достоверных различий не установлено [вероятно, из-за состава препарата - ремаксол содержит вещество метионин, имеющее сходное строение с основным действующим веществом адеметионином у пациентов, получавших гептор (ГС)].

Полученные результаты демонстрируют высокую эффективность препарата ремаксол, обусловленную комплексным (детоксицирующим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным) действием многокомпонентного раствора для инфузий, способствующего поддержанию энергетических субстратов гепатоцитов за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (увеличивающей пул восстановленного НАДФН и восстановление глутатионзависимых энзимов), предупреждению оксидативного повреждения глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, а также обусловленную снижением концентрации конечных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов). Эти данные указывают на целесообразность применения ремаксола при ЛПП и токсических поражениях печени [1, 4].

Эффективность ремаксола при купировании проявлений ЛПП сравнима с эффективностью адеметионина (гептор). Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат ремаксол как средство для лечения лекарственных гепатитов у больных, получающих курс противотуберкулезных химиопрепаратов, в том числе при необходимости сочетанной противотуберкулезной/антиретровирусной терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ и туберкулез.

Показаны высокая эффективность и безопасность применения ремаксола, сравнимые с действием адеметионина, что позволяет рекомендовать ремаксол в качестве препарата выбора при лечении ЛПП, обусловленных длительным приемом противотуберкулезных препаратов. В случае замедленной динамики обратного развития лекарственного гепатита (обычно обусловленной наличием в анамнезе пациента указаний на перенесенный активный вирусный либо токсический гепатит, сочетанием противотуберкулезной терапии с антиретровирусной, декомпенсированным сахарным диабетом с явлениями жировой дистрофии печени) требуется более продолжительный курс лечения ремаксолом (до 15 инфузий).


Среди ПР при туберкулезе легких особое место занимает поражение печени [5, с.357; 7, с.17; 2, c.68], Туберкулезная инфекция создает предпосылки для поражения печени, угнетая ферментативную активность и гликогенобразование [3, с.5; 9, с.280], вызывая различного вида морфологические изменения [8,40]. Побочные реакции со стороны печени наблюдаются у 11–46,5 % больных туберкулезом. [9, с.15; 10, с.16],

Клинико-лабораторная характеристика состояния печени до химиотерапии трудна, так как изменения в печени, вызванные самим туберкулезным процессом, наслаиваются на изменения, обусловленные возможными последствиями перенесенного вирусного гепатита [6, с.19; 4, с.12].

С целью изучения состояния печени у больных с туберкулезом легких при побочных реакциях проведено наблюдение и комплексное обследование 226 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в терапевтических отделениях клиники РСНПМЦФиП 2001–2011 гг. Для оценки функционального состояния печени определяли в крови активность ферментов: аспартатаминотрансферазы — АсТ (N — 0,43±0,05 ммоль/ч.л.) и аланинаминотрансферазы — АлТ (N — 0,20±0,03 ммоль/ч.л.) методом S.Rautman — S.Frenkel (1957); холинэстеразы методом В. Г. Колба (1972; N — 74,98±10,15мкм/ч.л.), содержание общего билирубина и его фракций методом Йендрашека (1972; N — 7,4±0,25 мкмоль/л). [1 ,с.180],

Из общего числа обследованных мужчин было 111 (49,1 %), женщин — 115 (50,9 %) в возрасте от 17 до 65 лет. Инфильтративный туберкулез легких установлен у 134 (59,2 %) больных, фиброзно-кавернозный туберкулез легких у 30 (13,3 %), кавернозный и диссеминированный туберкулез легких 18 (8 %). Впервые выявленных больных было 194 (85,8), т. е. абсолютное большинство, ранее леченых — 32 (14,1 %).

Сопутствующие заболевания выявлены у 177 (77,8) больных: ХОБЛ — у 31 %, анемии — у 33,8±3,1 %, заболевания ЖКТ и печени — у 11,3 %, сахарный диабет — у 19,7 %.

В процессе химиотерапии побочные реакции отмечены у 145 больных (64,5 %). В своей работе мы применяли по синдромную классификацию побочных реакций от противотуберкулезных препаратов [9, с.31]. Частота и характер ПР представлены на рис. 1.


Рис. 1. Частота и характер побочных реакций от противотуберкулезных препаратов у больных туберкулезом легких

Как видно из рис 1, побочные реакции со стороны печени отмечены у 33 (22,8±3,4 %) больных.

Анализ характера клинических симптомов поражения печени при гепатоксических реакциях (рис.2) показывает преобладание диспепсического синдрома.


Рис 2. Клинические симптомы гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких

С целью установления взаимосвязи частоты и характера отдельных синдромов ПР с поражением печени и почек было изучено динамика нарушений функции печени на основе определения индикаторных ферментов в крови и моче.

Характеризуя функциональное состояние печени у больных нужно, прежде всего, отметить, что сама туберкулезная интоксикация сопровождается интоксикационным синдромом. Печень при этом обеспечивает удаление из крови продуктов микробных и поврежденных клеток, а также обезвреживание эндогенных метаболитов.

Кроме того, необходимо учитывать локализацию ферментов АсТ и АлТ в субклеточных структурах. Известно, что АсТ значительно в большей степени связана с митохондриями и ядерными структурами, чем АлТ, которая сосредоточена в гиоплазме. Поэтому АлТ легче попадает в кровь, и повышение ее активности при повреждении клеток печени определяется раньше.

Коэффициент Де Ритиса у всех больных особенно с гепатоксическими реакциями, был меньше 1,0, билирубиновый показатель также не превышал 50 %, что указывает на наличие нарушения на уровне мембраны гепатоцитов.

Функциональное состояние печени убольных туберкулезом при развитии побочных реакций от противотуберкулезных препаратов


Изучены частота и характер лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственной устойчивой и чувствительными формами туберкулеза легких. Установлено, что частота лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственно-устойчивой формой туберкулеза составляет 67 %, а при лекарственно чувствительном туберкулезе 22 %. Показана разница в характере и тяжести лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных в зависимости от наличия лекарственной устойчивости к химиопрепаратам.

Ключевые слова: лекарственно устойчивый туберкулез, химиотерапия, лекарственные осложнения.

В современной фтизиатрии особую актуальность приобретают вопросы лечения больных, выделяющих МБТ устойчивые к химиопрепаратам. Для этой цели широко используются противотуберкулезные препараты основного и резервного ряда [9, c.6; 7, c. 24]. В лечении полирезистентного туберкулеза легких используется большой арсенал лекарственных средств, какого нет для лечения ни одного другого инфекционного заболевания. Количество противотуберкулезных препаратов, которые используются в современных рекомендациях экспертов ВОЗ по лечению лекарственно устойчивого туберкулеза (ЛУ), достигает до 7–9 и необходим длительный период приема препаратов (18–24 месяцев). Однако, применение химиопрепаратов, нередко осложняется лекарственными осложнениями (ЛО), что в значительной мере затрудняет соблюдение основных принципов химиотерапии и ухудшают результаты лечения [2, c.112; 5,c.20; 7,c.26;1,c.69]. Частота ЛО у больных туберкулезом легких при наличии ЛУ к химиопрепаратам колеблется от 45,3 % до 72,4 % [8, c.250]. Частота и характер ЛО при туберкулезе связаны с особенностями биотрансформации лекарств, дозой препарата, способами их введения, наличия сопутствующих заболеваний [3, с.27; 4, с.437; 10, c.115].

ЛО при туберкулезе легких могут проявляться со стороны любых органов: кожи, нервной системы, ЖКТ, печени, почек и т. д. [6, c.46].

Лекарственные осложнения, которые возникают в процессе лечения, осложняют течение туберкулеза, удлиняют сроки стационарного лечения, способствуют хронизации.

Цель: Выяснить частоту и характер ЛО от химиопрепаратов при разных схемах лечения у больных с ЛУ туберкулезом легких.

Материал и методы: обследовано 256 больных туберкулезом легких, в возрасте от 20 до 65 лет. Сопутствующие заболевания установлены у 50,1 % больных.

Обследованные больные разделены на 2 группы: 176 больных с наличием лекарственной устойчивости (ЛУ) и 2 группа- 80 больных туберкулезом легких с лекарственной чувствительностью (ЛЧ) к химиопрепаратам. Частота клинических форм туберкулеза легких приведена в таблице 1.

Частота клинических форм туберкулеза легких у обследованных больных

Читайте также: