Лекарство от вич в великобритании
Обновлено: 18.04.2024
Испытания лекарств от ВИЧ часто включает в себя аналитическое прерывание лечения, когда пациенты с ВИЧ прекращают прием антиретровирусной терапии (АРТ), чтобы ученые могли понаблюдать, как неконтролируемый вирус реагирует на исследуемые препараты.
Участие в такого рода клинических испытаниях может вызвать страх у человека с ВИЧ, который привык поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку. Кроме того, предыдущее исследование, проведенное доктором Лау, показало, что многие люди с ВИЧ не были уверены в том, как работают эти испытания, и многие из них не были готовы к длительным периодам определяемой вирусной нагрузки.
Ученые работают над различными стратегиями излечения ВИЧ-инфекции. Некоторые методы нацелены на сокращение латентных резервуаров ВИЧ — инфицированных иммунных клеток, которые не производят новые вирионы в течение многих месяцев или лет. Другие виды терапии пытаются повысить способность иммунной системы контролировать вирус.
Существуют два типа исследований, основанных на прерывании лечения, которые используются для оценки потенциальной терапии: изучение времени до восстановления вирусной активности (TVR) и изучение контрольных точек. В исследованиях TVR после того, как участники прекращают АРТ, ученые измеряют время, необходимое, чтобы вирусная нагрузка сначала достигла обнаруживаемого уровня (50 копий/мл), а затем время, необходимое для достижения более высокого порога (часто 10 000 копий/мл), после чего участники возобновляют прием АРТ. Если тем, кто получает лечение, требуется больше времени для достижения этих пороговых значений по сравнению с контрольной группой, это указывает на то, что терапия замедляет восстановление вирусной активности. Исследования TVR часто используются для оценки методов терапии, нацеленной на резервуары, обычно они длятся всего несколько недель.
Исследования контрольных точек демонстрируют, насколько эффективно иммунная система участников контролирует ВИЧ самостоятельно. В этих гораздо более длительных исследованиях (до нескольких месяцев) исследователи позволяют вирусным нагрузкам участников достигать высоких уровней, имитируя острую фазу ВИЧ, чтобы проследить, сможет ли их иммунная система в дальнейшем снизить эту нагрузку. Порог для возобновления АРТ обычно устанавливается на высоком уровне (часто 100 000 копий/мл). Когда участники, получающие лечение, способны контролировать ВИЧ при более низких уровнях вирусной нагрузки и в течение более длительного времени, чем участники контрольной группы, это говорит о том, что терапия повышает их иммунитет против вируса.
Несмотря на то, что нет конкретных рекомендаций, определяющих, как планировать исследования с прерыванием лечения, группа ученых, занимающихся исследованием ВИЧ, встретилась в 2018 году, чтобы обсудить этические стороны и выработать методы для снижения риска. Прекращение АРТ во время этих исследований не просто подвергает участников риску длительных периодов определяемой, а в некоторых случаях и высокой вирусной нагрузки. Более высокие вирусные нагрузки также могут подвергать опасности и ВИЧ-отрицательных половых партнеров участников.
До сих пор в большинстве исследований риск снижался за счет небольшого числа участников и отсутствия контрольной группы, которая вместо лечения принимала неактивное плацебо. Включение контрольной группы важно, потому что это позволяет ученым сравнивать тех, кто принимает лекарства, с теми, кто находится на плацебо. Тем не менее научное сообщество обсуждало этичность использования контрольных групп в подобных испытаниях лекарств, потому что они подвергаются длительным периодам повышенной вирусной нагрузки в отсутствие каких-либо препаратов, даже экспериментальных.
Исследование
Доктор Лау и ее коллеги использовали данные предыдущих клинических испытаний для создания математических моделей, позволяющих оценить, как различные их параметры влияют на статистическую мощность испытания.
Статистическая мощность аналогична чувствительности. Например, тест на ВИЧ с чувствительностью 80% успешно идентифицирует вирус у 80% людей, которые на самом деле ВИЧ-положительны, но не выявит у остальных 20% ВИЧ-положительных людей. Когда клиническое испытание, оценивающее лечебную терапию, должно достигнуть статистической мощности в 80% (при условии, что терапия имеет реальную пользу для тех, кто ее принимает), в испытании будет 80-процентная вероятность обнаружить пользу и 20-процентная вероятность ее упустить.
Проще говоря, чем больше данных задействовано в испытании, тем большей статистической мощностью оно будет обладать. Такие факторы, как количество участников, число контрольных параметров, продолжительность испытания и частота анализов крови, влияют на статистическую мощность испытания.
Результаты пробного моделирования TVR
В отношении недавнего исследования TVR с участием 13 человек такая модель показала, что при мощности 80% исследование выявило бы только лечение со значительным снижением реактивации (от 70 до 80%). Чтобы исследование TVR выявило снижение реактивации на 30%, потребуется уже по 120 участников в группе терапии и в контрольной группе. Поскольку в большинстве исследований TVR задействовано малое число участников, они, вероятно, не устанавливают умеренных результатов терапии.
Может показаться нелогичным планирование исследования для выявления меньшего эффекта от лечения, когда конечной целью является поиск максимальной пользы (т. е. терапия, приводящая к 100% снижению реактивации). Тем не менее на начальных этапах поиска лекарства необходимо фиксировать даже умеренные результаты, чтобы решить, требует ли этот метод дальнейшего изучения.
Помимо рекомендации увеличить количество участников, команда предлагает использовать ретроспективные контрольные данные в дополнение к контрольным группам. Данные из предыдущих испытаний, в которых люди прерывали АРТ, могли бы повысить потенциал выявления умеренной пользы от лечения. Они смоделировали гипотетическое исследование TVR, в которое вошли 50 участников и 50 человек из контрольной группы. При мощности 80% эта конструкция может обнаруживать снижение реактивации до 43%. Добавление ретроспективных данных еще 150 участников позволило бы в том же испытании выявить снижение до 36%.
Такое моделирование также не показало практически никакого улучшения способности обнаруживать снижение реактивации при увеличении продолжительности испытаний TVR свыше пяти недель. После этого срока модель предсказала улучшение обнаружения не более чем на 1%. Точно так же они не обнаружили практически никакой пользы от проведения лабораторного мониторинга чаще, чем раз в неделю. Наблюдение за людьми два раза в неделю почти не помогло обнаружить снижение реактивации.
Ученые провели отдельный анализ для оценки максимального риска передачи ВИЧ во время исследований TVR на основе предыдущих данных. Они оценили максимальный риск передачи, предполагая, что участники занимались незащищенным сексом и что доконтактная или другие методы профилактики не использовались. Кроме того, если во время еженедельного мониторинга не сообщать пациенту показатель вирусной нагрузки сразу же, то участник, которому необходимо возобновить АРТ (если его вирусная нагрузка превысила 1000), скорее всего, отложит это до следующего еженедельного визита.
Было подсчитано, что в этом случае во время пятинедельного исследования TVR с порогом вирусной нагрузки 1000 для повторного начала АРТ максимальный риск передачи ВИЧ составил 3,6 на 1000 участников, занимающихся вагинальным сексом. При анальном сексе для вводящих партнеров максимальный риск составлял около 7 на 1000, а для принимающих партнеров — около 70 из 1000. Изменение схемы исследования, включающее экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновление АРТ в тот же день, снижает предполагаемый максимальный риск до 0,9, 1,8 и 18 на 1000 соответственно.
Результаты моделирования исследования по контрольным величинам
Исследования контрольных точек должны иметь достаточную статистическую мощность, чтобы отделять преимущества предлагаемой лечебной терапии от контроля после лечения. Используя результаты исследования CHAMP, ученые предположили, что исходный уровень контроллеров после лечения ниже 4%. Если целью исследования было определить увеличение количества контролеров до 20% (это означает, что терапия помогла людям, которые не являются естественными контроллерами, подавить вирус), их модель показала, что 24-недельное исследование со статистической мощностью 80% потребует участия 60 пациентов.
Из-за чрезвычайно высоких вирусных нагрузок в типичных исследованиях контрольных величин (до 100 000) авторы сравнили, как использование более консервативного порогового значения (1000) для возобновления АРТ повлияет на способность этих исследований обнаруживать увеличение числа контроллеров после лечения. CHAMP показало, что у 55% контроллеров после лечения первоначальные всплески вирусной нагрузки не превышали 1000 копий/мл, и в дальнейшем они сохраняли вирусную нагрузку ниже этого порога.
Используя эти данные, Лау и Кромер предположили, что использование порога в 1000 копий маскирует 45% естественных контроллеров после лечения, что может помешать обнаружить, когда терапия усиливает иммунный контроль участников над ВИЧ. Чтобы восстановить статистическую мощность, потребуется больше участников. Как и в приведенном выше примере, при мощности 80% и цели выявления 20-процентного повышение числа контроллеров после лечения свыше базового уровня 4%, более низкий порог вирусной нагрузки потребует увеличить количество участников с 60 до 120 как в лечебных, так и контрольных группах.
Как и в случае исследований TVR, ученые также оценили максимальный риск передачи ВИЧ во время определения контрольных величин, используя те же предположения, что и описанные выше (отсутствие стратегий профилактики и экспресс-тестирования на вирусную нагрузку, незащищенный секс, недельная задержка перед возобновлением АРТ). Из-за гораздо большей продолжительности испытаний и высоких пороговых значений вирусной нагрузки (для этого они сослались на исследование контрольных величин, в котором использовали данные 50 000 человек) они оценили максимальный риск передачи ВИЧ как 13 случаев на 1000 при вагинальных половых контактах, около 25 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе, 214 на 1000 — крайне высокий — для принимающего партнера при анальном сексе.
Предлагаемая гибридная схема испытаний
Основываясь на собственном моделировании и оценках максимального риска передачи, ученые предлагают использовать гибридную модель для анализа прерывания лечения. В озвученной ими схеме прерывания будут начинаться с пятинедельного исследования TVR. Хотя оно, как правило, применяется, когда терапия нацелена на резервуары ВИЧ, у людей, отвечающих на терапию, направленную на усиление иммунитета, также будет наблюдаться более медленное восстановление вируса (если лечение было эффективным).
Начало испытания для оценки потенциального лечения с помощью исследования TVR подвергнет участников гораздо более коротким перерывам в лечении, что позволит исследователям определить, имела ли эта терапия достаточную эффективность, чтобы перейти к более длительному изучению заданных значений. Если медики согласятся с необходимостью дальнейшего исследования, а пациенты с вирусной нагрузкой ниже 1000 согласятся перейти к следующей фазе, они продолжат тщательное наблюдение в течение 24 недель или до тех пор, пока вирусная нагрузка участников не превысит 1000 копий/мл, после чего они возобновят АРТ.
Ученые рекомендуют провести экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновить АРТ в тот же день, чтобы свести к минимуму риск передачи инфекции. По их оценке, ограничение контрольной точки теми, кто уже демонстрирует контроль за вирусом, до вирусной нагрузки ниже 1000, снижение порога вирусной нагрузки для возобновления АРТ до 1000, ограничение продолжительности до 24 недель, а также включение тестирования по месту оказания медицинской помощи и возобновление АРТ в тот же день снижают максимальный риск передачи до 0,2 на 1000 при вагинальном сексе, до 0,35 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе и до 3,1 на 1000 — для принимающего партнера при анальном сексе. И это значительное улучшение показателей по сравнению с оценкой, полученной в ходе традиционных исследований контрольных величин.
Если первоначальное исследование TVR показывает, что лечение не требует дальнейшего изучения (например, если не обнаружено позитивного эффекта), то ученые смогут избежать затрат на проведение длительного исследования контрольных величин.
Выводы
Ученые пришли к выводу, что в испытаниях лекарств недостаточно участников для обеспечения знаковой статистической мощности при умеренных результатах лечения. Поскольку чаще всего при испытаниях терапии также не используются контрольные группы, количественная оценка пользы лечения чрезвычайно сложна. Специалисты рекомендуют сотрудничать всем заинтересованным структурам для создания ретроспективной контрольной базы данных, которая позволила бы разработать схему испытаний, не полностью полагающуюся на контрольные группы плацебо. Тем не менее они отмечают, что задействование ретроспективных контрольных данных означает включение людей, которые с большей вероятностью начали АРТ во время хронической ВИЧ-инфекции, и тех, кто использует более старые схемы АРТ, которые могут действовать как искажающие факторы.
Тем не менее сокращение числа участников, получающих плацебо, снижение пороговых значений вирусной нагрузки, продолжительности испытаний и рисков передачи ВИЧ могут побудить большее число людей с ВИЧ участвовать в исследованиях с прерыванием лечения.
В поиске лекарства, способного победить ВИЧ, похоже, наступил прорыв. В ходе проходящего клинического испытания британец, живущий с ВИЧ и получавший экспериментальное лечение, продемонстрировал "значительный прогресс" в борьбе с болезнью. Ученые, лечившие 44-летнего пациента, надеются, что он вылечился от считавшегося неизлечимым заболевания в ходе испытаний, которые сами медики называют первой серьезной попыткой полного избавления человека от вируса.
Команда исследователей, представляющих пять ведущих университетов Британии, объединила свои усилия с Государственной службой здравоохранения, чтобы провести исследования, в ходе которых 50 человек проходят курс экспериментального лечения. Первый пациент уже закончил курс, по итогам которого, как сообщили организаторы, в его крови больше не обнаруживается вирус, хотя, оговариваются они, еще слишком рано утверждать, что лекарство сработало.
В данном случае исследователи из Оксфорда и Кембриджа, Имперского колледжа Лондона, Университетского колледжа Лондона и Лондонского королевского колледжа пробуют использовать метод, позволяющий сначала лишить вирус защиты, а потом уничтожить его. На первом этапе вакцина помогает организму идентифицировать зараженные Т-лимфоциты. Затем с помощью курса лекарства под названием Вориностат пробуждает дремлющие Т-лимфоциты, и те начинают производить протеины вируса, которые служат для иммунных клеток подобием радиомаяка. Консультант Имперского колледжа Лондона, профессор Сара Фидлер заявила, что лечение сработало в лабораторных условиях, и уже существуют "надежные доказательства" того, что оно работает и на реальных пациентах. Вместе с тем, как утверждает профессор, "мы обязаны подчеркнуть, что мы еще достаточно далеки от реальной терапии".
Рон, молодой человек чуть старше 20 лет, осенью 2017 года пытался получить средство доконтактной профилактики в Клинике сексуального здоровья на Беррелл-стрит (Лондон). Но ему отказали, поскольку в пилотной программе, запущенной британской службой здравоохранения (НСЗ) не осталось квот. Впрочем, не только поэтому.
Интуиция его не подвела.
Рону не дали PrEP, мотивировав тем, что квоты закончились.
Просвещение на рабочем месте
PrEP — это профилактический препарат, который атакует ВИЧ и препятствует передаче вируса в случае полового акта.
по теме
Профилактика
Осознанная беременность: как контрацепция помогает бороться с бедностью
В Англии клинические испытания PrEP ведутся с октября 2017 года. Для людей, входящих в группу повышенного риска, в клиниках сексуального здоровья изначально было выделено 10 000 квот.
Однако спрос на препарат оказался гораздо выше; так что в какой-то момент в благотворительные учреждения рекой полились истории отказников.
Критики программы говорят, что бесплатный доступ к PrEP за государственный счет поощряет беспорядочные половые связи и тем самым делает людей уязвимее перед другими половыми инфекциями.
Но так ли они правы?
Джулия, 34-летняя секс-работница из Лондона, уроженка Польши, ничего не слышала о PrEP, пока медсестра в клинике сексуального здоровья не посоветовала ей принять участие в программе.
Интересно, что, по словам Джулии, которая попала в секс-индустрию после того, как рассталась с мужем, работники эскорт-услуг уверены, что это лекарство предназначено исключительно для мужчин-геев. Женщины и гетеросексуалы редко прибегают к услугам программы.
Информация к размышлению
В благотворительной организации для женщин с ВИЧ Sophia Forum считают, что об испытаниях PrEP недостаточно информировали не только женщин, но и вообще тех, кто входит в группу риска.
Доконтактная профилактика предусматривает прием таблеток ежедневно или по необходимости, перед сексом, чтобы предупредить заражение ВИЧ.
Если принимать таблетки регулярно, то даже в случае секса без презерватива с носителем ВИЧ они защитят клетки тела и нейтрализуют вирус, так что он не сможет распространиться.
Британский совет по медицинским исследованиям провел исследование PROUD, в котором участвовали мужчины-геи, принимавшие и не принимавшие PrEP. Результаты показали 86%-ный спад заболеваемости ВИЧ у первой группы.
Ученые из коллаборации CHERUB и нескольких научных организаций Великобритании собираются проводить клинические испытания нового метода борьбы с ВИЧ. Они будут применять на пациентах стандартную антиретровирусную терапию (ART) вместе с лекарствами и вакцинами, активирующими спящие в клетках ВИЧ, сообщает пресс-служба Оксфордского университета.
ВИЧ — это вирусная инфекция, поражающая иммунную систему человека. Ее лечат с помощью антиретровирусной терапии, которая тормозит репликацию ВИЧ и тем самым сокращает количество вирусов в крови до такого уровня, чтобы не дать им размножиться и в тоже время позволить иммунной системе человека восстановиться. Проблема в том, что ART не может избавить больного от ВИЧ. Это лечение работает только в отношении инфицированных клеток, которые активны, но в теле больного как раз большинство инфицированных ВИЧ клеток содержат вирусы в покоящемся или спящем состоянии. Эти клетки представляют собой скрытый резервуар ВИЧ. Вот почему так сложно вылечить эту болезнь. Если ART прекратить, то вирус возвращается. А значит, ART нужно принимать каждый день всю жизнь. По этой причине и у врачей, и у пациентов есть сильное желание иметь лекарство, которое могло бы вылечить от ВИЧ, так, чтобы не было необходимости ежедневно принимать лекарство.
Джон Фратер (John Frater) из Оксфордского университета вместе с Сарой Фидлер (Sarah Fidler) из Коллеж Империал, а также при содействии коллег из Кембриджского университета и Кингс колледж в Лондоне работают над новым методом лечения ВИЧ. По словам Фратера, узнать вылечился ли пациент от ВИЧ, можно только, если прекратить лечение, но ученые не собираются использовать такой прием. Они хотят с помощью нового метода снизить количество ВИЧ-инфицированных клеток в теле пациента. Если получится, то в принципе можно считать, что метод работает на излечение, даже если его нужно будет еще несколько лет совершенствовать.
В клинических испытаниях под названием RIVER примут участие почти 50 пациентов, у которых ВИЧ инфекция обнаружена недавно. Их разобьют на две группы: одна из них будет принимать ART и дополнительно лекарство вориностат (vorinostat) для активации резервуара спящих вирусов. Вориностат обычно используется в лечении рака. Эта группа будет также вакцинирована двумя вакцинами, которые помогут иммунной системе распознать активированные инфицированные клетки и убить их. Вторая группа пациентов, контрольная, будет принимать только ART.
После испытаний ученые сравнят объемы резервуаров инфицированных клеток в обеих группах. Результаты RIVER ожидают в 2018 году.
Компания Excision BioTherapeutics объявила о том, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило заявку на проведение первой и второй фаз клинических испытаний нового лекарственного препарата против хронической ВИЧ-инфекции. Испытания EBT-101, в основе которого лежит технология редактирования генома CRISPR/Cas, на безопасность, переносимость и эффективность у добровольцев с ВИЧ типа 1 начнутся в конце 2021 года. Участники исследования будут распределены на три группы для определения наилучшей дозировки.
Новая технология мгновенно вызвала большой энтузиазм в медицине — главным образом из-за потенциала в клеточной терапии. Впрочем, с помощью CRISPR-терапии только начинают лечить. В 2020 году стало известно о первых успешных клинических испытаниях: семь пациентов смогли вылечить от бета-талассемии — заболевания, связанного с низким содержанием гемоглобина в крови, еще три — от серповидноклеточной анемии, при которой эритроциты приобретают серповидную форму и вызывают боль, повреждение органов и инсульты.
Однако пока CRISPR-терапия остается чрезвычайно дорогостоящей — так, излечение серповидноклеточной анемии у одного пациента, по словам Дудны, стоит около двух миллионов долларов. При этом продолжается как усовершенствование самого CRISPR (появляются все новые и новые его варианты), так и способы его доставки: в июне стало известно о том, что систему впервые непосредственно доставили в клетки шести пациентов с транстиретиновым амилоидоизом — болезнью, при которой белок транстиретин накапливается в жизненно важных органах. Раньше терапия проходила ex vivo: клетки извлекались для редактирования, а затем вводились вновь.
В 2019 году исследователи из Университета Небраски совместно с коллегами из Университета Темпл продемонстрировали на гуманизированных мышах эффективность сочетания системы CRISPR и разработанной учеными противовирусной терапии с медленным высвобождением и долговременным действием (LASER ART). Через две недели после введения ВИЧ типа мышам начинали давать антиретровирусные препараты в наночастицах с замедляющей высвобождение лекарств оболочкой. LASER ART прекращалась через четыре недели, вслед за чем исследователи с помощью аденовирусов вводили CRISPR/Cas9. У всех мышей с такой комбинированной терапией снижалась вирусная нагрузка — однако полностью удалить ДНК ВИЧ удалось только у двух из семи. В настоящее время исследователи работают над LASER ART следующего поколения.
Уже в этом году исследователи из Пекинского университета предложили новый метод лечения ВИЧ, где для борьбы с заболеванием используются модифицированные с помощью CRISPR гемопоэтические стволовые клетки. Однако пока число клеток с выработанным иммунитетом в организме добровольца оказалось недостаточным.
Фото: M arco Bello / Reuters
Читайте также: