Лекарство от малярии и артрита

Обновлено: 18.04.2024

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противопротозойное, противомалярийное, противовоспалительное, иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Плаквенил обладает противомалярийными свойствами и также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке ( СКВ ) и остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Механизм его действия при малярии, СКВ и РА до конца не известен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

- повышение внутриклеточного рН приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа;

- снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;

- снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;

- ингибирование пре- и/или посттранскрипции ДНК и РНК.

Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Плаквенил не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Плаквенил неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидива заболевания, вызванного этими возбудителями.

Фармакокинетика

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. У здоровых добровольцев после однократной дозы 400 мг C_max гидроксихлорохина в плазме достигалась через 1,83 ч и колебалась от 53 до 208 нг/мл. Связывание с белками плазмы — 45%. Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата следующим образом: 5,9 ч (от достижения C_max до 10 ч); 26,1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч ). В печени он частично превращается в активные этилированные метаболиты. Неизмененный препарат и его метаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет 5–10 л/кг. Препарат накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке — в этих органах концентрация превышает плазменную в 200–700 раз; ЦНС , эритроцитах, лейкоцитах), а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени — с желчью. Выделение препарата медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы препарата.

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

Показания

ювенильный ревматоидный артрит;

красная волчанка (системная и дискоидная);

малярия (за исключением вызванной хлорохинрезистентными штаммами Plasmodium falciparum):

- для профилактики и лечения острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;

- для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum.

Противопоказания

гиперчувствительность к производным 4-аминохинолина;

наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы).

детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов);

С осторожностью:

зрительные расстройства (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), одновременный прием препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств);

гематологические заболевания (в т.ч. и в анамнезе);

тяжелые неврологические заболевания, психозы (в т.ч. и в анамнезе);

поздняя кожная порфирия (риск обострения), псориаз (риск усиления кожных проявлений заболевания), одновременный прием препаратов, способных вызывать кожные реакции;

почечная недостаточность и/или печеночная недостаточность, гепатит, одновременный прием препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна подбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина);

тяжелые желудочно-кишечные заболевания;

гиперчувствительность к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций).

Применение при беременности и кормлении грудью

Гидроксихлорохин проникает через плаценту. В отношении его применения во время беременности данные ограничены. Следует отметить, что 4-аминохинолины в терапевтических дозах могут вызывать внутриутробные повреждения ЦНС , в т.ч. слухового нерва (нарушения со стороны слуха и вестибулярного аппарата, врожденная глухота), кровоизлияния в сетчатку глаза и аномальную пигментацию сетчатки. Поэтому следует избегать применения гидроксихлорохина при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Следует тщательно взвешивать необходимость применения препарата во время кормления грудью, т.к. показано, что он в небольших количествах выделяется в материнское молоко, а маленькие дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

Побочные действия

Со стороны органа зрения: может развиваться, хотя и редко, ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами в полях зрения. В ранней форме эти явления обычно обратимы после прекращении приема гидроксихлорохина. Если состояние остается недиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться дальше, то может возникнуть риск их прогрессирования даже после отмены препарата.

Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными, или проявляться скотомами парацентрального или перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветового зрения.

Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткость зрения или фотофобия. При прекращении лечения эти изменения могут подвергнуться обратному развитию.

Также могут возникать нарушения зрения, связанные с нарушениями аккомодации, являющиеся дозозависимыми и обратимыми.

Со стороны кожных покровов: иногда встречаются кожные высыпания; описаны также зуд, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция. Эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения. Сообщалось о развитии буллезной сыпи, включая очень редкие случаи мультиформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, фоточувствительности и отдельных случаев эксфолиативного дерматита.

Очень редкие случаи острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин может провоцировать и обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены препарата исход обычно благоприятный.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, анорексия, боли в животе и редко рвота. Эти симптомы обычно проходят сразу же после снижения дозы или отмены препарата.

Со стороны ЦНС: нечасто — головокружение, шум в ушах, потеря слуха, головная боль, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, психозы, судороги, мышечная слабость, атаксия.

Со стороны периферической нервной системы и мышц: отмечены случаи миопатии скелетных мышц или нейромиопатии, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных мышечных групп. Миопатия может быть обратимой после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев. Одновременно могут наблюдаться слабые сенсорные изменения, подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.

Хроническая кардиальная токсичность может быть заподозрена при обнаружении нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса/нарушение AV проводимости) или гипертрофии обоих желудочков. При отмене препарата возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны органов кроветворения: редко отмечались случаи угнетения костномозгового кроветворения. Сообщалось о редких случаях анемии, в т.ч. апластической, агранулоцитоза, лейкопении и тромбоцитопении.

Гидроксихлорохин может провоцировать или вызывать обострение порфирии.

Со стороны иммунной системы: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Взаимодействие

Дигоксин. Сообщалось о том, что гидроксихлорохин способен увеличивать плазменные концентрации дигоксина, поэтому, во избежание развития гликозидной интоксикации при одновременном приеме этих препаратов, необходимо снижать дозу дигоксина под контролем его плазменных концентраций.

Препараты, используемые для лечения сахарного диабета. Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, может потребоваться уменьшение доз этих гипогликемических препаратов при начале приема гидроксихлорохина.

Антациды. Могут уменьшать абсорбцию гидроксихлорохина. Поэтому при одновременном применении антацидов и гидроксихлорохина интервал между их приемом должен составлять не менее 4 ч.

У гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленных ниже взаимодействий с другими ЛС, которые были описаны для хлорохина, но пока не наблюдались при приеме гидроксихлорохина.

Аминогликозиды. Потенцирование их прямого блокирующего действия на нервно-мышечную передачу.

Циметидин. Подавляет метаболизм антималярийных препаратов, что может привести к повышению их плазменных концентраций и увеличить риск развития их побочных эффектов, особенно токсических.

Неостигмин и пиридостигмин. Антагонизм действия.

Любая интрадермальная человеческая диплоидно-клеточная вакцина против бешенства. Уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию интрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

Способ применения и дозы

Примечание: все дозы приведены для гидроксихлорохина сульфата, и не эквивалентны дозам для основания.

Внутрь, во время еды или запивая стаканом молока.

Лечение РА. Гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 мес приема гидроксихлорохина, применение препарата следует прекратить.

У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно

Первоначально — по 400 мг ежедневно, в несколько приемов. При достижении очевидного улучшения состояния доза может быть снижена до 200 мг. При уменьшении эффекта поддерживающая доза может быть увеличена до 400 мг.

Использование препарата Плаквенил для комбинированной терапии РА. Плаквенил может безопасно использоваться в комбинации с ГКС , салицилатами, НПВП , метотрексатом и другими терапевтическими средствами второго ряда. После нескольких недель применения препарата Плаквенил дозы ГКС и салицилатов могут быть уменьшены или может быть прекращен прием этих препаратов. Дозы ГКС должны снижаться постепенно каждые 4–5 дней: доза кортизона — не более чем на 5–15 мг, доза гидрокортизона — не более чем на 5–10 мг, доза преднизолона и преднизона — не более чем на 1–2,5 мг, доза метилпреднизолона и триамцинолона — не более чем на 1–2 мг и дексаметазона — не более чем на 0,25–0,5 мг.

Лечение СКВ. Первоначальная средняя доза у взрослых составляет 400 мг 1 или 2 раза в сутки. Он должен назначаться в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от реакции пациента. Для продолжительной поддерживающей терапии достаточно применение препарата в меньшей дозе — от 200 до 400 мг.

Лечение малярии

Профилактика острых приступов малярии, вызванных P. malariae, и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum

Взрослым — 400 мг еженедельно в один и тот же день недели.

Лечение острых приступов малярии

Для взрослых за начальной дозой 800 мг следует доза 400 мг через 6 или 8 ч, а затем — по 400 мг в 2 последующих дня (в общей сложности — 2 г гидроксихлорохина сульфата).

Альтернативный способ лечения: была доказана также эффективность однократного приема 800 мг.

первая доза — 12,9 мг/кг (однократный прием не более 800 мг); вторая доза — 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 6 ч после первой; третья доза — 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы;четвертая доза — 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Радикальное лечение малярии, вызванной Plasmodium malariae и Plasmodium vivax

Передозировка

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна у детей, даже 1–2 г препарата могут привести к смертельному исходу.

Симптомы: головная боль, нарушения зрения, коллапс, судороги, гипокалиемия, нарушения ритма и проводимости, за которыми следует остановка сердца и дыхания.

Лечение: т.к. эти эффекты могут развиться очень быстро после принятия большой дозы препарата, в этих случаях следует немедленно начинать проведение соответствующих мер. Должна быть немедленно проведена индукция рвоты или промывание желудка через зонд. Для замедления абсорбции — назначение активированного угля в дозе, как минимум в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. Целесообразно парентеральное введение диазепама (описано уменьшение кардиотоксичности хлорохина на его фоне).

При необходимости следует проводить искусственную вентиляцию легких и противошоковую терапию.

После купирования симптомов передозировки требуется продолжение постоянного медицинского наблюдения в течение не менее 6 ч.

Особые указания

Перед началом длительного курса лечения препаратом следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование должно проводиться не реже 1 раза в 6 мес.

Обследование должно быть более частым в следующих ситуациях:

- при почечной недостаточности;

- при суммарной дозе свыше 200 г;

- у лиц пожилого возраста;

- при сниженной остроте зрения.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) препарат следует немедленно отменить и вести тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, т.к. изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены препарата.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина больным с заболеваниями печени и почек, у которых может потребоваться снижение доз препарата, а также в связи с возможностью воздействия препарата на функцию этих органов (при тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна подбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина).

У больных, получающих длительное лечение, периодически следует проводить полный анализ крови, при возникновении гематологических нарушений гидроксихлорохин должен быть отменен.

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому следует тщательно следить за тем, чтобы гидроксихлорохин хранился в местах, недоступных для детей.

Все больные, длительно получающие препарат, должны периодически обследоваться у невролога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов. При возникновении слабости в мышцах препарат следует отменить.

При малярии

Плаквенил неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его назначении с целью профилактики острых приступов малярии, а также не может предотвратить рецидива заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, связанные с повышенной опасностью. Больные должны соблюдать осторожность при вождении транспорта или выполнении работ, требующих повышенного внимания, т.к. гидроксихлорохин может нарушать аккомодацию и четкость видения. Если это состояние не проходит само по себе, доза может быть временно снижена.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. По 10 табл. в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой. По 6 блистеров помещают в картонную пачку.

Производитель

Санофи-Синтелабо Лтд., Эдгефилд Авеню Фаудон Ньюкасл-он-Тайн NE3 3TT, Великобритания.

Как врачу общей практики провести раннюю диагностику ревматоидного артрита? Как помочь пациенту с ревматоидным артритом в системе общей практике? Когда и каким образом следует применять препараты второго ряда? Рисунок 1.

Как врачу общей практики провести раннюю диагностику ревматоидного артрита?
Как помочь пациенту с ревматоидным артритом в системе общей практике?
Когда и каким образом следует применять препараты второго ряда?

Рисунок 1. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях РА развивается стойкое поражение суставов, поэтому не так уж редко у пациента с первично выявленным РА обнаруживаются рентгенологические изменения

Начало РА может выражаться по-разному: от взрывоподобного воспаления за одну ночь до повторяющихся мигрирующих поражений суставов, длящихся годами и затрудняющих раннюю диагностику.

Однако очень важно установить воспалительную природу заболевания. Признаки, отличающие воспалительный артрит от дегенеративного, включают:

симметричность вовлеченных в процесс суставов;
продолжительность утренней скованности (>30 минут);
трудно предсказуемое влияние нагрузки;
деформацию суставов (кроме локтей, коленей, проксимальных и дистальных межфаланговых суставов).

Ревматоидный фактор не является решающим в диагностике ревматоидного артрита, и, как правило, его не определяют при отсутствии каких-либо из указанных признаков. Однако его обнаружение подтверждает диагноз, а высокий титр, как и СОЭ, указывает на более активное и тяжелое заболевание.

При подозрении на РА нельзя дожидаться рентгенологических изменений, свидетельствующих о стойком поражении. Надо сказать, что нередко у первичных пациентов обнаруживаются некоторые рентгенологические изменения, и многочисленные данные свидетельствуют о том, что стойкие поражения суставов развиваются в самом начале РА.

В самом деле, трудно предсказать тяжесть РА. В таблице приведены факторы, часто связанные с неблагоприятным исходом. Но будучи достоверными для групп больных РА, эти данные мало применимы к конкретному пациенту.

Ситуацию осложняют многочисленные варианты течения болезни. Факты подтверждают, что большинство препаратов второго ряда, используемых для терапии, скорее приостанавливают или замедляют развитие заболевания, чем восстанавливают поврежденные ткани. Кроме того, все они чреваты потенциально опасными побочными эффектами.

Учитывая все это, приходится принимать тяжелые решения.

Подход ревматологов к препаратам второго ряда существенным образом изменился, и сейчас большинству пациентов с РА рекомендуется ранняя ударная терапия. Это привело к широкому использованию препаратов, модифицирующих заболевание.

В нашем отделении количество пациентов, принимающих такие препараты, увеличилось с 20% в 1984 году до 60% в 1998 году.

Другим главным фактором, диктующим лечебные мероприятия, является пациент.

Пациент имеет собственное мнение о приоритетах и целях лечения, а личные обстоятельства могут навязывать схему терапии, не применимую к другим пациентам.

Пациенты по-разному оценивают отношение риск/успех, и они имеют на это право.

Врачи обязаны предоставить пациенту все возможности для лечения и дать реалистическую оценку эффективности и токсичности имеющихся препаратов. Это относится как к лекарственной, так и к нелекарственной терапии.

Первой задачей лекарственной терапии является оптимизация выбора препаратов первого ряда. Большинство пациентов с воспалительным артритом выбирают нестероидные противовоспалительные (НПВП). Около 76% больных, находящихся под наблюдением в нашем отделении, принимают НПВП.

По нашим данным, пациенты с РА старше 50 лет ведут более активный образ жизни, если принимают НПВП, чем и объясняется большая популярность именно этих средств, несмотря на негативное отношение к ним со стороны средств массовой информации.

Выбор НПВП также сложен. Пациенты очень индивидуально реагируют на каждый из НПВП, и, как правило, требуется несколько попыток, пока не будет найдено оптимальное средство для конкретного пациента. Вместе с подходящим НПВП можно подобрать простую анальгезию для снятия боли. Чаще всего назначают парацетамол, кодеин.

Правильная оценка своего состояния позволяет пациенту более адекватно реагировать на ситуацию; доказано, что это способствует благоприятному исходу.

Больному можно порекомендовать рациональный отдых, правильную нагрузку, удобную обувь и различные приспособления, необходимые в каждом конкретном случае. Полезно знать, что тренировочная обувь великолепно подходит артритической стопе.

Совет по артриту и ревматизму выпускает широкий набор печатной продукции с информацией и рекомендациями. (Чтобы бесплатно получить материалы, напишите в ARC, Copeman House, St Marys Court, St Marys Gate, Chesterfield, Derbyshire, S41 7TD.)

Я рекомендую изучить эту литературу тем, кому поставлен данный диагноз.

Если согласованное лечение оказывается недостаточным или врач диагностирует тяжелое течение, обычно переходят на препараты второго ряда. Я не располагаю данными, но предполагаю, что ревматологи по-разному оценивают использование этих препаратов в рамках первичной помощи.

Женский пол
Эрозирование в течение первого года болезни
Экстрасуставные заболевания
РА в семейном анамнезе
Высокий титр ревматоидного фактора
Постепенное начало
Низкая осведомленность пациента
Стойкая острая фаза заболевания
Наличие HLA-DR4, особенно Dw4/Dw14

Кто-то придерживается мнения, что сульфасалазин не намного более токсичен, чем НПВП, и некоторые врачи общей практики активно назначают его еще до направления к специалисту. Другие, напротив, отказываются проводить необходимое мониторирование даже после рекомендации ревматолога.

Трудность состоит в том, что препараты второго ряда изменяют течение заболевания и у ревматолога остается меньше информации, что затрудняет принятие последующих решений.

Например, при первичном осмотре пациента, эффективно пролеченного сульфасалазином, может показаться, что у него нет РА. С другой стороны, неопытный врач общей практики может слишком рано отменить препарат, из-за незначительного эффекта.

Рисунок 2. В настоящее время ведется изучение молекул, направленных как против воспаления, так и против деструктивных процессов при артрите

Наиболее токсичные препараты второго ряда, такие как метотрексат и золото, обычно назначаются специалистом, и время, потраченное на выяснение предшествующей терапевтической тактики, оправданно и способствует выбору более подходящих данному пациенту лекарственных средств.

Возможности нелекарственной терапии также шире у системы вторичной помощи, в основном благодаря работе профессиональных команд здоровья. Ядро команды составляют обученные медсестры и физио- и трудотерапевты. Сюда также могут входить психологи, метрологи и добровольцы.

Специализация команды затрудняет ее работу в условиях общей практики и служит еще одной причиной для направления больных к специалистам.

Сегодня лекарственная индустрия демонстрирует тенденцию к выпуску препаратов, модифицирующих течение РА. Продолжаются исследования веществ, направленных одновременно против воспалительных и деструктивных процессов в суставе.

Эти препараты внушают надежду, что финансовая выгода от их применения может заключаться в отсутствии необходимости других видов лечения, особенно замены суставов и вовлечения служб социальной помощи. Проблема в том, что затраты на эти средства окупятся лишь по прошествии длительного времени.

Обратите внимание!

Разрабатываемые лекарственные средства для лечения артрита

Все крупные фармацевтические компании ощущают необходимость создания лекарств против артрита. Лекарственных средств, удовлетворяющих и врача, и пациента, явно недостает. С увеличением средней продолжительности жизни ожидается рост заболеваемости, соответственно необходимо появление лекарств, способных контролировать заболевание.

Анализ патологических процессов, развертывающихся при ревматоидных заболеваниях, предоставляет нам множество потенциальных мишеней для лекарственного воздействия.

В общем, больной, пораженный ревматоидным артритом, — это генетически предрасположенный индивидуум, у которого сорваны механизмы самораспознавания и, таким образом, запущен аутоимунный процесс.

В развитии воспалительных заболеваний, таких как РА, принимает участие иммунная система. Процесс воспаления развивается, постепенно приводя к разрушению сустава и стойкой потере хряща. Некоторые основные этапы этого процесса, возможно, одинаковы для РА и дегенеративных заболеваний.

Генетика. Вероятно, в будущем появится возможность заменять предрасположенные гены и снижать риск артрита. Но путь к этому долог.

Иммуномодулирование. Многие современные препараты, модифицирующие заболевание, угнетают иммунную систему, особенно это относится к кортикостероидам и циклоспорину. Поэтому логично их использование на ранних стадиях заболевания. Наибольшее внимание разработчиков новых лекарств привлекает циклоспорин. Многие препараты исследуются на предмет снижения токсичности и, как следствие, необходимости в постоянном наблюдении за больным в процессе лечения. В эту категорию попадают также различные биологические агенты, из которых наиболее известны анти-CD4-препараты. При ревматоидном артрите временный эффект приносит удаление CD4-позитивных Т-клеток. Мишенями могут служить и другие клеточные компоненты. Блокирование любой части каскада воспаления снижает воспалительный процесс, а с ним и проявления РА. Это также может изменять течение заболевания. Эффективность определяется биологической системой, которая не может с легкостью обойти блок.

В этой связи многообещающим является фактор некроза опухолей (TNF), а также ингибирование, вызываемое другими соединениями.

Вовлеченные в процесс клетки посылают сигналы, известные как интерлейкины, другим клеткам, что приводит к развитию воспаления. Идентифицируются все новые посредники, блокирование которых также может быть эффективным при РА.

Рисунок 3. Перспектива применения новых антиартритных препаратов тесно связана с вопросами цены и временных затрат

Мишенью является также механизм, посредством которого клетки мигрируют к месту воспаления. Клетки и стенки сосудов экспрессируют “молекулы адгезии”, которые обозначают место, в котором клетки выходят из циркуляторного русла в ткани.

Ингибирование экспрессии молекул адгезии предполагает не только уменьшение воспаления, но и возможность направленного воздействия на определенные ткани.

Селективное снижение экспрессии молекул адгезии на эндотелии сосудов в суставах может ликвидировать воспаление без системных эффектов.

Повреждение хряща происходит на поздних стадиях РА и дегенеративных заболеваний. Поддержание структуры хряща обеспечивается коллагеновой основой; другие составляющие могут быть заменены, но при условии сохранности основы: потеря коллагенового матрикса приводит к стойкому разрушению хряща. Коллагеназы, разрушающие хрящ, присутствуют в суставах, но, как правило, количество ингибиторов превышает количество коллагеназ. Однако при некоторых заболеваниях это соотношение меняется на обратное, что приводит к повреждению хряща.

Тканевые ингибиторы металлопротеаз (TIMPs) могут блокировать избыточную активность коллагеназ. Подобные препараты могут замедлять прогрессирование и РА, и дегенеративных заболеваний.

Следует иметь в виду, что вмешательство в ферментное равновесие чревато возникновением проблем. Например, в случае с ингибиторами коллагеназ последние, похоже, играют важную роль в удалении внутренней выстилки синовиальных влагалищ сухожилий. Применение некоторых соединений может вызвать осложнение в виде теносиновиита.

С большинством новых препаратов против артрита связаны две проблемы — цена и время, затрачиваемое на лечебные процедуры.

Эти препараты будут дорогостоящими и применяться в дополнение к уже существующим. Ожидается большая экономия средств, но проявится это не сразу, а по мере снижения необходимости хирургического вмешательства и социальной поддержки. Поэтому на начальных этапах необходимо изыскивать новые средства.

Что касается сроков, то в настоящее время к ревматологам выстроились длинные очереди, а клиники, занимающиеся ведением больных, переполнены — и это при том, что большинство больных дегенеративными заболеваниями не нуждаются в наблюдении. И если у нас будут возможности модифицировать течение дегенеративных заболеваний.

Пациентка жаловалась на утреннюю скованность в суставах кистей рук в течение 20 минут, боли в пястно-фаланговых и лучезапястных суставах, снижение силы в руках, утомляемость, слабость, трудности в выполнении повседневной домашней работы.

Все симптомы усиливались при физических нагрузках на руки. Препараты "Аэртал", "Найз", "Аркоксиа", "Ксефокам" облегчали состояние, но эффект был временным: когда действие лекарств заканчивалось, боли возобновлялись.

Анамнез

По словам женщины, жалобы появились два года назад. Она обращалась с ними по месту жительства в поликлинику №24, из-за отсутствия ревматолога наблюдалась там у терапевта. Врач нашёл признаки остеоаротроза, назначил нестероидные противовоспалительные препараты и хондропротекторы. Терапия не дала значительного эффекта, поэтому женщину направили к ревматологу.

Согласно собранному анамнезу жизни, пациентка замужем, у неё двое взрослых детей. Работает в типографии. Травм и операций не было. Кровь не переливали. Гепатитом В и С не болела. Среди родственников первой и второй линии случаев аутоиммунных заболеваний не выявлено.

Обследование

На момент осмотра кожные покровы чистые, лимфоузлы не увеличены. Пациентка нормального телосложения, питается умеренно. Артериальное давление — 130/80 мм рт. ст., пульс — 72 удара в минуту, ЧДД (частота дыхательных движений) — 16 в минуту, дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Дизурических явлений (нарушений мочеиспускания) нет. Лучезапястные суставы с обеих сторон припухшие, наблюдаются признаки воспаления (синовита) и скопления жидкости в воспалённой ткани (экссудации). Второй и третий пястно-фаланговые суставы кистей рук дефигурированы, увеличены в объёме, при пальпации болезненны, есть признаки воспаления. Червеобразные мышцы кистей рук гипотрофичны.

Результаты лабораторной диагностики: ⠀•⠀СОЭ — 45 мм/ч; ⠀•⠀СРБ (С-реактивный белок — индикатор воспаления) — 22,5 мг/л; ⠀•⠀РФ (ревматоидный фактор) — 200 МЕ/мл; ⠀•⠀Hb (гемоглобин) — 110 г/л; ⠀•⠀Le (лейкоциты) — 4,5 х109/л; ⠀•⠀Er (эритроциты) — 5,8 х 1012/л; ⠀•⠀АЦЦП (антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — маркер ревматоидного артрита) — 40 Ед/мл; ⠀•⠀AMCV (антитела к цитруллинированному виментину — ещё один маркер ревматоидного артрита) – 50 Ед/мл; ⠀•⠀ЩФ (щелочная фосфатаза) — 300 МЕ/л; ⠀•⠀АЛАТ — 40 Ед/л; ⠀•⠀АСАТ — 40 Ед/л; ⠀•⠀Креатинин — 80 мкмоль/л; ⠀•⠀Мочевина — 6,2 ммоль/л; ⠀•⠀Глюкоза — 5,2 ммоль/л. Также проведены инструментальные обследования: ⠀•⠀Рентгенография кистей рук — околосуставной остеопороз, начальные признаки сужения суставных щелей, единичные узурации (отверстия) и эрозии в костях лучезапястных суставов. ⠀•⠀МРТ илеосакральных сочленений — правосторонний сакроилеит (бессимптомный). ⠀•⠀ЭКГ — левограмма (электрическая ось сердца отклонена влево — признак патологии), ритм синусовый (нормальный). ⠀•⠀Флюорография лёгких — без патологии. ⠀•⠀УЗИ лучезапястных суставов — признаки теносиновитов (воспаления синовиальной оболочки сустава).

Диагноз

Ревматоидный артрит, серопозитивный, дебют, АЦЦП — ассоциированный, AMCV (+), активность болезни высокая: индекс DAS28 = 5,42, ФНС–II, первая степень.

Лечение

Пациентке был назначен курс базисной терапии: ⠀•⠀"Метотрексат" 2,5 мг — по понедельникам в два приёма во время еды с перерывом в 12 часов (8 таблеток в неделю). ⠀•⠀"Фолиевая кислота" — 5 таблеток во вторник вечером и 5 таблеток в среду вечером. ⠀•⠀"Найзилат" 600 мг — натощак до трёх раз в день при суставной боли (перманентно). ⠀•⠀Локальные формы НПВП в виде геля "Вольтарен" или "Артрозилен" — местно, до двух раз в день.

Ежемесячно пациентка приходит к врачу-ревматологу на осмотр и коррекцию лечения. Осуществляется лабораторный контроль степени активности заболевания с подсчётом индекса DAS28.

За шесть месяцев наблюдения удалось добиться клинической ремиссии: нет утренней скованности, значительно уменьшились боли в суставах, увеличилась толерантность к физической нагрузке. В лабораторных показателях наметилась тенденция к снижению всех маркеров воспаления: ⠀•⠀СОЭ — 30 мм/ч; ⠀•⠀РФ — 80 МЕ/мл; ⠀•⠀СРБ — 16 мг/л; ⠀•⠀ЩФ — 180 МЕ/л. В связи с этим доза "Метотрексата" снижена до 5 таблеток в неделю.

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует трудность в диагностике артрита на ранней стадии из-за скудности симптомов в начале развития заболевания. В то же время мы наблюдаем классический вариант положительного ответа на "Метотрексат" в среднетерапевтической дозировке с последующим снижением дозы до поддерживающей, что говорит о точности подобранной тактики лечения.

Возбудителями малярии являются плазмодии, имеющие два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара. Противомалярийные средства, как правило, избирательно влияют на определенные стадии развития плазмодия, что позволяет выделить следующие группы:

2. Гистошизотропные средства - подавляют развитие тканевых форм и применяются для:

а) индивидуальной (личной) химиопрофилактики используют средства, поскольку действуют на преэритроцитарные формы, например, хлоридин и прогуанил (бигумаль);

б) предупреждения рецидивов - примаквин (примахин), хиноцид - они останавливают рост параэритроцитарных форм.

3. Гамонтотропные средства, влияющие на гаметы (половые формы плазмодия) - примахин, хиноцид, бигумаль и хлоридин, назначают для "общественной" химиопрофилактики малярии.

Так как в организме больного плазмодий находится на различных стадиях развития, используется сочетание препаратов из этих трех групп.

Наиболее широко применяется хингамин, превосходящий по влиянию на эритроцитарные формы плазмодия все противомалярийные средства. Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и полностью, связывается с белками плазмы крови, выделяется в основном почками. Принимают хингамин при всех формах малярии. Кроме того, он обладает амебоцидным действием (назначают при внекишечном амебиазе), проявляет иммунодепрессивные и противовоспалительные свойства (полезен при ревматизме и коллагенозах). Хингамин нетоксичен и редко дает побочные эффекты, лишь при длительном применении в высоких дозах могут развиваться дерматит, поседение волос, диспепсические явления, гемолитическая реакция, нарушения зрения, поражения печени и системы гемопоэза.

Алкалоид хинного дерева - хинин - был первым противомалярийным препаратом, однако применяется и сейчас для индивидуальной профилактики и лечения приступов малярии. Он действует на эритроцитарные шизонты, практически не влияя на тканевые формы (гистошизонты). Механизм действия обусловлен нарушением интеркаляции: связывает две спирали ДНК и препятствует расплетению цепей, в результате чего останавливает синтез ДНК и матричной РНК.

Хинин обладает местным анестезирующим, раздражающим эффектами, оказывает угнетающее действие на нервную ткань и миокард, возбуждает гладкие мышцы, способен подавлять возбудимость центров терморегуляции и болевой чувствительности и нередко вызывает токсические явления (головокружение, нарушение слуха и зрения, угнетение функции почек, тошноту, рвоту, аллергические реакции); у отдельных лиц наблюдается идиосинкразия.

Акрихин (синтетический заменитель хинина) по эффективности уступает хинину, но лучше переносится. При его использовании возможно желтое окрашивание кожи и слизистых, исчезающее после прекращения приема; иногда развиваются "акрихиновые психозы". Наряду с противомалярийным, акрихин оказывает противолямблиозное действие.

Для предотвращения рецидивов и общественной профилактики малярии используется хиноцид, действующий на параэритроцитарные формы плазмодия и гамонты. Его обычно назначают после проведения курса лечения шизонтоцидными средствами. Хиноцид может вызывать тошноту, головную боль, цианоз губ и ногтевого ложа, лихорадку, лейкопению, раздражение почек и мочевого пузыря, острый гемолиз (у лиц с повышенной чувствительностью).

Активным средством, действующим на шизонты, половые и параэритроцитарные формы всех видов малярийного плазмодия, является примахин. На эритроцитарные формы плазмодия 3- и 4- дневной малярии он не влияет и поэтому не купирует ее приступов. Применяется (в сочетании с хингамином) для профилактики рецидивов, для общественной и личной химиопрофилактики. Иногда дает диспепсию, боли в животе, сердце, цианоз (метгемоглобинемия), редко - гранулоцитопению и гемолиз.

Бигумаль как шизонто-гамонтоцидное средство используют при всех формах малярии. Он сравнительно мало токсичен, но к нему относительно быстро развивается привыкание плазмодия. Сходным с бигумалем (но более сильным и продолжительным) действием обладает хлоридин.

В последние годы в сочетании с противомалярийными средствами используют производные сульфаниламида и сульфона (они позволяют уменьшить дозы вводимых препаратов).

Читайте также: