Лихорадка неясного генеза в ревматологии

Обновлено: 26.04.2024

Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза в сочетании с суставным синдромом проводится между инфекционными и аутовоспалительными заболеваниями и представляет значительные трудности для клинициста. При сочетании двух самостоятельных нозологий постановка правильного диагноза может стать еще более затруднительной.
Приведено наблюдение пациентки, страдающей множественным инфекционным артритом на фоне впервые диагностированного анкилозирующего спондилита. Пациентка предъявляла жалобы на отечность и боль в правом коленном суставе, повышение температуры тела до 38,5° С, выраженную боль в позвоночнике на уровне грудного отдела и нижней части спины, а также послабление стула и общую слабость. Диагностический поиск включал обострение хронической мочевой инфекции, злокачественное новообразование, множественный инфекционный артрит, обострение спондилоартрита, спровоцированного предшествующим инфекционным процессом. Для достижения стойкого клинического эффекта потребовалось применение антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов. После достижения контроля над инфекционным процессом, с учетом отсутствия дальнейшего улучшения было принято решение назначить ингибитор фактора некроза опухоли α.
Случай иллюстрирует сложные взаимоотношения между инфекцией и аутовоспалением и может служить примером успешного разрешения такой ситуации.

Ключевые слова: лихорадка неясного генеза, суставной синдром, анкилозирующий спондилит.

Для цитирования: Глазунов П.А., Жиляев Е.В. Случай множественного инфекционного артрита у пациентки с анкилозирующим спондилитом. РМЖ. 2017;7:481-484.

Multiple infectious arthritis in ankylosing spondylitis: case report
Glazunov P.A., Zhilyaev E.V.

European Medical Center, Moscow

In patients with the fever of unknown origin associated with articular syndrome, differential diagnosis between infectious and inflammatory disorders is challenging for a practitioner. The combination of two independent conditions makes correct diagnosis even more difficult.
This paper reports on a woman with multiple infectious arthritis and primarily diagnosed ankylosing spondylitis. The patient presented with complaints of right knee swelling and pain, high body temperature (38.5°C), severe thoracic and low back pain, diarrhea, and general weakness. Differential diagnosis included exacerbation of chronic urinary infection, cancer, multiple infectious arthritis, and exacerbation of spondyloarthritis due to the prior infection. Antibacterial agents, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and glucocorticoids were prescribed to achieve stable clinical effect. Considering the lack of further improvement, tumor necrosis factor α inhibitor was prescribed when infectious process was under control.
This case report illustrates complex relations between infection and autoimmune inflammation and successful resolution of this situation.

Key words: fever of unknown origin, articular syndrome, ankylosing spondylitis.
For citation: Glazunov P.A., Zhilyaev E.V. Multiple infectious arthritis in ankylosing spondylitis: case report // RMJ. 2017. № 7. P. 481–484.

Представлен клинический случай множественного инфекционного артрита у пациентки с анкилозирующим спондилитом

Лихорадка неясного генеза, сопровождаемая суставным синдромом, представляет известную сложность в проведении дифференциальной диагностики между инфекционными и аутовоспалительными заболеваниями. Постановка правильного диагноза может быть еще более затруднительной при сочетании двух самостоятельных нозологий. Представленный клинический пример такого сочетания наглядно иллюстрирует сложный диагностический поиск и непростой выбор эффективного лечения.
Больная К., 65 лет, была госпитализирована в Европейский медицинский центр (ЕМС) в декабре 2015 г. в связи с жалобами на отечность и боль в правом коленном суставе, повышение температуры тела до 38,5° С, послабление стула, общую слабость, выраженную боль в позвоночнике на уровне грудного отдела и нижней части спины.
Из анамнеза известно, что неинтенсивная боль в нижней части спины беспокоила пациентку в течение многих лет, однако ранее не доставляла значимого дискомфорта и существенно не снижала качества жизни. Ухудшение самочувствия началось за 2 нед. до госпитализации, когда на фоне относительного здоровья появилась боль в области правой лопатки и значительно усилилась в пояснице. Боль носила постоянный тянущий характер, не позволяла долго находиться в одном положении, но также усиливалась при движении. Последние дни перед госпитализацией отмечала послабление стула. Обратилась в ЕМС для обследования и лечения.
Среди перенесенных ранее операций и заболеваний – трансуретральная резекция новообразования мочевого пузыря в 2005 г. по поводу рака. Эпидемиологический анамнез без особенностей.
При осмотре на момент поступления состояние пациентки средней тяжести в связи с выраженным болевым синдромом, повышением температуры тела до 38,3° С. Выраженная болезненность при пальпации области крестцово-подвздошных суставов с обеих сторон, паравертебральных точек на уровне Th4 и Th10 справа.
При первичном лабораторном обследовании в крови обнаружен лейкоцитоз, повышение СОЭ, повышение креатинина, мочевины, мочевой кислоты, с-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ) (табл. 1). Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду не выявлены.

В клиническом анализе мочи обращала на себя внимание лейкоцитурия до 25–30 лейкоцитов в поле зрения, небольшое количество бактерий. Была предположена связь лихорадки с обострением хронической мочевой инфекции, начата антибактериальная терапия левофлоксацином 500 мг/сут парентерально. Пациентка была осмотрена урологом, проведена цистоскопия: данных за рецидив новообразований мочевого пузыря нет.
В связи с болями в проекции крестцово-подвздошных сочленений проведено локальное введение смеси 20 мг триамцинолона ацетонида и 10 мл 0,5% раствора лидокаина в полость крестцово-подвздошных сочленений, после чего боли этой локализации не беспокоили.
С диагностической целью проведено магнитно-резонансное исследование шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, где обнаружен выпот в суставных щелях фасеток дугоотростчатых суставов преимущественно в поясничном отделе (сегменты L3–L4, L4–L5 и, особенно, L5–S1 справа). Интенсивность МР-сигнала от мягких тканей, окружающих дугоотростчатые суставы в нижнепоясничном отделе, была повышена за счет отека. Аналогичное повышение МР-сигнала в боковых отделах паравертебральных мягких тканей обнаружено на уровне Th8–Th9 позвонков, более выраженное слева (рис. 1).

На фоне лечения левофлоксацином в течение 4-х дней в состоянии пациентки наблюдалась выраженная положительная динамика в виде нормализации температуры тела в течение 2-х суток, значительного регресса болевого синдрома в позвоночнике и суставах. Отмечались изменения лабораторной картины в виде снижения уровня СРБ до 84,9 мг/л, снижения лейкоцитурии до 10–15 клеток в поле зрения и прекращения бактериурии, по данным микроскопии осадка. В крови выявлен антиген HLA-B27.
На 4-е сутки госпитализации пациентка чувствовала себя хорошо, в связи с чем перед планируемой выпиской была переведена на прием левофлоксацина внутрь.
На следующий день больная отметила ухудшение самочувствия: появились интенсивные боли в коленных суставах. При осмотре отмечена припухлость обоих суставов, левого – в большей мере.
При УЗИ констатирован выпот в левом коленном суставе. С диагностической целью была выполнена пункция, в ходе которой эвакуировано 15 мл непрозрачной ярко-желтой синовиальной жидкости. При ее микроскопическом исследовании обнаружены в большом количестве лейкоциты, преимущественно нейтрофилы, грамположительные кокки. Посев жидкости, однако, роста микрофлоры не дал.
По лабораторным данным в периферической крови наблюдалось увеличение общего числа лейкоцитов до 15,9×103/мл, СРБ до 140 мг/л, появился тромбоцитоз 517×103/мл. На этом основании на 6-й день госпитализации у больной диагностирован инфекционный артрит коленных суставов. Левофлоксацин был отменен. С учетом данных бактериоскопии назначены цефоперазон/сульбактам в дозе 4 г/сут и клиндамицин в дозе 1,8 г/сут парентерально.
На фоне терапии наблюдался кратковременный положительный эффект: снижение уровня СРБ до 108,2 мг/л, лейкоцитоза до 11,4×103/мл, тромбоцитоза до 486×103/мл (табл. 1).
Пациентку продолжала беспокоить боль в коленных суставах, вернулась боль в грудном и поясничном отделах позвоночника, а также появилась боль в левом плечевом суставе. При ежедневном осмотре коленные суставы оставались припухшими, болезненными при пальпации. В динамике вновь появилась лихорадка до 38° С. По лабораторным данным: увеличение уровня СРБ до 261,7 мг/л, лейкоцитоза до 14,1×103/мл, с преобладанием сегментоядерных нейтрофилов 77,3%, (10,9×103/мл), повышение СОЭ до 92 мм/ч, уровень ПКТ возрос до 0,22 нг/мл (см. табл. 1).
В связи с тем что за время лечения улучшение состояния больной отмечалось дважды, но затем сменялось значимым ухудшением как клинически, так и по лабораторным данным, с целью выявления нераспознанных очагов воспаления и возможного злокачественного новообразования пациентке проведена позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, меченной F18, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ). Отмечалось выраженное повышение накопления радиофармпрепарата (РФП) в области коленных суставов (рис. 2), в суставе и периартикулярных мягких тканях C3–C4, реберно-грудинного сочленения I ребра, реберно-позвоночных сочленений на уровне VII ребра справа, XI ребер с обеих сторон; XII ребра справа, (рис. 2) и левого плечевого суставов и окружающих мягких тканях (рис. 3), а также умеренное накопление РФП в крестцово-подвздошных сочленениях.

С учетом клинической, лабораторной картины и данных ПЭТ/КТ диагноз оставлен прежним – множественный инфекционный артрит. В качестве альтернативного диагноза выдвинуто предположение о фебрильной форме анкилозирующего спондилита. В пользу последнего свидетельствовал длительный анамнез воспалительной боли в спине, выявление двустороннего сакроилеита II степени, антигена HLA-B27, хороший ответ на лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС, кетопрофен).
В связи с неэффективностью проводимого лечения на 9-й день госпитализации была произведена замена антибактериальной терапии на линезолид 1,2 г/сут, эртапенем 1 г/сут, амикацин 1,5 г/сут, а также назначена плановая терапия кетопрофеном 200 мг/сут. После смены терапии в течение недели состояние пациентки прогрессивно улучшалось, что проявлялось в снижении температуры тела до субфебрильных значений (максимально до 37,2° С), уменьшении интенсивности болей в суставах, слабости, потливости, в появлении аппетита. По лабораторным данным наблюдалось снижение СРБ до 66 мг/л, нормализация уровня ПКТ.
На 20-й день госпитализации была произведена попытка постепенной отмены антибиотиков, с постепенным переводом на прием доксициклина в дозе 200 мг/сут внутрь. При дальнейшем наблюдении в течение 13 дней, несмотря на нормотермию, сохранялась регулярная потребность в применении НПВС (кетопрофен 0,2 г/сут), не снижался СРБ (92 мг/л). Коллегиально принято решение о назначении метилпреднизолона в стартовой дозе 250 мг внутривенно, с последующей ежедневной деэскалацией дозы (125,75 мг), а затем переводом на прием метипреда в дозе 16 мг внутрь.
На фоне предпринятых мер состояние пациентки значительно улучшилось, снизилась интенсивность боли в позвоночнике и суставах, регрессировала слабость, снизился СРБ до 16 мг/л.
Контроль над инфекционным процессом представлялся удовлетворительным. Однако пациентку продолжали беспокоить боли в спине, сохранялась потребность в приеме кетопрофена. С учетом отсутствия дальнейшего улучшения состояние больной расценено как обострение спондилоартрита, спровоцированного предшествующим инфекционным процессом. Начато лечение этанерцептом (генно-инженерный биологический препарат, растворимый рецептор к фактору некроза опухоли α) 50 мг 1 р./нед. подкожно. На фоне лечения самочувствие улучшилось, и пациентка была выписана для продолжения лечения амбулаторно.
Через 1 мес. терапии боли в суставах не беспокоили, нормализовался уровень СРБ. Было рекомендовано снижать дозу метилпреднизолона по альтернативной схеме, и в течение последующих 6 мес. метилпреднизолон удалось полностью отменить.
Через 3 мес. при сохраняющейся клинико-лабораторной ремиссии доза этанерцепта была снижена до 25 мг/нед. На момент написания статьи состояние пациентки удовлетворительное, клинических и лабораторных признаков воспалительных заболеваний нет, планируется отмена этанерцепта.

Развитию инфекционного артрита нередко предшествует ряд факторов риска, прямым или косвенным образом способствующих проникновению инфекции внутрь сустава. Известно, что предшествующее заболевание, сопровождаемое асептическим синовитом, например у больных ревматоидным артритом, подагрой, системной красной волчанкой или остеоартритом, повышает риск присоединения бактериальной инфекции. Возможным объяснением такой предрасположенности является снижение естественных бактерицидных свойств синовиальной жидкости за счет нарушения механизмов хемотаксиса и фагоцитарной функции лейкоцитов [1–4].
В представленном случае жалобы пациентки, результаты лабораторного и инструментального методов обследования были характерны для инфекционного процесса. В частности, об этом свидетельствовало наличие воспалительных изменений в фасеточных суставах, отек паравертебральных мягких тканей, наличие грамположительных кокков при бактериоскопии синовиальной жидкости, повышение уровня прокальцитонина, лейкоцитоз в периферической крови. Лечение антибиотиками привело к значительному улучшению, что также ретроспективно может рассматриваться как подтверждение инфекции.
В то же время у больной были признаки предшествовавшего хронического воспалительного заболевания опорно-двигательного аппарата (боль в нижней части спины, признаки сакроилеита при рентгенографии, наличие антигена HLA-B27, выраженный эффект от применения НПВС). На этом основании был диагностирован анкилозирующий спондилит, который сегодня принято считать аутовоспалительным заболеванием. Следует также заметить, что по одной из гипотез в запуске манифестации заболевания ключевую роль может играть инфекция.
В данном случае есть основание считать, что пациентка страдала анкилозирующим спондилитом, обусловившим предрасположенность к развитию инфекционного артрита, а тот, в свою очередь, вызвал тяжелое обострение, клинически соответствующее фебрильной форме анкилозирующего спондилита.
Несмотря на то что наблюдался отчетливый эффект от максимальных доз НПВС (кетопрофена), полного купирования симптомов достичь не удалось, что побудило к использованию глюкокортикоидов (метилпреднизолона) и ингибитора фактора некроза опухоли α (этанерцепта). Последовавшая продолжительная ремиссия, сохраняющаяся по сей день, внушает уверенность в верно поставленном диагнозе.
Особенность данного случая, по нашему мнению, состоит в том, что он иллюстрирует сложные взаимоотношения между инфекцией и аутовоспалением и может служить примером успешного разрешения ситуации, в которой были представлены оба процесса.

1. Mor A., Mitnick H.J., Greene J.B., Azar N., Budnah R., Fetto J. Relapsing oligoarticular septic arthritis during etanercept treatment of rheumatoid arthritis // J Clin Rheumatol. 2006. Vol. 12(2). P. 87.
2. Nadarajah K., Pritchard C. Listeria monocytogenes septic arthritis in a patient treated with etanercept for rheumatoid arthritis // J Clin Rheumatol. 2005. Vol. 11(2). P. 120.
3. Schett G., Herak P., Graninger W., Smolen J.S., Aringer M. Listeria-associated arthritis in a patient undergoing etanercept therapy: case report and review of the literature // J Clin Microbiol. 2005. Vol. 43(5). P. 2537.
4. Katsarolis I., Tsiodras S., Panagopoulos P., Giannitsioti E., Skarantavos G., Ioannidis T., Giamarellou H. Septic arthritis due to Salmonella enteritidis associated with infliximab use // Scand J Infect Dis. 2005. Vol. 37(4). P. 304.

В статье рассмотрено современное состояние проблемы лихорадки неясного происхождения (ЛНП). Освещены основные этапы изучения данного вопроса с подробным описанием происходивших со временем изменений классификационных диагностических критериев, этиологических вариантов и клинических признаков отдельных видов ЛНП. Представлен дифференциально-диагностический алгоритм ведения больных ЛНП, проанализирована диагностическая ценность наиболее значимых лабораторных и инструментальных методов обследования. Описан РРР-синдром как один из возможных этиологических факторов ЛНП. Обозначен круг наиболее частых причин развития ЛНП у пациентов разного возраста. Отмечено, что наиболее частой причиной ЛНП у пожилых больных являются ревматические заболевания.

Ключевые слова

Об авторах

Литература

1. Durack DT, Street AC. Fever of unknown origin-re-examined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis. 1991;11:35-51.

2. Reimann HA. Regularly periodic fever of eleven years duration: report of a case. Act Med Scand. 1947;196: 666-73.

3. Reimann HA. Periodic disease. Medicine. 1947;30:219-45.

4. Petersdorf RB, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961 Feb;40:1-30.

5. Mulders-Manders CM, Simon A, BleekerRovers CP. Rheumatologic diseases as the cause of fever of unknown origin. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016 Oct; 30(5):789-801. doi: 10.1016/j.berh.2016.10.005. Epub 2016 Nov 9.

6. Efstathiou SP, Pefanis AV, Tsiakou AG, et al. Fever of unknown origin: discrimination between infectious and non-infectious causes. Eur J Intern Med. 2010 Apr; 21(2):137-43. doi: 10.1016/j.ejim.2009.11.006. Epub 2009 Dec 6.

7. Boswell SH, Baylin GJ. Metastatic fat necrosis and lytic bone lesions in a patient with painless acute pancreatitis. Radiology. 1973 Jan;106(1):85-6.

8. Ferri V, Ielpo B, Duran H, et al. Pancreatic disease, panniculitis, polyarthrtitis syndrome successfully treated with total pancreatectomy: Case report and literature review. Int J Surg Case Rep. 2016;28:223-226. doi: 10.1016/ j.ijscr.2016.09.019. Epub 2016 Sep 28.

9. Azar L, Chatterjee S, Schils J. Pancreatitis, polyarthritis and panniculitis syndrome. Joint Bone Spine. 2014 Mar;81(2):184. doi: 10.1016/j.jbspin.2013.08.003. Epub 2013 Sep 27.

10. Zenone T. Fever of unknown origin in rheumatic diseases. Infect Dis Clin North Am. 2007 Dec;21(4):1115-35, x-xi.

11. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine (Baltimore). 1982 Sep;61(5):269-92.

12. Barbado FJ, Vasquez JJ, Pena J, et al. Fever of unknown origin: a survey on 133 patients. J Med. 1984;15(3):185-92.

13. Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, et al. Fever of unknown origin in the 1980s: an update of the diagnostic spectrum. Arch Intern Med. 1992 Jan;152(1):51-5.

14. Iikuni Y, Okada J, Kondo H, Kashiwazaki S. Current fever of unknown origin 1982- 1992. Intern Med. 1994 Feb;33(2):67-73.

15. Tabak F, Mert A, Celik AD, et al. Fever of unknown origin in Turkey. Infection. 2003 Dec;31(6):417-20.

16. Mulders-Manders CM, Simon A, Bleeker-Rovers CP. Fever of unknown origin. Clin Med (Lond). 2015 Jun;15(3):280-4. doi: 10.7861/clinmedicine.15-3-280.

17. Vanderschueren S, Del Biondo E, Ruttens D, et al. Inflammation of unknown origin versus fever of unknown origin: two of a kind. Eur J Intern Med. 2009 Jul;20(4):415-8. doi: 10.1016/j.ejim.2009.01.002. Epub 2009 Feb 1.

18. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore). 2007 Jan;86(1):26-38.

19. Popovska-Jovicic B, Canovic P, Gajovic O, et al. Fever of unknown origin: Most frequent causes in adults patients. Vojnosanit Pregl. 2016 Jan;73(1):21-5.

20. Yu KK, Chen SS, Ling QX. Fever of unknown origin: report of 107 cases in a university hospital. Int J Clin Exp Med. 2014 Dec 15;7(12):5862-6. eCollection 2014.

21. Kucukardali Y, Oncul O, Cavuslu S, et al. The spectrum of diseases causing fever of unknown origin in Turkey: a multicenter study. Int J Infect Dis. 2008 Jan;12(1):71-9. Epub 2007 Jul 12.

22. De Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I A. prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore). 1997 Nov;76(6):392-400.

23. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med. 2003 May 12;163(9):1033-41.

27. Robine A, Hot A, Maucort-Boulch D, et al. Fever of unknown origin in the 2000s: evaluation of 103 cases over eleven years. Presse Med. 2014 Sep;43(9):233-40. doi: 10.1016/j.lpm.2014.02.026. Epub 2014 Jun 28.

28. Hu Y, Lu H, Zhang Y, et al. Fever of unknown origin: revisit of 142 cases in a tertiary Chinese hospital. Biosci Trends. 2008 Feb;2(1):44-6.

29. Alavi SM, Nadimi M, Zamani GA. Changing pattern of infectious etiology of fever of unknown origin (FUO) in adult patients in Ahvaz, Iran. Caspian J Intern Med. 2013 Summer;4(3):722-6.

30. Mete B, Vanli E, Yemisen M, et al. The role of invasive and non-invasive procedures in diagnosing fever of unknown origin. Int J Med Sci. 2012;9(8):682-9. doi: 10.7150/ijms.4591. Epub 2012 Oct 1.

31. Becker W, Meller J. The role of nuclear medicine in infection and inяammation. Lancet Infect Dis. 2001 Dec;1(5):326-33.

32. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, et al. A prospective multicentre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 May;34(5):694-703. doi: 10.1007/ s00259-006-0295-z. Epub 2006 Dec 14.

33. Hayakawa K, Ramasamy B, Chandrasekar PH. Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am J Med Sci. 2012 Oct;344(4):307-16.

35. Knockaert DC. Recurrent fevers of unknown origin. Infect Dis Clin North Am. 2007 Dec;21(4):1189-211, xi.

Под лихорадкой неясного генеза (ЛНГ) понимаются клинические случаи, характеризующиеся стойким (более 3 недель) повышение температуры тела выше 38°С, которое является главным или даже единственным симптомом, при этом причины заболевания остаются неясными, несмотря на интенсивное обследование (обычными и дополнительными лабораторными методиками). Лихорадки неясного генеза могут быть обусловлены инфекционно-воспалительными процессами, онкологическими заболеваниями, болезнями обмена веществ, наследственной патологией, системными болезнями соединительной ткани. Диагностическая задача состоит в выявлении причины повышения температуры тела и установлении точного диагноза. С этой целью проводят расширенное и всестороннее обследование пациента.

МКБ-10

Общие сведения

Терморегуляция организма осуществляется рефлекторно и является показателем общего состояния здоровья. Возникновение лихорадки (> 37,2°С при подмышечном измерении и > 37,8 °С при оральном и ректальном) связано с ответной, защитно-адаптационной реакцией организма на болезнь. Лихорадка - один из самых ранних симптомов многих (не только инфекционных) заболеваний, когда еще не наблюдается других клинических проявлений болезни. Это служит причиной трудностей в диагностики данного состояния. Для установления причин лихорадки неясного генеза требуется более обширное диагностическое обследование. Начало лечения, в т. ч. пробного, до установления истинных причин ЛНГ назначается строго индивидуально и определяется конкретным клиническим случаем.

Причины и механизм развития лихорадки

Лихорадка продолжительностью менее 1 недели, как правило, сопровождает различные инфекции. Лихорадка, длящаяся более 1 недели, обусловлена, скорее всего, каким - либо серьезным заболеванием. В 90 % случаев лихорадка вызвана различными инфекциями, злокачественными новообразованиями и системными поражениями соединительной ткани. Причиной лихорадки неясного генеза может быть атипичная форма обычного заболевания, в ряде случаев причина повышения температуры так и остается невыясненной.

В основе лихорадки неясного генеза могут лежать следующие состояния:

заболевания инфекционно-воспалительного характера (генерализованные, локальные) – 30 - 50% от всех случаев (эндокардит, пиелонефрит, остеомиелит, абсцессы, туберкулез, вирусные и паразитарные инфекции и др.);
онкологические заболевания - 20 – 30% (лимфома, миксома, гипернефрома, лейкемия, метастазированый рак легких, желудка и др.);
системные воспаления соединительной ткани – 10 -20% (аллергический васкулит, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Крона, системная красная волчанка и др.);
прочие заболевания - 10 – 20% (наследственные заболевания и болезни обмена веществ, психогенные и периодические лихорадки);
недиагностируемые заболевания, сопровождающиеся лихорадкой – примерно 10% (злокачественные образования, а также случаи, когда лихорадка проходит спонтанно или после применения жаропонижающих или антибактериальных средств).

Механизм повышения температуры тела при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, следующий: экзогенные пирогены (бактериальной и небактериальной природы) воздействуют на центр терморегуляции в гипоталамусе посредством эндогенного (лейкоцитарного, вторичного) пирогена – низкомолекулярного белка, вырабатываемого в организме. Эндогенный пироген оказывает влияние на термочувствительные нейроны гипоталамуса, приводя к резкому повышению теплопродукции в мышцах, что проявляется ознобом и снижением теплоотдачи за счет сужения сосудов кожи. Также экспериментально доказано, что различные опухоли (лимфопролиферативные опухоли, опухоли печени, почек) могут сами вырабатывать эндогенный пироген. Нарушения терморегуляции иногда могут наблюдаться при повреждениях ЦНС: кровоизлияниях, гипоталамическом синдроме, органических поражениях головного мозга.

Классификация лихорадки неясного генеза

Выделяют несколько вариантов течения лихорадки неясного генеза:

классический (известные ранее и новые заболевания (болезнь Лайма, синдром хронической усталости);
нозокомиальный (лихорадка появляется у больных, поступивших в стационар и получающих интенсивную терапию, спустя 2 и более суток после госпитализации);
нейтропенический (количество нейтрофилов < 500 на 1 мкл или их снижение прогнозируется через 1-2 дня при бактериальных инфекциях, кандидозе, герпесе).
ВИЧ-ассоциированный (ВИЧ-инфекция в сочетании с токсоплазмозом, цитомегаловирусом, гистоплазмозом, микобактериозом, криптококкозом).

По уровню повышения различают температуру тела:

субфебрильную (от 37 до 37,9 °С),
фебрильную (от 38 до 38,9 °С),
пиретическую (высокую, от 39 до 40,9 °С),
гиперпиретическую (чрезмерную, от 41°С и выше).

По длительности лихорадка может быть:

острой - до 15 дней,
подострой - 16-45 дней,
хронической – более 45 дней.

По характеру изменений температурной кривой во времени различают лихорадки:

постоянную - в течение нескольких суток наблюдается высокая (~ 39°С) температура тела с суточными колебаниями в пределах 1°С (сыпной тиф, крупозная пневмония, и др.);
послабляющую – в течение суток температура колеблется от 1 до 2°С, но не достигает нормальных показателей (при гнойных заболеваниях);
перемежающуюся – с чередованием периодов (1-3 дня) нормальной и очень высокой температуры тела (малярия);
гектическую – наблюдаются значительные (более 3°С) суточные или с промежутками в несколько часов изменения температуры с резкими перепадами (септические состояния);
возвратную - период повышения температуры (до 39-40°С) сменяется периодом субфебрильной или нормальной температуры (возвратный тиф);
волнообразную – проявляющуюся в постепенном (изо дня в день) повышении и аналогичном постепенном понижении температуры (лимфогранулематоз, бруцеллез);
неправильную – не отмечается закономерности суточных колебаний температуры (ревматизм, пневмония, грипп, онкологические заболевания);
извращенную – утренние показания температуры выше вечерних (туберкулез, вирусные инфекции, сепсис).

Симптомы лихорадки неясного генеза

Основной (иногда единственный) клинический симптом лихорадки неясного генеза – подъем температуры тела. В течение долгого времени лихорадка может протекать малосимптомно или сопровождаться ознобами, повышенной потливостью, сердечными болями, удушьем.

Диагностика лихорадки неясного генеза

Необходимо точно соблюдать следующие критерии в постановке диагноза лихорадки неясного генеза:

температура тела у пациента 38°С и выше;
лихорадка (или периодические подъемы температуры) наблюдаются 3 недели и более;
не определен диагноз после проведенных обследований общепринятыми методами.

Пациенты с лихорадкой являются сложными для постановки диагноза. Диагностика причин лихорадки включает в себя:

общий анализ крови и мочи, коагулограмму;
биохимический анализ крови (сахар, АЛТ, АСТ, СРБ, сиаловые кислоты, общий белок и белковые фракции);
аспириновый тест;
трехчасовую термометрию;
реакцию Манту;
рентгенографию легких (выявление туберкулеза, саркоидоза, лимфомы, лимфогрануломатоза);
ЭКГ;
Эхокардиографию (исключение миксомы, эндокардита);
УЗИ брюшной полости и почек;
МРТ или КТ головного мозга;
консультация гинеколога, невролога, ЛОР-врача.

Для выявления истинных причин лихорадки одновременно с общепринятыми лабораторными анализами применяются дополнительные исследования. С этой целью назначаются:

микробиологическое исследование мочи, крови, мазка из носоглотки (позволяет выявить возбудителя инфекции), анализ крови на внутриутробные инфекции;
выделение вирусной культуры из секретов организма, ее ДНК, титров вирусных антител (позволяет диагностировать цитомегаловирус, токсоплазмоз, герпес, вирус Эпштейн-Барра);
выявление антител к ВИЧ (метод энзим – сцепленного иммуносорбентного комплекса, тест Вестерн – блот);
исследование под микроскопом толстого мазка крови (для исключения малярии);
исследование крови на антинуклеарный фактор, LE-клетки (для исключения системной красной волчанки);
проведение пункции костного мозга (для исключения лейкоза, лимфомы);
компьютерная томография органов брюшной полости (исключение опухолевых процессов в почках и малом тазу);
сцинтиграфия скелета (выявление метастазов) и денситометрия (определение плотности костной ткани) при остеомиелите, злокачественных образованиях;
исследование желудочно–кишечного тракта методом лучевой диагностики, эндоскопии и биопсии (при воспалительных процессах, опухолях в кишечнике);
проведение серологических реакций, в том числе реакции непрямой гемагглютинации с кишечной группой (при сальмонеллезе, бруцеллезе, болезни Лайма, тифе);
сбор данных об аллергических реакциях на лекарственные препараты (при подозрении на лекарственную болезнь);
изучение семейного анамнеза в плане наличия наследственных заболеваний (например, семейной средиземноморской лихорадки).

Для постановки верного диагноза лихорадки могут быть повторно проведены сбор анамнеза, лабораторные исследования, которые на первом этапе могли быть ошибочными или неправильно оцененными.

Лечение лихорадки неясного генеза

В том случае, если состояние пациента с лихорадкой стабильное, в большинстве случаев следует воздержаться от лечения. Иногда обсуждается вопрос о проведении пробного лечения пациенту с лихорадкой (туберкулостатическими препаратами при подозрении на туберкулез, гепарином при подозрении на тромбофлебит глубоких вен, легочную эмболию; антибиотиками, закрепляющимися в костной ткани, при подозрении на остеомиелит). Назначение глюкокортикоидных гормонов в качестве пробного лечения оправдано в том случае, когда эффект от их применения может помочь в диагностике (при подозрении на подострый тиреодит, болезнь Стилла, ревматическую полимиалгию).

Крайне важно при лечении пациентов с лихорадкой иметь информацию о возможном ранее приеме лекарственных препаратов. Реакция на прием медикаментов в 3-5% случаев может проявляться повышением температуры тела, причем быть единственным или главным клиническим симптомом повышенной чувствительности к лекарствам. Лекарственная лихорадка может появиться не сразу, а через некоторый промежуток времени после приема препарата, и ничем не отличаться от лихорадок другого генеза. Если есть подозрение на лекарственную лихорадку, требуется отмена данного препарата и наблюдение за пациентом. При исчезновении лихорадки в течение нескольких дней причина считается выясненной, а при сохранении повышенной температуры тела (в течении 1 недели после отмены медикамента) лекарственная природа лихорадки не подтверждается.

Существуют различные группы препаратов, способных вызвать лекарственную лихорадку:

противомикробные препараты (большинство антибиотиков: пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны и др., сульфаниламиды);
противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая к-та);
лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ЖКТ (циметидин, метоклопрамид, слабительные, в состав которых входит фенолфталеин);
сердечно-сосудистые лекарственные препараты (гепарин, альфа-метилдопа, гидралазин, хинидин, каптоприл, прокаинамид, гидрохлортиазид);
препараты, действующие на ЦНС (фенобарбитал, карбамазепин, галоперидол, хлорпромазин тиоридазин);
цитостатические препараты (блеомицин, прокарбазин, аспарагиназа);
другие лекарственные препараты (антигистаминные, йодистые, аллопуринол, левамизол, амфотерицин В).

1. Лихорадка неясного генеза: учебно-методическое пособие/ Низов А.А., Асфандиярова Н.С., Колдынская Э.И. – 2015.

Лихорадка – одна из наиболее частых причин обращения к врачу. Имеются неинфекционные заболевания, для которых лихорадка – манифестный и яркий симптом. Многие из этих заболеваний относятся к группе редких, орфанных болезней. Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (БСРВ), относится к трудным для диагностики лихорадочным, полисимптомным заболеваниям. Интерес к заболеванию определяется разнообразием, яркостью клинической картины, тяжестью проявлений и неоднозначным прогнозом, а также отсутствием единого взгляда на терапию. В терапии БСРВ помимо нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГК) применяют метотрексат, циклоспорин, Д-пеницилламин, соли золота, азатиоприн, лефлуномид, циклофосфамид. У пациентов, не отвечающих на терапию синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП) и ГК, используют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Показан положительный эффект этанерцепта, инфликсимаба, анакинры. До назначения ГК у ряда больных можно добиться моноциклического течения заболевания при применении НПВП и сБПВП, что демонстрирует наш опыт лечения 38 больных. При рефрактерных к терапии формах заболевания возможно применение тоцилизумаба. Лихорадка является манифестным симптомом и для группы врожденных аутовоспалительных синдромов (ABC/HAIDS). Заболевания отнесены к первичным иммунодефицитным состояниям, имеют генетическое происхождение и представлены семейной средиземноморской лихорадкой (FMF), периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), гипер-IgD-синдромом, синдромом Макл – Веллса (MWS) и другими, проявляющимися только в младенческом возрасте. Описаны проявления FMF и TRAPS-синдрома, представлены возможности современной, в т. ч. генно-инженерной терапии, сохраняющей жизнь больных. Представлен клинико-диагностический алгоритм для оценки степени риска развития заболеваний.

Ключевые слова: длительная лихорадка, ревматические заболевания, болезнь Стилла у взрослых, криопирин-ассоциированные синдромы, терапия.

Для цитирования: Каневская М.З. К проблеме длительной лихорадки при ревматических заболеваниях. Болезнь Стилла у взрослых и криопирин-ассоциированные синдромы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;25(1):21-25.

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Fever is one of the most common causes of applying to the doctor. There are non-infectious diseases, for which fever is a manifest and bright symptom. Many of these diseases belong to the group of rare, orphan diseases. The adult-onset Stills disease is a febrile, polysymptomatic disease difficult for diagnosis. The disease is interesting due to the variety and brightness of the clinical picture, the severity of the manifestations and the ambiguous prognosis, as well as the absence of a common view of the therapy. In addition to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), glucocorticoids (GCs), the therapy of the adult-onset Stills disease (AOSD) includes the use of methotrexate, cyclosporine, D-penicillamine, gold salts, azathioprine, leflunomide, cyclophosphamide. In patients who do not respond to the therapy with synthetic basic anti-inflammatory drugs (SBAIDs) and GCs, genetically engineered biological preparations are used. The positive effect of etanercept, infliximab, anakinros is shown. Prior to the appointment of GCs in a number of patients, it is possible to achieve a monocyclic course of the disease with NSAIDs and SBAIDs, which is demonstrated by our experience in treating 38 patients. In therapy refractory forms of the disease the use of tocilizumab is possible. Fever is a manifest symptom for the group of congenital, auto-inflammatory syndromes (ABC / HAIDS). The diseases are classified as primary immunodeficient conditions, they have a genetic origin and are represented by familial Mediterranean fever (FMF), tumor necrosis factor receptor associated syndrome (TRAPS), hyper-IgD syndrome, Muckle-Wells syndrome (MWS), and other diseases revealing only during the period of infancy. The article describes the manifestations of FMF and TRAPS, and presents the possibilities of modern life-saving therapy, including genetic engineering therapy. A clinical-diagnostic algorithm for assessing the degree of risk of disease development is presented.

Key words: long-term fever, rheumatic diseases, adult-onset Stills disease, cryopirin-associated syndromes, therapy.
For citation: Kanevskaya M.Z. To the problem of prolonged fever in rheumatic diseases. Adult-onset Stills disease and cryopyrin-associated syndromes // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 1. P. 21–25.

В статье освещена проблема длительной лихорадки при ревматических заболеваниях, болезни Стилла у взрослых и криопирин-ассоциированные синдромов. Описаны проявления семейной средиземноморской лихорадкой и периодического синдрома, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли, представлены возможности современной, в т. ч. генно-инженерной терапии.

Введение

Болезнь Стилла у взрослых

Врожденные аутовоспалительные синдромы

Заключение

Проблема диагностики длительной лихорадки по-прежнему остается сложной. При трудностях в постановке диагноза следует помнить о существовании орфанных заболеваний, имеющих яркие проявления и нередко неблагоприятный прогноз. Современная терапия, в т. ч. ГИБП, помогает полностью устранить проявления заболеваний, ранее считавшихся некурабельными, ведущими к инвалидизации и даже гибели пациентов. Правильная диагностика и выбор адекватной терапии позволят улучшить качество жизни этих пациентов, избежать необоснованного назначения дорогостоящих и инвазивных процедур у многих больных.

Лихорадки неясного генеза – группа клинических случаев, для которых характерно повышение температуры тела выше +38 ° C на протяжении более чем двадцати дней. Она является основным (а нередко – и единственным) клиническим проявлением, при этом причина её возникновения остаётся невыясненной несмотря на всестороннее диагностическое исследование. В основе таких лихорадок может быть широкий ряд патологических состояний самого разного характера: от инфекционных до системных. Перед врачами стоит непростая задача: точно определить её причины и поставить диагноз.

Лихорадка неясного генеза: причины

Лихорадка является ответной реакцией организма на болезнь. Её можно рассматривать как наиболее раннее клиническое проявление широкого спектра заболеваний различной природы. Последнее серьёзно затрудняет постановку диагноза и требует комплексной диагностики. Повышение температуры на период менее семи дней нередко является признаком инфекционных процессов, а более семи – куда более серьёзных болезней. Нередки случаи, когда причину лихорадки установить не удаётся, но бывает и так, что она заключается в атипичной форме обычной болезни.

воспаление внутренней оболочки сердца – эндокардит;
абсцессы;
туберкулёз;
инфекционное поражение почек – пиелонефрит;
попадание в организм вирусов и паразитов.

опухолевые поражения кожи – лимфомы;
поражения костного мозга – лейкемия;
новообразования почек – гипернефромы;
рак лёгких или желудка.

системную красную волчанку;
иммунный васкулит мелких сосудов;
гранулёматозное воспаление ЖКТ.

Лихорадка неясного генеза: клинические проявления

Как уже упоминалось, основным (а нередко – и единственным) симптомом ЛНГ является подъём температуры тела. Он может сопровождаться интенсивным потоотделением, ознобами, болевой симптоматикой в области сердца и удушьем.

Лихорадка неясного генеза: диагностика

Критерии лихорадки неясного генеза заключаются в следующем:

Повышение температуры тела выше +38 °C;
Продолжительность более 21-го дня или систематические эпизоды повышения в течение этого периода времени;
Невозможность установить диагноз после проведения стандартных диагностических исследований.

Их нужно учитывать при постановке соответствующего диагноза. Диагностика причин повышения температуры тела состоит из следующих этапов:

Общий анализ крови и урины;
Анализ на биохимию;
Замеры температуры в течение трёх часов;
Аспириновая проба;
Туберкулиновая проба Манту;
Рентгенография лёгких (туберкулёз, лимфогранулёматоз, лимфома);
УЗ-сканирование почек и органов брюшины;
Электрокардиография;
Компьютерная или магнитно-резонансная томография;
Эхокардиография.

Помимо этого, пациенту назначают широкий спектр дополнительных диагностических исследований:

Исследование крови, урины, мазка из носоглотки на микробиологию;
Выделение и идентификация вирусных культур из секретов организма;
Пункция костного мозга и исследование полученных образцов на гистологию и цитологию;
Сцинтиграфия костей скелета;
Оценивание минеральной плотности костей;
Разные методики исследование ЖКТ (эндоскопия, биопсия, рентгенография);
Сбор информации об индивидуальной непереносимости фармакологических препаратов;
Детальное изучение семейного анамнеза для обнаружения врождённых наследственных патологий.

Нередко некоторые лабораторные исследования проводятся повторно – при подозрениях на то, что на первом этапе они дали неверную информацию или были оценены некорректно.

Лихорадка неясного генеза: лечение

Гематологи ЦЭЛТ разрабатывают тактику лечения основываясь на результатах диагностических исследований и индивидуальных показаниях пациента. Чаще всего при его стабильном состоянии от лечения воздерживаются. В то же время возможно обсуждение пробных мероприятий с применением фармакологических препаратов от туберкулёза, тромботических повреждений глубоких вен или лёгочной эмболии в тех случаях, когда имеются подозрения на эти заболевания. По показаниям (подозрения на тиреодит, ревматоидный артрит и полимиалгию) назначают глюкокортикоиды: их приём оправдан, если результаты помогут в диагностике основной проблемы.

Врачу очень важно располагать данными о приёме фармакологических препаратов, которые пациент с лихорадкой практиковал ранее, поскольку реакция на них в 5% случаев может проявить себя повышением температуры. При этом она достаточно часто является ключевым признаком чувствительности к ним. Чаще всего лихорадка развивается не сразу же после их приёма, что затрудняет выяснение причины. Специалисты выделяют разные группы медицинских препаратов, способных стать причиной лихорадки неясного генеза:

Антибиотики группы пенициллина, нитрофураны, тетрациклина;
Цитостатики;
Лекарства, оказывающие действие на центральную нервную систему;
Противовоспалительные препараты;
Средства для лечения патологий желудочно-кишечного тракта;
Антигистамины;
Лекарства на основе йода.

Первичная консультация - 3500
Повторная консультация - 2300

Читайте также: