Лихорадка без очага инфекции клинические рекомендации

Обновлено: 25.04.2024

Лихорадка неясного генеза у детей в практике инфекциониста

Сотрудниками Пензенского государственного университета, кафедры микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней в данной статье приводится описание разнообразных вариантов лихорадки, а также дифференциально-диагностический алгоритм для поиска причины лихорадки неясного генеза (ЛНГ).

Среди различных заболеваний, сопровождаемых ЛНГ, с которыми встречаются педиатры, распространены генерализованные бактериальные инфекции, системные вирусные инфекции, туберкулез, разнообразные грибковые инфекции, паразитарные инвазии, злокачественные образования, ревматические болезни, кроме того лихорадочные состояния, которые могут быть непосредственно связаны с воздействием лекарственных средств, а также вакцин.

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ), в особенности у детей, всегда была, остается и останется актуальной и сложной проблемой, которая требует особого подхода к решению данной проблемы. До настоящего времени ЛНГ является весьма сложной, а зачастую даже загадочной патологией.

ЛНГ – состояние больного, когда повышение температуры тела является единственным проявлением заболевания, которое может оставаться неизвестным даже после проведения множества обследований. ЛНГ – диагноз исключения, который выставляется после проведения всевозможных исследований, когда так и не удалось выявить истинных причин лихорадки.

Известно, что поддержание постоянной температуры тела организма обеспечивается равновесием между теплопродукцией и теплоотдачей, при нарушении данного равновесия возникает лихорадочный синдром. Лихорадку запускают пирогены. Различают экзогенные и эндогенные пирогены. Экзогенные пирогены могут иметь как инфекционную, так и, напротив, неинфекционную природу, они могут являться продуктами метаболизма патогенных микроорганизмов лекарственными средствами и вакцинами. Эндогенные пирогены по-другому можно назвать лейкоцитарным пирогеном, это вещества, поступающие в кровь при разрушении лейкоцитов по тем или иным причинам. Все эти вещества воздействуют на центр терморегуляции, который расположен в гипоталамусе, а точнее, в его передней доле. В результате этого возникает активация механизмов, которые приводят к повышению теплопродукции и подавлению теплоотдачи, а соответственно, возникновению лихорадочного симптома.

Критерии ЛНГ по Р. Б. Тейлору (1992):

Классификация ЛНГ.

Классификация по типам и видам может помочь в дифференцировке, поиске и дальнейшем установлении диагноза.

Этиология.

Лихорадка неясного генеза может возникать из-за большого круга различных заболеваний, это могут быть инфекционные заболевании, неинфекционные, системные заболевание и др.

Этиологическую структуру ЛНГ можно представить следующим образом:

инфекционные болезни;
злокачественные опухоли и образования;
прочие заболевания, разнообразные по этиологии, патогенезу, методам диагностики, лечения и прогнозу;
у некоторой доли больных причину лихорадки установить не удается.

Многие бактериальные инфекции, протекающие с явлением ЛНГ, лежат в основе тяжелых заболеваний, таких как сепсис, инфекционный эндокардит, острый средний отит, мочевая инфекция, абсцесс брюшной полости, остеомиелит и пр. Данные заболевания в основном сопровождаются гектической лихорадкой.

Виновниками системных вирусных заболеваний, сопровождающихся ЛНГ, могут являться вирусы герпеса, парвовирус, энтеровирусы, а в последние годы – ВИЧ, вирусы гепатита А, В, С и т.д. Такая лихорадка чаще носит ремиттирующий или интермиттирующий характер.

При генерализованных кишечных инфекциях: иерсениозной, сальмонеллезной, бруцеллезной, тифозной ‒ первый клинический признак – ЛНГ, протекающая с различными вариантами температурной реакции.

В настоящее время участились случаи возникновения туберкулезной инфекции среди населения, что может на начальных этапах проявляется только лихорадкой. Туберкулезная инфекция при этом может быть как легочной (милиарный туберкулез), так и не легочной. При этом поражаются лимфатические узлы, урогенитальный тракт, кости и многие другие органы.

По некоторым данным, ЛНГ может быть также грибковой этиологии, например кандидоз, фузариоз, актиномикоз. Это могут быть паразитарные инвазии ‒ малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и др. Такая ЛНГ возникает у детей, побывавших в эндемичных районах, тропических странах.

Существует так называемая болезнь кошачьей царапины (БКЦ), впервые она была описана в 1931 г., эта патология тоже может стать причиной ЛНГ. Ее возбудителем является Bartonela henselae, которая передается при укусах и царапинах домашней кошкой. Основной симптом БКЦ – длительная лихорадка. На долю БКЦ приходится около 5 % лихорадочных синдромов.

В круг дифференцируемых заболеваний входит также болезнь Лайма как причинный фактор лихорадки. При болезни Лайма лихорадка отмечается примерно в 66 % случаев, особенно такое бывает в теплое время года, чаще всего после посещения лесов.

Современные исследователи в круг дифференцируемых заболеваний у детей с ЛНГ включают так же и другие заболевания и состояния:

интраспинальный абсцесс;
септический артрит;
мультифокальный остеомиелит и др.

Необходимо отметить, что при инфекционных заболеваниях температура тела достаточно часто реагирует на антибиотики. По мнению многих ученых, с течением времени частота причинных факторов ЛНГ меняется, особенно это заметно в последнее десятилетие.

Лихорадка лекарственного происхождения вызывается многими лекарственными средствами или вакцинами. Особенностью такой лихорадки является отсутствие кожных проявлений, аллергической реакции и эозинофилии, что позволяет отличить ЛНГ от аллергии.

ЛНГ в 10 % случаев обусловлена опухолевыми процессами. Это лейкозы, лимфомы, лимфогранулематоз, нейробластома и много другое.

Существует большая группа неинфекционных заболеваний, которые являются причиной ЛНГ. Это системные заболевания соединительной ткани, ревматические болезни, заболевания кишечника, синдром Мюнхгаузена, центральные терморегуляционные нарушения, сахарный диабет и др.

Диагностику у детей с ЛНГ следует дополнить синдромом Мюнхгаузена, при этом ребенок длительно симулирует у себя наличие гипертермии, провоцируя врачей на многочисленные и ненужные исследования, при подтверждении данного синдрома необходима консультация психотерапевта.

Показано, что различные ревматические заболевания у детей начинаются с изолированного симптома лихорадки, пока не появятся отсроченные клинические проявления.

Диагностический алгоритм.

Диагностический поиск у ребенка с ЛНГ включает следующее:

Данные анамнеза:

оценка жалоб;
подробный семейный анамнез;
сведения о выполнении прививок и результатах реакции Манту (сроки последней пробы);
история развития настоящего заболевания;
предшествующие настоящему заболеванию факторы;
учет места жительства и эпидемическое окружение (в том числе поездки в области с другими климатическими условиями);
следует уточнить, проживают ли с членами семьи какие-либо животные.

Физикальные данные:

оценка общего состояния;
оценка вариантов лихорадки;
оценка данных объективного физикального осмотра;
оценка системных проявлений заболевания;
оценка динамики течения заболевания.

Параклинические исследования.

Лабораторные исследования:

после оценки клинического статуса выполняются дополнительные методы обследования;
для исключения инфекционного процесса осуществляются микробиологические исследования крови и других биологических жидкостей – мочи, синовиальной жидкости, спинномозговой жидкости, кала на предмет обнаружения инфекционного возбудителя;
исследование ПЦР биологических жидкостей;
различные серологические методы диагностики;
прокальцитониновый тест-метод, позволяющий дифференцировать септическое воспаление;
общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови;
если есть подозрение на ревматические заболевания, проводится иммунологическое обследование с определением С-реактивного белка (СРБ), ревматологические тесты РФ, АНФ, IgА, IgМ, IgG, D-криопреципитины, а также определение различного спектра аутоантител (анти-ДНК-АТ и др.);
проводится туберкулиновый кожный тест;
ребенок обязательно обследуется на ВИЧ-инфекцию, RW, гепатиты А, В и С.

Инструментальные исследования:

ЭКГ, ЭХО-КГ;
рентгенография;
УЗИ-диагностика;
КТ, МРТ, сцинтиграфия;
пункция костного мозга, биопсия печени, почек и других органов.

Общая оценка состояния ребенка и интерпретация результатов широкого комплексного обследования позволяют исключить многие заболевания, и при дальнейшем обследовании с учетом появления новых клинических проявлений можно выставить окончательный диагноз. Диагноз формулируется во время консилиума в присутствии врачей различных специальностей. Часто больные с диагнозом лихорадка неясного генеза проходят долгий путь обследований для того, чтобы наконец понять причину своего состояния.

В.Б. БЕЛОБОРОДОВ, доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней. Лихорадка неясной этиологии (ЛНЭ) - клинический диагноз, обозначающий патологическое состояние, основным проявлением которого является лихорадка, при этом ее причину комплексом современных диагностических возможностей установить не удается. Необходимое условие для ЛНЭ - четырехкратный (или более) подъем температуры выше 38,3°С в течение 3 недель.

Согласно исследованиям, инфекционные болезни являются наиболее частой причиной ЛНЭ, доля системных васкулитов остается прежней, а онкологических заболеваний уменьшилась. Некоторые исследователи считают системные васкулиты наиболее частой причиной ЛНЭ (28%). В последние годы количество эндокардитов, абсцессов брюшной полости и заболеваний гепатобилиарной зоны в структуре ЛНЭ существенно снизилось, а туберкулеза и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) увеличилось.

Вклад заболеваний, связанных с инфекцией, остается значительным (23-36%). Важнейшими причинами ЛНЭ этой группы являются туберкулез, инфекционный эндокардит, вызванный медленно растущими микроорганизмами или не подтвержденный высевом гемокультуры; гнойный холецистохолангит, пиелонефрит; абсцессы брюшной полости; септический тромбофлебит вен таза; инфекции ЦМВ, вирусом Эпштейна-Барра (ЭБВ), первичная инфекция ВИЧ.

Онкологические заболевания составляют от 7 до 31 % всех ЛНЭ. Лимфома, лейкемия, метастазы рака яичников - наиболее частые виды опухолей. В недавних исследованиях отмечено снижение числа случаев выявления почечноклеточной карциномы и опухолей желудочно-кишечного тракта. Предполагается, что это связано с широким внедрением компьютерной томографии (КТ) и методов ультразвуковой диагностики (УЗИ).

Системные васкулиты составили 9-20%. Системная красная волчанка, ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани, перемежающийся артериит, ювенильный ревматоидный артрит у взрослых (болезнь Стилла) и васкулиты могут протекать под видом ЛНЭ.

Другими причинами ЛНЭ (17-24%) могут быть - лекарственная лихорадка, повторные эмболии легочной артерии, воспалительные заболевания кишечника (особенно тонкого), саркоидоз или симуляция лихорадки. Однако имеется множество других необычных причин ЛНЭ.

У взрослых в 10% ЛНЭ причина заболевания остается невыясненной. В одном из исследований обнаружено необычно высокое количество именно таких случаев (26%). Дизайн-исследование отличалось тем, что заболевания типа гранулематозного гепатита или перикардита относили к недиагностированным, а не к ЛНЭ, вызванным другими причинами. В ряде исследований показано, что у большинства пациентов лихорадка без диагноза проходила сама по себе.

У пожилых (старше 65 лет) причины ЛНЭ не отличались от всей популяции. Внегоспитальные инфекции (абсцессы, туберкулез, эндокардит, острая инфекция ВИЧ и ЦМВ) составляют около 33% всех ЛНЭ; онкозаболевания, прежде всего лимфомы, - 24%; системные васкулиты - 16%. Алкогольный гепатит и повторные легочные эмболии являются обычными для данной группы. Наиболее частыми причинами ЛНЭ в пожилом возрасте были лейкемии, лимфомы, абсцессы, туберкулез и артериит височных артерий.

Обследование. Важную диагностическую роль имеют следующие симптомы.

Характерная сыпь на коже и слизистых наблюдается у 20-30% пациентов с инфекционным эндокардитом.
Увеличение лимфатических узлов требует биопсии и гистологического исследования.
Гепатомегалия требует биопсии и гистологического исследования.
Увеличение объема брюшной полости может свидетельствовать о наличии внутрибрюшных абсцессов.
Ректальное и вагинальное исследование позволяет исключить наличие абсцесса или воспалительного процесса органов малого таза.
Исследование сердца позволяет выявить предрасполагающие условия для развития эндокардита. Отсутствие патологических шумов не позволяет исключить диагноза ИЭ, особенно у лиц старше 60 лет, так как треть пациентов с подострым ИЭ не имела аускультативной картины ИЭ [26].
Обязательным является динамическое наблюдение за появлением новых признаков: увеличением новых групп лимфатических узлов, возникновением аускультативных признаков ИЭ, сыпи.

Принципы диагностики ЛНЭ

Клиническое обследование пациента с ЛНЭ носит индивидуальный характер, однако существует алгоритм диагностики этого заболевания.

Для исключения наиболее частых инфекций органов дыхания, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта, ран и воспалительных заболеваний малого таза, флебитов поверхностных и глубоких вен, сопровождающихся лихорадкой, необходимо собрать подробный анамнез, получить данные объективного и лабораторного исследования (анализ крови и мочи, посев мочи, рентгенологическое исследование грудной клетки, исследование стула, 2-3-кратный посев крови) и исключить применение лекарственных препаратов, способных вызывать лихорадку.

Подозрение ЛНЭ правомерно при продолжительности лихорадки (до начала исследования должно быть не менее 3 недель) и отсутствии определенного диагноза после проведения обычного исследования.

При обследовании пациента с ЛНЭ необходимо исключить другие заболевания, в том числе протекающие в атипичной форме. Необходимо последовательно исключить каждую диагностическую версию.

Лабораторное исследование и биопсия

Обязательными являются посев крови, мочи и мокроты, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Определение уровня антител к ВЭБ и ЦМВ, особенно класса М, может быть очень полезно. В дальнейшем план обследования должен быть индивидуализирован.

При продолжительной бактериемии (инфекционный эндокардит - ИЭ) обычно проводится три забора крови для посева, эффективность достигает 95%. Пероральное или парентеральное применение антибиотиков до посева крови снижает эффективность исследования (так называемый частично пролеченный ИЭ). Некоторые медленно растущие микроорганизмы требуют культивирования в течение нескольких дней или недель на специальных питательных средах (бруцеллы, гемофильная палочка), поэтому в лабораторию необходимо сообщить о подозрении на ИЭ - это изменит протокол микробиологического исследования.

ИЭ без микробиологического подтверждения наблюдается в 5-15% случаев, даже в отсутствие применения антибиотиков до посева крови, такие случаи описаны в доантибиотическую эру. ИЭ нужно предполагать у пациентов с ЛНЭ, при получении отрицательных посевов крови и наличии предрасполагающей патологии клапанов сердца (ревматизм, врожденные пороки сердца, про-лапс клапана).

Лимфатические узлы. Проводится при увеличении лимфатических узлов на ранних этапах заболевания для исключения злокачественных и гранулематозных заболеваний.

Печень. Проводится при гепатомегалии с нарушенными функциональными тестами, милиарном туберкулезе или системном микозе. Позволяет проводить гистологическое исследование и посев. Гранулематозный гепатит может иметь различное происхождение, в 20-26% случаев причина не выявляется. При биопсии необходимо проводить посев на среды для аэробов и анаэробов, микобактерий и грибов.

Кожа. Узелки на коже и сыпь могут наблюдаться при метастатических процессах или васкулитах.

Артерии. Биопсия артерий (с двух сторон) проводится для подтверждения артериита височных артерий у пожилых пациентов с увеличением СОЭ.

Серологическая диагностика

Применяется исследование "парных сывороток". Один образец сыворотки забирается в острой фазе заболевания, замораживается и оставляется для исследования. Второй образец сыворотки забирается через 2-4 недели после первого. Исследование этого образца может понадобиться, если в процессе наблюдения за пациентом диагноз не будет установлен. Диагностическое значение серологические тесты имеют при нарастании титра в 4 раза и более. Однако реакция связывания комплемента в диагностике острого гистоплазмоза оценивается положительно только в случае повышения титра в 32 раза и более, в то же время отрицательный результат исследования не исключает диагноза.

Иногда применяется исследование одного образца сыворотки. В определенных условиях титр антител может быть повышенным или даже достигать диагностического уровня. Например, реакция непрямой иммунофлуоресценции антител в титре 1:1024 и выше является указанием на инфекцию, вызванную Toxoplasma gondii. Подъем уровня специфических антител класса М, в отличие от антител класса G, указывает на наличие острой инфекции.

Лихорадочные агглютинины выявляются в агглютинационных тестах с Salmonella spp., Brucella spp., Francisella tularensis и Proteus OXK, 0Х2 и 0Х19. Сальмонеллезная инфекция проявляется лихорадкой тифоидного типа, возбудитель часто выделяется из биологических жидкостей при соответствующих условиях культивирования. Атипичное течение бруцеллеза может быть причиной диагностики ЛНЭ, поэтому серологические тесты имеют большое практическое значение.

Скорость оседания эритроцитов

Клиническое значение повышения СОЭ в диагностике ЛНЭ широко обсуждается. СОЭ часто повышается при эндокардите или, например, уремии. В большинстве случаев ЛНЭ СОЭ не повышена. У пожилых пациентов с ЛНЭ СОЭ может превышать 100, в этих случаях необходимо исключить артериит височных артерий - собрать анамнез в отношении наличия головной боли, нарушения зрения и миалгии, пальпировать височные артерии для определения их напряженности. Для подтверждения диагноза необходимо провести двустороннюю биопсию височных артерий. Применение высоких доз кортикостероидов (60-80 мг/день преднизолона) может сохранить зрение, так как его ухудшение является основным осложнением заболевания.

Возможности серологической диагностики ЛНЭ

Вирусные инфекции. При продолжительности лихорадки более 3 недель большинство вирусных инфекций можно исключить. Однако ЦМВ и ВЭБ могут быть причиной мононуклеоза у маленьких детей. ЦМВ у взрослых (особенно среднего возраста) может протекать с длительной лихорадкой.

Токсоплазмоз. Диагностика токсоплазмоза может быть сложной, для лабораторного подтверждения проводится иммунофлуоресцентное исследование для обнаружения анттел класса М.

Риккетсиозы. Диагноз подтверждается агглютинационными тестами с одним или несколькими антигенами Proteus vulgar is (OXK, 0Х2,0Х19), которые перекрестно реагируют с основными риккетсиями. Серологические тесты имеют вспомогательную диагностическую роль. Иммуноферментный анализ, иммунофлуоресцентное исследование и реакция связывания комплемента полезны для диагностики Q-лихорадки, причем ИФА является наиболее чувствительным из них.

Легионеллез. Подтверждается выделением культуры методом прямой флуоресценции бактерий в мокроте, бронхиальном аспирате, плевральном выпоте или тканях. Также применяется метод непрямой флуоресценции антител. Диагностическим является уровень антител в сыворотке реконвалесцента 1:256 и выше либо четырехкратное повышение титра, если в первой сыворотке уровень антител был 1:128. Метод прямой флуоресценции антител применяется для их обнаружения в тканях.

Пситтаркоз. Диагностируется при чертырехкратном увеличением титра антител в реакции связывания комплемента.

Диагностика системных васкулитов

До 15% взрослых пациентов с ЛНЭ страдают системными васкулитами. Для проведения скрининга обычно используют исследование СОЭ и антинуклеарных антител. Дополнительным исследованием является биопсия мышц и подозрительных участков кожи.

Рентгенологические исследования с контрастированием

Экскреторная урография (ЭУ) может оказаться эффективной в выявлении гипернефромы, одной из возможных причин ЛНЭ, или абсцессов почек, выявить до 93% случаев туберкулеза почек. Компьютерная томография и ультразвуковое исследование постепенно вытесняют ЭУ.

Опухоли желудочно-кишечного тракта редко являются причиной ЛНЭ [15]. Однако воспалительные заболевания, особенно тонкого кишечника, могут быть причиной лихорадки. Рентгенологическое исследование с контрастированием помогает обнаруживать межкишечные абсцессы. Колоноскопия и ирригоскопия дополняют друг друга. Рентгенологические исследования кишечника должны выполняться по строгим показаниям, только в случае наличия симптомов, указывающих на вовлечение кишечника в воспалительный процесс.

Радиоизотопное исследование

Сканирование с помощью изотопа галлия позволяет выявлять скрытые абсцессы, лимфомы, тиреоидит и редкие опухоли (лейомиосаркома, феохромоцитома). Изотопы индия плохо накапливаются в невоспалительных фокусах. Исследование костей с помощью индия-111 позволяет различать остеомиелит и целлюлит, развивающийся рядом с костными тканями.

Сцинтиграфия галлием-67 позволяет диагностировать пневмониию у пациентов со СПИДом, которые имеют признаки гипоксии при нормальной рентгенологической картине легких. Сканирование с применением галлия-67 и индия-111 должно рассматриваться как вторая-третья линия диагностических процедур. В целом радиоизотопные исследования для диагностики ЛНЭ используются редко. Это связано с возрастающими возможностями компьютерной томографии.

Ультразвуковое исследование

В случаях клинически вероятных, но бактериологически негативных эндокардитов ультразвуковое исследование сердца позволяет обнаружить вегетации. Трансэзофагеальная эхокардиография имеет более высокую чувствительность для выявления вегетаций на клапанах сердца, особенно протезированных, и миксом сердца.

Исследование органов брюшной полости и тазовых органов помогает в выявлении и дифференциальной диагностике абсцессов и опухолей. Ультразвуковое исследование очень эффективно в исследовании патологии гепатобилиарной зоны и почек, расслаивающую аневризму брюшного отдела аорты, которыми иногда проявляется ЛНЭ.

Компьютерная томография (КТ)

КТ является эффективным и чувствительным методом диагностики абсцессов головного мозга, брюшной полости и грудной клетки. КТ имеет существенные преимущества перед радиологическим исследованием. Это привело к уменьшению количества диагностических биопсий. Большинству пациентов с ЛНЭ необходимо проводить КТ брюшной полости для исключения абсцесса.

Магнитнорезонансная томография

Магнитнорезонансная томография также является высокоэффективным диагностическим исследованием, она применяется для диагностики токсоплазмозного энцефалита, гнойного эпидурита и сложных случаев остеомиелита. Роль МРТ в диагностике ЛНЭ пока полностью не определена.

Заболевания, которые могут быть причиной ЛНЭ

Гранулематозный гепатит может быть подтвержден биопсией печени, в плане диагностики ЛНЭ. Гистологически это неспецифическая воспалительная реакция на различные причины, среди которых могут быть туберкулез, гистоплазмоз, бруцеллез, Q-лихорадка, сифилис, саркоидоз, болезнь Ходжкина, бореллиоз, гранулематоз Вегенера или реакция на токсические препараты (наркотики). Пациент нуждается в консультации инфекциониста.

Ювенильный ревматоидный артрит протекает у детей с лихорадкой, моно- или полиартритом, кратковременным появлением оранжево-розовой пятнистой или пятнисто-папулезной сыпи без зуда, генерализованной лимфаденопатией, иногда перикардитом (редко миокардитом). Часто возникает иридоциклит, который выявляется при офтальмологическом исследовании даже при отсутствии других симптомов. Ревматоидный фактор в крови отсутствует. Подобная картина может возникать у взрослых молодых людей.

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) - наследственное заболевание, передается по аутосомно-рецессивному типу мужчинам армянского, итальянского, еврейского или ирландского происхождения. Характеризуется периодическим подъемом температуры тела, клиническими признаками перитонита, плеврита, артрита и сыпью.

Болезнь Виппла наблюдается у мужчин среднего и старшего возраста. Характерными признаками являются невысокая лихорадка, потеря веса, диарея, нарушение всасывания и переваривания пищи, боли в суставах и животе, усиленная пигментация кожи и лимфаденопатия. Биопсия тонкой кишки позволяет подтвердить диагноз.

Бактериальный гепатит протекает в виде хронической бактериальной инфекции печени, обычно вызванной Staphylococcus aureus, не приводящий к формированию гранулем. Лихорадка и минимальное повышение щелочной фосфатазы могут быть единственным признаком заболевания. Биопсия печени может быть полезной, так как при ее проведении высоко вероятен высев аэробной и анаэробной флоры.

Гипергаммаглобулинемия D и периодическая лихорадка - синдром, описанный у шести пациентов, выходцев из Голландии, в 1984. Клиническая картина сходна с семейной средиземноморской лихорадкой.

Эрлихиоз. Заболевание начинается остро с лихорадки, озноба и головной боли, часто сопровождающихся тошнотой, болями в мышцах и суставах, недомоганием. Недавно описано шесть пациентов с продолжительностью лихорадки от 17 до 51 дня, поздний диагноз был связан с несвоевременным обращением за медицинской помощью.

Показания для проведения диагностической лапаротомии при ЛНЭ

Диагностическая лапаротомия показана и применяется редко, не является обычной диагностической процедурой, но применяется как вынужденная завершающая стадия обследования при необходимости биопсии или дренирования. Лапаротомии должна предшествовать лапароскопия.

Пробное лечение пациентов с ЛНЭ

В принципе, применение пробного лечения в отсутствие определенного диагноза является некорректным. Однако пробное лечение предпринимается после всестороннего обследования, проведения посевов, при наличии клинических и лабораторных данных, указывающих на вероятную причину заболевания, при отсутствии определенного диагноза. До начала лечения пациента должен осмотреть инфекционист.

При подозрении на гранулематозный гепатит предполагается назначение противотуберкулезных препаратов в течение 2-3 недель. Если симптомы воспаления остаются, могут быть назначены кортикостероидные препараты.

Без применения антибиотиков пациенты с инфекционным эндокардитом, не подтвержденным высевом возбудителя из крови, имеют высокую летальность. При высокой вероятности этого заболевания антибактериальная терапия проводиться по жизненным показаниям. Рекомендуется комбинация пенициллина и аминогликозида. Пациенты с искусственными клапанами сердца должны получать антибиотики, активные против Staphylococcus epidermidis.

При подозрении на туберкулез применяется 2-3-недельный курс противотуберкулезной терапии, который должен привести к снижению лихорадки.

У пациентов с онкологической патологией, имеющих ЛНЭ, температура, связанная с неопластическим процессом, может быть снижена индометацином.

Повторная или периодическая ЛНЭ

У некоторых пациентов лихорадка может спонтанно разрешиться в течение 2 недель, а затем возникать вновь. При дальнейшем обследовании только у 20% из них обнаруживают инфекцию, заболевания соединительной ткани или опухоли. Чаще обнаруживаются другие причины - болезнь Крона, симуляция лихорадки и т.д. В дальнейшем эти пациенты, как правило, выздоравливают и могут наблюдаться в поликлинике.

Разнообразие причин ЛНЭ приводит к необходимости детального обследования пациентов. На первый план в диагностике выходят детальный сбор анамнеза, выявление лабораторных маркеров воспаления признаков и применение методов прямой визуализации (УЗИ, КТ, МРТ). Актуальность рентгеноконтрастных и изотопных методов снижается. Серологическая диагностика позволяет диагностировать ряд инфекционных заболеваний. Однако до настоящего времени нет данных о применении для диагностики именно ЛНЭ таких методов генной диагностики, как полимеразная цепная реакция, которая уже нашла широкое клиническое применение в диагностике инфекций, вызванных ЦМВ и ВЭБ, туберкулеза.

Ключевые слова: дети, лихорадка, острое респираторное заболевание, парацетамол, ибупрофен, Ибуклин Юниор ® , комплаентность
Keywords: children, fever, acute respiratory disease, acetaminophen, ibuprofen, Ibuklin Junior ® , compliance

Вместе с тем, гипертермия является наиболее значимым и сложным симптомом в работе врача и требует профессионального мастерства и индивидуального подхода в каждом конкретном случае. Это связано, прежде всего, с рядом негативных последствий, в частности, развитием нейротоксического синдрома, фебрильных судорог и т. д. В этих случаях необходимо учитывать анатомо-физиологические особенности организма ребенка и повышенную склонность повреждающего эффекта длительной лихорадки на сердечно-сосудистую систему [5, 6, 8]. Чем младше ребенок, тем больше риск развития у него прогрессирующих метаболических сдвигов, отёка мозга и нарушений витальных функций [5, 7, 8]. С этих позиций чрезвычайно актуальным является своевременное обоснованное назначение наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства, обладающего комплексным воздействием на организм ребенка и имеющего высокую доказательную базу.

Цель исследования

Оценить эффективность применения комбинированного жаропонижающего препарата Ибуклин Юниор ® в терапии острых респираторных заболеваний.

Пациенты и методы

Таблица 1
Частота выявляемости антигенов у больных ОРЗ

Характеристика антигена	Число детей	%
Парагриппозный	23	23,7
Аденовирусный	19	19,6
R-S вирусный	17	17,5
Гриппозный	14	14,4
М. pneumoniae	9	9,3
C. pneumoniae	15	15,5
Всего	97	100

Дети ежедневно осматривались врачом-педиатром с регистрацией результатов осмотра в истории болезни, а также в специально составленной нами индивидуальной карте пациента. Оценка комплаентности (число отказов от лечения ввиду неэффективности, непереносимости лекарственного средства или неудовлетворенности органолептическими свойствами препарата) проводилась путем анкетирования родителей. Удовлетворенность результатами лечения Ибуклином Юниор ® родители пациентов оценивали по интегральной шкале IMPSS (Integrative Medicine Patient Satisfaction Scale):

полностью удовлетворен,
удовлетворен,
отношусь нейтрально,
неудовлетворен,
крайне неудовлетворен.

Верификацию отдельных этиологических факторов осуществляли простым и неинвазивным прямым методом иммунофлюоресценции (ИФЛ) на мазках из носа по Е.С. Кетиладзе и др., 1964 г. [2]. Суть его состоит в том, что для идентификации антигена используется специфическая иммунная сыворотка, соединенная с флюорохромом. В работе применяли диагностические иммунофлюоресцирующие сухие иммуноглобулины, изготовленные в НИИ гриппа РАМН (г. Санкт-Петербург). Метод флюоресцирующих антител позволяет выявлять ранние стадии вирусной инфекции, в то время когда еще отсутствуют другие морфологические изменения клеток [10].

Так, среди вирусных патогенов нами верифицировались наличие респираторно-синцитиального вируса (Rs-вируса), аденовирусов, вирусов парагриппа 1 и 2 типов, риновирусов, а также Mycoplasma pneumonia, Chlamidofila pneumonia.

Забор материала производили в приемном покое при поступлении пациента в стационар, ввиду того, что по прошествии 1-2 суток после госпитализации исключить перекрестное инфицирование не представляется возможным.

Результаты

В ходе исследования было установлено, что в этиологической структуре ОРЗ наблюдаемых нами пациентов преобладали вирусы парагриппа, аденовирусы и C. pneumoniae (табл. 1).

Клинический анализ показал, что для аденовирусной инфекции наиболее характерным было наличие триады симптомов: ринорея с выраженным экссудативным компонентом, конъюнктивит и фаринготонзилит. В отдельных случаях диагностировалась аденовирусная ангина. Лихорадка характеризовалась постепенным повышением до фебрильных цифр длительностью до семи суток с последующим переходом в субфебрилитет на протяжении 5-7 дней. У 17 детей с аденовирусной инфекцией отмечалось увеличение лимфатических узлов преимущественно шейной группы, реже (у трех пациентов) регистрировалась гепатоспленомегалия.

Лихорадка у детей, в этиологической структуре которых выявлялся вирус парагриппа, была кратковременной. Среди клинических признаков превалировал респираторный синдром, у половины детей отмечалось поражение гортани. Необходимо отметить умеренный характер симптомов интоксикации.

У детей с этиологическим фактором РС-вирус заболевание развивалось постепенно. Симптомы интоксикации протекали в виде дыхательной недостаточности и фебрильной температуры с последующим подъемом на 2-3 сутки до пиретических цифр.

Выбор жаропонижающего препарата парацетамола у детей первой группы в купировании лихорадки основывался на доказанной эффективности его в быстром снижении температуры. Использование у пациентов второй группы в качестве антипиретического лекарственного средства ибупрофена в лечении лихорадки было обосновано в первую очередь его противовоспалительным действием и длительным доказанным жаропонижающим эффектом.

В качестве жаропонижающего средства в терапии детей третьей группы в соответствии с клиническими рекомендациями для педиатров (Союз педиатров России, 2011) нами была применена комбинация ибупрофена и парацетамола в виде готовой лекарственной формы Ибуклин Юниор ® . Выбор препарата основывался на том, что он оказывает жаропонижающее, противовоспалительное и анальгезирующее действие и проявляет более широкий спектр фармакологической активности. Фармакокинетика Ибуклина Юниор ® основана на угнетении циклооксигеназы 1 и 2, нарушении метаболизма арахидоновой кислоты, уменьшении количества простагландинов, как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях и подавлении экссудативной и пролиферативной фаз.

Рисунок 1
Доля родителей, оценивших применявшийся терапевтический режим с использованием Ибуклина Юниор ® как простой и удобный

Неопровержимым преимуществом является форма выпуска Ибуклина Юниор ® в виде диспергируемых таблеток. В нашем исследовании режим дозирования пациентам включал комбинацию 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола курсом не более 3-х таблеток. В ходе исследования нами оценивалась безопасность, эффективность, удобство применения данных лекарственных средств и количество дней госпитализации с учетом мнения родителей. Так, при применении Ибуклина Юниор ® практически все родители 3-й группы были уверены в безопасности лечения детей, причем в 1-й и 2-й группах пациентов, которые получали препараты парацетамол и ибупрофен в отдельности, таких родителей оказалось меньше (рис. 1, 2).

Назначение Ибуклина Юниор ® улучшало качество жизни не только в отношении снижения температурной кривой, но и за счет более быстрого купирования воспалительных изменений со стороны верхних дыхательных путей, характерных для многих респираторных инфекций (рис. 3).

Рисунок 3
Доля родителей, удовлетворенных общей продолжительностью пребывания своих детей в стационаре

В ходе исследования также были установлены причины неудовлетворенности родителей купированием лихорадки назначенными препаратами. Так, в 1-й и 2-й группах с использованием парацетамола и ибупрофена в отдельности 28,33% родителей отметили причины неудовлетворенности используемых препаратов, тогда как среди родителей, чьи дети получали Ибуклин Юниор ® , таких было всего лишь 5,26% (р

Рисунок 4
Причины неудовлетворенности родителей купированием лихорадки, которое получает их ребенок (может быть указан только один ответ)

Как показали данные проведенных исследований, взаимодополняющая комбинация компонентов препарата проявляла большую эффективность в отношении лихорадки, чем компоненты в отдельности, обеспечивала быстрое снижение температуры на длительное время (рис. 5). Следует заметить при этом, что на фоне длительного сохранения температуры на нормативных значениях при приеме Ибуклина Юниор ® , у детей улучшалось самочувствие, что позитивно отражалось, в частности, на сне (рис. 6). Терапевтический режим на основе назначения Ибуклина Юниор ® является более удобным и простым при практическом отсутствии нежелательных реакций. Сказанное хорошо согласуется с проведенным рандомизированным контролируемым исследованием, проведенным экспертами Бристольского университета в 2008 году. Так, при независимой проверке ни один из нежелательных эффектов не был отнесен к процессу исследования, либо к влиянию исследованных препаратов [9].

Рисунок 5
Динамика снижения температуры у детей при воспалительных поражениях при назначении различных терапевтических режимов

Рисунок 6
Оценка родителями показателя нормализации сна у детей при воспалительных поражениях при назначении различных терапевтических режимов в течение первых суток

Таким образом, прием Ибуклина Юниор ® значительно сокращал сроки воспалительных поражений верхних дыхательных путей, проявил себя как безопасный в детской практике препарат и оказывал более длительный жаропонижающий эффект.

Заключение

Данное исследование впервые проведено с позиций изучения клинической эффективности и удовлетворенности родителей лечением острых респираторных заболеваний с использованием разных терапевтических режимов: назначение парацетамола, ибупрофена и их комбинации в составе препарата Ибуклин Юниор ® . Установлено, что терапевтический режим на основе применения Ибуклина Юниор ® по нашим наблюдениям и по мнению родителей пациентов, является более удобным и простым при практическом отсутствии нежелательных реакций. Более высокая эффективность Ибуклина Юниор ® достигается длительным периодом действия комбинированного жаропонижающего препарата, а также наличием не менее важных свойств, таких как противовоспалительное и анальгезирующее.

Под лихорадкой неясного генеза (ЛНГ) понимаются клинические случаи, характеризующиеся стойким (более 3 недель) повышение температуры тела выше 38°С, которое является главным или даже единственным симптомом, при этом причины заболевания остаются неясными, несмотря на интенсивное обследование (обычными и дополнительными лабораторными методиками). Лихорадки неясного генеза могут быть обусловлены инфекционно-воспалительными процессами, онкологическими заболеваниями, болезнями обмена веществ, наследственной патологией, системными болезнями соединительной ткани. Диагностическая задача состоит в выявлении причины повышения температуры тела и установлении точного диагноза. С этой целью проводят расширенное и всестороннее обследование пациента.

МКБ-10

Общие сведения

Терморегуляция организма осуществляется рефлекторно и является показателем общего состояния здоровья. Возникновение лихорадки (> 37,2°С при подмышечном измерении и > 37,8 °С при оральном и ректальном) связано с ответной, защитно-адаптационной реакцией организма на болезнь. Лихорадка - один из самых ранних симптомов многих (не только инфекционных) заболеваний, когда еще не наблюдается других клинических проявлений болезни. Это служит причиной трудностей в диагностики данного состояния. Для установления причин лихорадки неясного генеза требуется более обширное диагностическое обследование. Начало лечения, в т. ч. пробного, до установления истинных причин ЛНГ назначается строго индивидуально и определяется конкретным клиническим случаем.

Причины и механизм развития лихорадки

Лихорадка продолжительностью менее 1 недели, как правило, сопровождает различные инфекции. Лихорадка, длящаяся более 1 недели, обусловлена, скорее всего, каким - либо серьезным заболеванием. В 90 % случаев лихорадка вызвана различными инфекциями, злокачественными новообразованиями и системными поражениями соединительной ткани. Причиной лихорадки неясного генеза может быть атипичная форма обычного заболевания, в ряде случаев причина повышения температуры так и остается невыясненной.

В основе лихорадки неясного генеза могут лежать следующие состояния:

заболевания инфекционно-воспалительного характера (генерализованные, локальные) – 30 - 50% от всех случаев (эндокардит, пиелонефрит, остеомиелит, абсцессы, туберкулез, вирусные и паразитарные инфекции и др.);
онкологические заболевания - 20 – 30% (лимфома, миксома, гипернефрома, лейкемия, метастазированый рак легких, желудка и др.);
системные воспаления соединительной ткани – 10 -20% (аллергический васкулит, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Крона, системная красная волчанка и др.);
прочие заболевания - 10 – 20% (наследственные заболевания и болезни обмена веществ, психогенные и периодические лихорадки);
недиагностируемые заболевания, сопровождающиеся лихорадкой – примерно 10% (злокачественные образования, а также случаи, когда лихорадка проходит спонтанно или после применения жаропонижающих или антибактериальных средств).

Механизм повышения температуры тела при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, следующий: экзогенные пирогены (бактериальной и небактериальной природы) воздействуют на центр терморегуляции в гипоталамусе посредством эндогенного (лейкоцитарного, вторичного) пирогена – низкомолекулярного белка, вырабатываемого в организме. Эндогенный пироген оказывает влияние на термочувствительные нейроны гипоталамуса, приводя к резкому повышению теплопродукции в мышцах, что проявляется ознобом и снижением теплоотдачи за счет сужения сосудов кожи. Также экспериментально доказано, что различные опухоли (лимфопролиферативные опухоли, опухоли печени, почек) могут сами вырабатывать эндогенный пироген. Нарушения терморегуляции иногда могут наблюдаться при повреждениях ЦНС: кровоизлияниях, гипоталамическом синдроме, органических поражениях головного мозга.

Классификация лихорадки неясного генеза

Выделяют несколько вариантов течения лихорадки неясного генеза:

классический (известные ранее и новые заболевания (болезнь Лайма, синдром хронической усталости);
нозокомиальный (лихорадка появляется у больных, поступивших в стационар и получающих интенсивную терапию, спустя 2 и более суток после госпитализации);
нейтропенический (количество нейтрофилов < 500 на 1 мкл или их снижение прогнозируется через 1-2 дня при бактериальных инфекциях, кандидозе, герпесе).
ВИЧ-ассоциированный (ВИЧ-инфекция в сочетании с токсоплазмозом, цитомегаловирусом, гистоплазмозом, микобактериозом, криптококкозом).

По уровню повышения различают температуру тела:

субфебрильную (от 37 до 37,9 °С),
фебрильную (от 38 до 38,9 °С),
пиретическую (высокую, от 39 до 40,9 °С),
гиперпиретическую (чрезмерную, от 41°С и выше).

По длительности лихорадка может быть:

острой - до 15 дней,
подострой - 16-45 дней,
хронической – более 45 дней.

По характеру изменений температурной кривой во времени различают лихорадки:

постоянную - в течение нескольких суток наблюдается высокая (~ 39°С) температура тела с суточными колебаниями в пределах 1°С (сыпной тиф, крупозная пневмония, и др.);
послабляющую – в течение суток температура колеблется от 1 до 2°С, но не достигает нормальных показателей (при гнойных заболеваниях);
перемежающуюся – с чередованием периодов (1-3 дня) нормальной и очень высокой температуры тела (малярия);
гектическую – наблюдаются значительные (более 3°С) суточные или с промежутками в несколько часов изменения температуры с резкими перепадами (септические состояния);
возвратную - период повышения температуры (до 39-40°С) сменяется периодом субфебрильной или нормальной температуры (возвратный тиф);
волнообразную – проявляющуюся в постепенном (изо дня в день) повышении и аналогичном постепенном понижении температуры (лимфогранулематоз, бруцеллез);
неправильную – не отмечается закономерности суточных колебаний температуры (ревматизм, пневмония, грипп, онкологические заболевания);
извращенную – утренние показания температуры выше вечерних (туберкулез, вирусные инфекции, сепсис).

Симптомы лихорадки неясного генеза

Основной (иногда единственный) клинический симптом лихорадки неясного генеза – подъем температуры тела. В течение долгого времени лихорадка может протекать малосимптомно или сопровождаться ознобами, повышенной потливостью, сердечными болями, удушьем.

Диагностика лихорадки неясного генеза

Необходимо точно соблюдать следующие критерии в постановке диагноза лихорадки неясного генеза:

температура тела у пациента 38°С и выше;
лихорадка (или периодические подъемы температуры) наблюдаются 3 недели и более;
не определен диагноз после проведенных обследований общепринятыми методами.

Пациенты с лихорадкой являются сложными для постановки диагноза. Диагностика причин лихорадки включает в себя:

общий анализ крови и мочи, коагулограмму;
биохимический анализ крови (сахар, АЛТ, АСТ, СРБ, сиаловые кислоты, общий белок и белковые фракции);
аспириновый тест;
трехчасовую термометрию;
реакцию Манту;
рентгенографию легких (выявление туберкулеза, саркоидоза, лимфомы, лимфогрануломатоза);
ЭКГ;
Эхокардиографию (исключение миксомы, эндокардита);
УЗИ брюшной полости и почек;
МРТ или КТ головного мозга;
консультация гинеколога, невролога, ЛОР-врача.

Для выявления истинных причин лихорадки одновременно с общепринятыми лабораторными анализами применяются дополнительные исследования. С этой целью назначаются:

микробиологическое исследование мочи, крови, мазка из носоглотки (позволяет выявить возбудителя инфекции), анализ крови на внутриутробные инфекции;
выделение вирусной культуры из секретов организма, ее ДНК, титров вирусных антител (позволяет диагностировать цитомегаловирус, токсоплазмоз, герпес, вирус Эпштейн-Барра);
выявление антител к ВИЧ (метод энзим – сцепленного иммуносорбентного комплекса, тест Вестерн – блот);
исследование под микроскопом толстого мазка крови (для исключения малярии);
исследование крови на антинуклеарный фактор, LE-клетки (для исключения системной красной волчанки);
проведение пункции костного мозга (для исключения лейкоза, лимфомы);
компьютерная томография органов брюшной полости (исключение опухолевых процессов в почках и малом тазу);
сцинтиграфия скелета (выявление метастазов) и денситометрия (определение плотности костной ткани) при остеомиелите, злокачественных образованиях;
исследование желудочно–кишечного тракта методом лучевой диагностики, эндоскопии и биопсии (при воспалительных процессах, опухолях в кишечнике);
проведение серологических реакций, в том числе реакции непрямой гемагглютинации с кишечной группой (при сальмонеллезе, бруцеллезе, болезни Лайма, тифе);
сбор данных об аллергических реакциях на лекарственные препараты (при подозрении на лекарственную болезнь);
изучение семейного анамнеза в плане наличия наследственных заболеваний (например, семейной средиземноморской лихорадки).

Для постановки верного диагноза лихорадки могут быть повторно проведены сбор анамнеза, лабораторные исследования, которые на первом этапе могли быть ошибочными или неправильно оцененными.

Лечение лихорадки неясного генеза

В том случае, если состояние пациента с лихорадкой стабильное, в большинстве случаев следует воздержаться от лечения. Иногда обсуждается вопрос о проведении пробного лечения пациенту с лихорадкой (туберкулостатическими препаратами при подозрении на туберкулез, гепарином при подозрении на тромбофлебит глубоких вен, легочную эмболию; антибиотиками, закрепляющимися в костной ткани, при подозрении на остеомиелит). Назначение глюкокортикоидных гормонов в качестве пробного лечения оправдано в том случае, когда эффект от их применения может помочь в диагностике (при подозрении на подострый тиреодит, болезнь Стилла, ревматическую полимиалгию).

Крайне важно при лечении пациентов с лихорадкой иметь информацию о возможном ранее приеме лекарственных препаратов. Реакция на прием медикаментов в 3-5% случаев может проявляться повышением температуры тела, причем быть единственным или главным клиническим симптомом повышенной чувствительности к лекарствам. Лекарственная лихорадка может появиться не сразу, а через некоторый промежуток времени после приема препарата, и ничем не отличаться от лихорадок другого генеза. Если есть подозрение на лекарственную лихорадку, требуется отмена данного препарата и наблюдение за пациентом. При исчезновении лихорадки в течение нескольких дней причина считается выясненной, а при сохранении повышенной температуры тела (в течении 1 недели после отмены медикамента) лекарственная природа лихорадки не подтверждается.

Существуют различные группы препаратов, способных вызвать лекарственную лихорадку:

противомикробные препараты (большинство антибиотиков: пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны и др., сульфаниламиды);
противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая к-та);
лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ЖКТ (циметидин, метоклопрамид, слабительные, в состав которых входит фенолфталеин);
сердечно-сосудистые лекарственные препараты (гепарин, альфа-метилдопа, гидралазин, хинидин, каптоприл, прокаинамид, гидрохлортиазид);
препараты, действующие на ЦНС (фенобарбитал, карбамазепин, галоперидол, хлорпромазин тиоридазин);
цитостатические препараты (блеомицин, прокарбазин, аспарагиназа);
другие лекарственные препараты (антигистаминные, йодистые, аллопуринол, левамизол, амфотерицин В).

1. Лихорадка неясного генеза: учебно-методическое пособие/ Низов А.А., Асфандиярова Н.С., Колдынская Э.И. – 2015.

Читайте также: