Лихорадка в сочетании с гепатоспленомегалией

Обновлено: 24.04.2024

Болезнь Стилла у взрослых (БСВ) — это редкое мультисистемное заболевание неизвестной этиологии. По данным литературы, заболеваемость в мире составляет 0,1–0,4 на 100 тыс. населения и имеет два возрастных пика: первый — молодой возраст (15–25 лет), второй — у лиц 35–46 лет. Причины и механизм развития БСВ не установлены. Инфекционная природа патологии не получила должного научного подтверждения. По современным представлениям, данное заболевание относят к группе аутовоспалительных, протекающих без аутоиммунных нарушений. Установлено, что у больных БСВ отмечается нарушение регуляции Т-клеток, повышенная продукция провоспалительных цитокинов, длительная персистенция которых приводит к появлению лихорадки, развитию асептического воспаления в различных органах и тканях. Основными критериями данной нозологии являются молодой возраст, длительная лихорадка, артрит, пятнисто-папулезные высыпания, повышение уровня ферритина, нейтрофильный лейкоцитоз, серонегативность по ревматоидному фактору. К числу дополнительных критериев относятся полисерозиты, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, носоглоточная инфекция. В статье представлено клиническое наблюдение БСВ, верифицированной у молодой женщины в инфекционном стационаре. Описаны трудности диагностического поиска с учетом многообразия симптомов и отсутствия патогномоничных признаков заболевания.

Ключевые слова: болезнь Стилла у взрослых, лихорадка, аутовоспалительное заболевание, артрит, сыпь Стилла, ферритин.

Для цитирования: Харламова Т.В., Смирнова Т.Ю., Голуб В.П. и др. Болезнь Стилла у взрослых в практике врача-инфекциониста. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(11):705-709. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-11-705-709.

T.V. Kharlamova 1 , T.Yu. Smirnova 2 , V.P. Golub 1 , I.V. Barysheva 1 , D.S. Konnov 1

1 Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation

2 Infectious Diseases Clinical Hospital No.2, Moscow, Russian Federation

Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a rare multisystem disease of unknown etiology. According to the literature, AOSD incidence in the world is 0.1–0.4 per 100 thousand population and it has two age-related peaks: the first peak — young age (15–25 years), the second — in persons aged 35–46 years. The causes and pathogenetic mechanism of AOSD are not established. The infectious pathology nature has not received proper scientific confirmation. According to modern concepts, this disease belongs to the group of auto-inflammatory, occurring without autoimmune disorders. It was found that patients with AOSD have a T-cell regulation disorder, increased production of the proinflammatory cytokine, the long-term persistence of which leads to the occurrence of fever and aseptic inflammation in various organs and tissues. The main criteria for this nosology are young age, persistent fever, arthritis, maculopapular rash, elevated ferritin le vel, neutrophilic leukocytosis, seronegative rheumatoid arthritis. Concomitant diseases include polyserositis, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, and nasopharyngeal infection. The article presents a clinical case of AOSD verified in a young woman at the Infectious Diseases Clinical Hospital. The difficulties of diagnostics are described, taking into account the variety of symptoms and the absence of pathognomonic disease signs.

Keywords: Adult-onset Still’s disease, fever, auto-inflammatory disease, arthritis, maculopapular rash, ferritin.

For citation: Kharlamova T.V., Smirnova T.Yu., Golub V.P. et al. Adult-onset Still’s disease in the clinical practice of infectious disease physician. Russian Medical Inquiry. 2020;4(11):705–709. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-11-705-709.

Введение

Болезнь Стилла у взрослых (БСВ) (код МКБ-10 М06.1) — достаточно редкое мультисистемное заболевание, характеризующееся длительной высокой лихорадкой, макуло-папулезной экзантемой, поражением суставов по типу моно- или полиартрита, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, поражением сердца и легких, выраженным нейтрофильным лейкоцитозом, повышением уровня ферритина, при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови и синовиальной жидкости [1].

В настоящее время нет единого мнения о частоте и распространенности этой болезни в разных популяциях. По данным литературы, заболеваемость БСВ составляет 0,1–0,4 на 100 тыс. населения и имеет два возрастных пика: первый — в молодом возрасте (15–25 лет) и второй — у лиц 35–46 лет [2–4].

Причины и механизм развития заболевания не установлены. Инфекционная природа патологии не получила научного подтверждения. По современным представлениям о патогенезе заболевания, БСВ относят к группе аутовоспалительных заболеваний, протекающих без аутоиммунных нарушений. Под аутовоспалением понимают процессы, связанные с генетически детерминированными реакциями иммунитета. Так, установлено, что у больных БСВ отмечается нарушение регуляции Т-клеток: преобладание Т-хелперов 1 (Th1) над Th2, а также повышенная продукция таких цитокинов, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8, -18), длительная персистенция которых приводит к появлению лихорадки, развитию асептического воспаления в различных органах и тканях, нарастанию циркулирующих нейтрофилов и нарушению регуляции ферритина. По мнению ряда авторов, ключевую роль в развитии аутовоспаления отводят образованию инфламмасом, макромолекулярных белковых комплексов, которые и вызывают активацию таких цитокинов, как ИЛ-1, -6, -8, -18 и ФНО. У таких больных не определяются аутоантитела или антиген-специфические Т-клетки [5–9].

Основой клинической картины БСВ является триада специфических симптомов: ежедневная лихорадка, артралгии или артриты, сыпь на коже. Неспецифическими симптомами данного заболевания могут быть фарингит, лимфаденопатия, спленомегалия, полисерозиты, миалгии. Однако при всем многообразии клинических проявлений не существует определенной модели развития заболевания [4, 10].

Артриты обнаруживаются у большинства пациентов с БСВ. В начале заболевания они могут быть транзиторными, но через несколько месяцев заболевания могут носить тяжелый деструктивный характер. Чаще всего поражаются коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые, плечевые и межфаланговые суставы. Суставной синдром может быть представлен моно- или полиартритом, характерным феноменом заболевания является развитие анкилоза лучезапястных суставов [5, 12].

Неспецифическим симптомом при БСВ является боль в горле. По данным литературы, в начале заболевания эту жалобу предъявляют 90% больных. При фарингоскопии отмечается негнойный фарингит при отрицательных результатах посевов на флору.

Лимфаденопатия, гепатоспленомегалия — частые симптомы на ранних стадиях заболевания, отражающие инфильтрацию тканей клетками, участвующими в воспалении. При БСВ также могут наблюдаться изменения в легких в виде экссудативных плевритов, легочных инфильтратов. Поражение сердечно-сосудистой системы характеризуется появлением перикардитов, реже — миокардитов [5, 11, 13].

К числу редких проявлений заболевания относятся поражения центральной нервной системы в виде транзиторных экстрапирамидных расстройств, эпилептиформных припадков, нейропатии, а также поражения глаз (кератоконъюнктивит, ирит) и поражения почек (в остром периоде — протеинурия, микрогематурия) [11].

Патогномоничные лабораторные параметры для установления диагноза БСВ до настоящего времени не определены. Наиболее частые критерии: выраженный нейтрофильный лейкоцитоз — до 15–40×10 9 /л, тромбоцитоз, нормоцитарная нормохромная анемия, увеличение СОЭ, содержания С-реактивного белка (СРБ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) [14–16].

Специфическим лабораторным показателем, косвенно указывающим на БСВ, является повышение уровня ферритина в 10 и более раз. Гиперферритинемия встречается в 90% случаев и коррелирует с активностью болезни. При данном заболевании все ревматические пробы, в т. ч. РФ, — негативные, отмечаются отрицательные или низкие титры антинуклеарных антител (АНА) [17, 18].

Диагноз БСВ устанавливают при наличии 4–5 критериев, включая как большие, так и малые [19, 20].

Большие критерии:

макуло-папулезная кожная сыпь;

Малые критерии:

повышение уровня АСТ, АЛТ;

негативные тесты на АНА и РФ;

Выделяют несколько вариантов течения заболевания: циклический системный вариант, при котором системные проявления заболевания являются основными, а поражение суставов умеренно выражено; хронический суставной вариант, характеризующийся значительным деструктивным поражением суставов [1].

Лечение БСВ эмпирическое. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны, их назначение оправдано только в период диагностического поиска. Основой лечения заболевания являются глюкокортикостероиды. При неэффективности стероидов применяют различные генно-инженерные биологические препараты, такие как антагонисты ИЛ-1 и -6, ингибиторы ФНО [5, 6, 8].

Клиническое наблюдение

Больная Б., 31 год, поступила 31.05.2018 в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ с жалобами на повышение температуры тела, высыпания на коже, боли в суставах.

При поступлении состояние средней тяжести. Температура тела — 38,9 о С. В сознании, контактна, поведение адекватное, ориентирована в месте, времени, в собственной личности. Кожные покровы физиологической окраски, периферических отеков нет. На коже верхних и нижних конечностей необильная незудящая пятнистая сыпь, со сгущением в области крупных суставов. Суставы не изменены, при пальпации безболезненные. Слизистая ротоглотки физиологической окраски, миндалины не увеличены, налетов нет. Периферические лимфоузлы не пальпируются. В легких выслушивается жесткое дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 16/мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений — 100/мин, артериальное давление — 120/80 мм рт. ст. Выслушивается мягкий систолический шум на верхушке сердца Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. При пальпации печень ниже края реберной дуги на 2,0 см, безболезненная. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание не нарушено. Менингеальной и очаговой симптоматики не выявлено.

При первичном обследовании были получены следующие данные: в общем анализе крови отмечался лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом (лейкоциты — 12×10 9 /л, палочкоядерные гранулоциты — 11%, сегментоядерные гранулоциты — 76%), увеличение СОЭ до 37 мм/ч. При исследовании мочи патологических изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови наблюдалось умеренное повышение активности аминотрансфераз (АЛТ — 85 Ед/л, АСТ — 112 Ед/л), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 730 Ед/л, снижение уровня общего белка до 54 г/л, повышение ЩФ до 240 МЕ/л, в коагулограмме — снижение протромбинового индекса до 48,2%, нарастание уровня фибриногена (5,78 г/л).

При рентгенографии органов грудной клетки было выявлено усиление легочного рисунка, патологии в придаточных пазухах носа не обнаружено. Первичное эхокардиографическое исследование: полости не расширены; сократительная способность миокарда удовлетворительная; митральная регургитация 0–1 ст.; расхождения листков перикарда не выявлено; данных о наличии дополнительных наложений не выявлено. По данным УЗИ органов брюшной полости: увеличение (за счет правой доли до 140 мм) и умеренные диффузные изменения в паренхиме печени. Увеличение и умеренные диффузные изменения в паренхиме селезенки. Умеренное увеличение лимфоузлов ворот печени. Осмотрена гинекологом: на момент осмотра данных за острую гинекологическую патологию не выявлено.

С учетом клинико-лабораторных и инструментальных данных проводилась дифференциальная диагностика между генерализованной бактериальной инфекцией, дебютом системного заболевания, микобактериальной инфекцией.

Для исключения неинфекционной причины болезни проводился онкологический поиск, обследование щитовидной железы и определение уровня тиреотропных гормонов. Полученные результаты не выявили патологических изменений. Оценивали наличие в крови РФ, LE-клеток, АНА, однако значительных изменений данных показателей обнаружено не было. Отмечалось лишь стабильное повышение уровня СРБ. За период наблюдения состояние больной не улучшалось. Несмотря на проводимую антибактериальную терапию (цефотаксим 4 г/сут 3 сут), у пациентки сохранялась фебрильная температура с ознобами и выраженным потоотделением (многократная смена нательного белья), летучие боли в крупных суставах.

При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки от 06.06.2018 выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония. Двусторонний гидроторакс. При УЗИ органов брюшной полости и почек (в динамике): увеличение (за счет правой доли до 143 мм) и умеренные диффузные изменения в паренхиме печени. Увеличение селезенки. Умеренные диффузные изменения в паренхиме почек. Небольшой асцит. При контрольном эхокардиографическом исследовании данных о наличии дополнительных наложений на створках клапанов не получено. Расхождения листков перикарда не выявлено.

С целью уточнения этиологии заболевания больной были предложены эндоскопические исследования: бронхоскопия, эзофагогастроскопия (ЭГДС), колоноскопия. От ЭГДС и колоноскопии пациентка отказалась. При бронхоскопии выявлена картина двустороннего дистального бронхита с воспалением слизистой оболочки 1-й степени. При ПЦР-диагностике бронхоальвеолярной жидкости выявлена Candida albicans (4,2×10 3 ). Больная была осмотрена фтизиатром, рекомендовано дообследование для исключения специфической этиологии заболевания (анализы мокроты, кала, мочи на микобактерии туберкулеза, T-SPOT TВ (иммуноферментный гамма-интерфероновый тест для определения инфицирования микобактерией туберкулеза), повторная КТ органов грудной клетки). После проведения данных исследований микобактериальная инфекция была исключена.

В процессе заболевания у больной отмечалось нарастание нормохромной анемии, сохранение лейкоцитоза с палочкоядерным сдвигом, тромбоцитоза. В биохимическом анализе крови отмечалось нарастание гипопротеинемии, гипоальбунемии, сохранение умеренного увеличения уровня аминотрансфераз, увеличение уровня ЛДГ, ЩФ.

С учетом неэффективности антибактериальной терапии, а также результатов лабораторных исследований неоднократно проводилась коррекция схем лечения с использованием различных комбинаций антибиотиков (цефотаксим; клиндамицин + левофлоксацин; ванкомицин + дорипенем + анидулафунгин). Однако состояние больной не улучшалось, беспокоила фебрильная лихорадка, отмечалось появление обильной пятнисто-папулезной сыпи на лице, туловище, конечностях, которая была расценена как токсико-аллергическая реакция (предположительно на введение лекарственных препаратов). На фоне проведения десенсибилизирующей терапии (короткий курс преднизолона) отмечалась нормализация температуры, угасание сыпи, по окончании терапии наблюдалось возвращение лихорадки до 39–40 °С. Суставной синдром, мышечные боли не наблюдались.

При контрольной КТ органов грудной клетки (26.06.2018) установлена картина рассеянных мелких плотных единичных субплевральных очагов в легких, увеличение лимфатических узлов в подмышечной области. Данных о наличии гидроторакса нет. По данным КТ органов брюшной полости с контрастированием от 25.06.2018, сохраняется картина гепатоспленомегалии, незначительного увеличения парааортальных лимфатических узлов, костной кисты в поясничном отделе позвоночника (уровень L2).

29.06.2018 (30-й день госпитализации) больная была переведена в ревматологическое отделение многопрофильной больницы, где диагноз был подтвержден. На фоне проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами была отмечена положительная динамика в виде нормализации температуры, улучшения самочувствия, регресса болевого синдрома. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога и терапевта по месту жительства.

Заключение

Таким образом, для своевременной диагностики БСВ необходимо повысить информированность врачей-инфекционистов о клинико-лабораторных особенностях заболевания, а также включить БСВ в круг диагностического поиска при лихорадке неясного генеза. Указанные мероприятия позволят своевременно установить диагноз, повысить эффективность проводимой терапии и улучшить прогноз заболевания у пациента.

Сведения об авторах:

Харламова Татьяна Владимировна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0003-4261-3000.

Голуб Вениамин Петрович — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0002-7725-6368.

Барышева Ирина Владимировна — старший преподаватель кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0002-3543-9086.

Коннов Данила Сергеевич — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии, ФГАОУ ВО РУДН, 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; ORCID iD 0000-0003-0140-1255.

About the authors:

Tatiana V. Kharlamova — Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4261-3000.

Tatiana Yu. Smirnova — Head of the 3rd Infectious Diseases Department, Infectious Diseases Clinical Hospital No.2, 15, 8th Sokolinoi Gory str., Moscow, 105275, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6461-0444.

Veniamin P. Golub — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7725-6368.

Irina V. Barysheva — Senior Lecturer of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3543-9086.

Danila S. Konnov — Cand. of Sci. (Med.), Assistant of the Department of Infectious Diseases with courses of Epidemiology and Phthisiology, Peoples’ Friendship University of Russia, 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0140-1255.

Гепатоспленомегалия – вторичный патологический синдром, который сопровождает течение многих заболеваний и характеризуется значительным одновременным увеличением в размерах печени и селезенки. Клинические проявления зависят от патологии, которая привела к этому состоянию, общие признаки – тяжесть в подреберьях и эпигастрии, болезненность живота при пальпации. Диагностика основана на обнаружении больших размеров селезенки и печени при клиническом обследовании, проведении УЗИ и МРТ органов брюшной полости. Специфического лечения гепатоспленомегалии не существует, данный синдром разрешается на фоне терапии основного заболевания.

МКБ-10

Общие сведения

Гепатоспленомегалия, или гепатолиенальный синдром, является одним из клинических проявлений разных патологических состояний. Чаще всего значительное увеличение печени и селезенки обнаруживается при скрининговом осмотре или обследовании пациента по поводу других заболеваний. Гепатоспленомегалия – не отдельная нозологическая единица, а лишь синдром определенной патологии. Чаще всего она встречается в возрастной группе до 3-х лет – это обусловлено увеличившейся частотой внутриутробных инфекций и онкопатологии у детей. Достаточно часто при наличии гепатоспленомегалии у пациента не обнаруживается других клинических проявлений какого-либо заболевания. Подобные случаи требуют длительного наблюдения, своевременных повторных обследований для выявления вызвавшей гепатоспленомегалию патологии.

Причины гепатоспленомегалии

Привести к гепатоспленомегалии могут заболевания гепатобилиарной системы или патология других органов. В норме край печени может пальпироваться и у здоровых людей, он острый, ровный и эластичный. При патологии свойства печеночного края меняются: при сердечно-сосудистых заболеваниях он становится округлым и рыхлым; при онкологических – твердым, бугристым. Нижний край селезенки в норме не пальпируется.

У новорожденных детей наиболее частой причиной гепатоспленомегалии является гемолитическая болезнь, у детей младшего возраста – внутриутробные инфекции и онкологическая патология. у взрослых причиной гепатомегалии могут быть различные патологические состояния. Чаще всего это:

поражение ткани печени (острое или хроническое диффузное воспаление, формирование регенеративных узлов, фиброз, внутри- или внепеченочный холестаз, опухоли, кисты и т. д.)
сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность на фоне ИБС, гипертонии и пороков сердца, констриктивный перикардит, эндофлебит печеночных вен)
паразитарные инвазии. У пациентов с гепатоспленомегалией часто обнаруживаются различные инфекционные заболевания (малярия, лейшманиоз, бруцеллез, мононуклеоз)
аномалии сосудов печени и портальной системы.
гемобластозы. Весьма вероятно развитие данного синдрома и при заболеваниях крови (лейкозы, тяжелые анемии, лимфогранулематоз)
болезни накопления (гепатозы различной этиологии, гемохроматоз, амилоидоз)

В начале основного заболевания может быть увеличена только селезенка (при патологии системы крови) или только печень (при гепатитах и других заболеваниях печеночной ткани). Сочетанное поражение этих двух органов обусловлено общей системой кровоснабжения, иннервации и лимфооттока. Именно поэтому при тяжелых заболеваниях изначально может регистрироваться только гепатомегалия либо спленомегалия, а по мере прогрессирования патологии неизбежно поражаются оба этих органа с формированием гепатоспленомегалии.

Симптомы гепатоспленомегалии

Симптоматика гепатоспленомегалии во многом определяется фоновым заболеванием, которое привело к увеличению печени и селезенки. Изолированная гепатоспленомегалия характеризуется чувством тяжести и распирания в правом и левом подреберье, определением округлого образования, выступающего из-под реберной дуги (край печени или селезенки). При наличии какой-либо патологии, приводящей к гепатоспленомегалии, пациент предъявляет характерные для этого заболевания жалобы.

Быстрое увеличение печени характерно для вирусных гепатитов, онкопатологии. Выраженная болезненность печеночного края во время пальпации присуща воспалительным заболеваниям печени и злокачественным новообразованиям, а при хронической патологии появляется во время обострения либо из-за присоединения гнойных осложнений.

Значительное увеличение селезенки возможно при циррозе, тромбозе селезеночной вены. Характерным симптомом тромбоза является развитие желудочно-кишечного кровотечения на фоне выраженной спленомегалии. При варикозном расширении вен пищевода размеры селезенки, наоборот, значительно сокращаются на фоне кровотечения (это связано с уменьшением давления в системе воротной вены).

Диагностика

Заподозрить гепатоспленомегалию гастроэнтеролог может при обычном осмотре: во время проведения пальпации и перкуссии выявляются увеличенные размеры печени и селезенки. Такой простой метод исследования, как перкуссия (выстукивание), позволяет дифференцировать опущение органов брюшной полости от их истинного увеличения.

В норме при перкуссии печени ее верхняя граница определяется на уровне нижнего края правого легкого. Нижняя граница начинается от края Х ребра (по правой переднеподмышечной линии), далее проходит по краю реберной дуги справа, по правой парастернальной линии - ниже реберной дуги на два сантиметра, по срединной линии – на 5-6 см ниже мечевидного отростка, границы печени не выходят за левую парастернальную линию. Поперечный размер составляет 10-12 см, постепенно сужаясь к левому краю до 6-8 см.

Перкуссия селезенки может представлять определенные трудности из-за ее малых размеров и тесного соседства с желудком и кишечником (наличие газа в этих органах затрудняет выстукивание). В норме селезеночная тупость определяется между IX и XI ребром, составляет около 5 см в поперечнике, длинник не должен превышать 10 см.

Пальпация органов брюшной полости является более информативным методом. Следует помнить о том, что за увеличенную печень можно принять опухоль правой почки, толстой кишки, желчного пузыря. Эмфизема легких, поддиафрагмальный абсцесс, правосторонний плеврит могут провоцировать гепатоптоз, из-за чего нижний край органа будет пальпироваться значительно ниже края реберной дуги, хотя истинные размеры при этом не будут увеличены. Пальпация селезенки должна производиться в положении на правом боку. Имитировать спленомегалию могут опущение левой почки, опухоли и кисты поджелудочной железы, новообразования толстой кишки.

Консультация гастроэнтеролога показана всем пациентам, у которых выявлена гепатоспленомегалия. Диагностический поиск направлен на определение заболевания, которое привело к увеличению печени и селезенки. Он включает:

Лабораторные исследования. Клинические анализы крови, биохимические пробы печени позволяют выявить поражение печеночной ткани, гематологические заболевания, вирусные гепатиты и другие инфекционные и паразитарные заболевания.
Инструментальную визуализацию.УЗИ органов брюшной полости, МРТ печени и желчевыводящих путей, МСКТ органов брюшной полости позволяют не только точно диагностировать степень увеличения печени и селезенки при гепатоспленомегалии, но и обнаружить сопутствующую патологию других органов брюшной полости.
Пункционную биопсию печени. В сложных диагностических ситуациях под местным обезболиванием производится прокол ткани печени тонкой иглой и забор материала для гистологического исследования. Данная методика является инвазивной, но позволяет точно установить диагноз при поражении печени.
Ангиографию. Предполагает введение в сосуды печени и селезенки рентгенконтрастного вещества с последующей оценкой их архитектоники и портального кровотока.
Другие пункции и биопсии. При подозрении на гематологическую патологию производится пункция костного мозга и биопсия лимфатических узлов.

Сочетание гепатоспленомегалии с изменениями печеночных проб говорит о поражении паренхимы печени, болезнях накопления. Обнаружение лимфомиелопролиферативных процессов, изменений в общем анализе крови указывает на гематологическую патологию. Характерные симптомы и клиника поражения сердечно-сосудистой системы позволяет заподозрить застойную сердечную недостаточность.

КТ ОБП. Диффузное увеличение печени (зеленая стрелка) и более выраженное увеличение селезенки (красная стрелка).

Лечение гепатоспленомегалии

При обнаружении изолированной гепатоспленомегалии, отсутствии других клинических проявлений и изменений в анализах осуществляется наблюдение за пациентом в течение трех месяцев. Если за это время размеры печени и селезенки не уменьшатся, пациент с гепатоспленомегалией должен быть госпитализирован в отделение гастроэнтерологии для тщательного обследования и определения тактики лечения. Мероприятия при гепатоспленомегалии направлены на лечение основного заболевания, также проводится симптоматическая терапия.

Для улучшения состояния пациента осуществляется дезинтоксикационная терапия – она позволяет вывести из организма ядовитые продукты обмена, которые накапливаются при нарушении функции печени. Желчегонные препараты, спазмолитики и гепатопротекторы облегчают состояние больного с гепатоспленомегалией и улучшают качество его жизни. Патогенетической терапией гепатитов является применение противовирусных и гормональных препаратов. При гематологических заболеваниях может назначаться химиотерапия, проводиться пересадка костного мозга.

Прогноз и профилактика

Гепатоспленомегалия - грозный синдром, который требует обязательного обращения за высококвалифицированной медицинской помощью. Прогноз зависит от основного заболевания, на фоне которого развился гепатолиенальный синдром. Прогнозирование дальнейшего развития гепатоспленомегалии практически невозможно из-за многофакторности формирования этого состояния. Профилактика заключается в предупреждении развития заболеваний, которые могут привести к увеличению печени и селезенки.

Под лихорадкой неясного генеза (ЛНГ) понимаются клинические случаи, характеризующиеся стойким (более 3 недель) повышение температуры тела выше 38°С, которое является главным или даже единственным симптомом, при этом причины заболевания остаются неясными, несмотря на интенсивное обследование (обычными и дополнительными лабораторными методиками). Лихорадки неясного генеза могут быть обусловлены инфекционно-воспалительными процессами, онкологическими заболеваниями, болезнями обмена веществ, наследственной патологией, системными болезнями соединительной ткани. Диагностическая задача состоит в выявлении причины повышения температуры тела и установлении точного диагноза. С этой целью проводят расширенное и всестороннее обследование пациента.

МКБ-10

Общие сведения

Терморегуляция организма осуществляется рефлекторно и является показателем общего состояния здоровья. Возникновение лихорадки (> 37,2°С при подмышечном измерении и > 37,8 °С при оральном и ректальном) связано с ответной, защитно-адаптационной реакцией организма на болезнь. Лихорадка - один из самых ранних симптомов многих (не только инфекционных) заболеваний, когда еще не наблюдается других клинических проявлений болезни. Это служит причиной трудностей в диагностики данного состояния. Для установления причин лихорадки неясного генеза требуется более обширное диагностическое обследование. Начало лечения, в т. ч. пробного, до установления истинных причин ЛНГ назначается строго индивидуально и определяется конкретным клиническим случаем.

Причины и механизм развития лихорадки

Лихорадка продолжительностью менее 1 недели, как правило, сопровождает различные инфекции. Лихорадка, длящаяся более 1 недели, обусловлена, скорее всего, каким - либо серьезным заболеванием. В 90 % случаев лихорадка вызвана различными инфекциями, злокачественными новообразованиями и системными поражениями соединительной ткани. Причиной лихорадки неясного генеза может быть атипичная форма обычного заболевания, в ряде случаев причина повышения температуры так и остается невыясненной.

В основе лихорадки неясного генеза могут лежать следующие состояния:

заболевания инфекционно-воспалительного характера (генерализованные, локальные) – 30 - 50% от всех случаев (эндокардит, пиелонефрит, остеомиелит, абсцессы, туберкулез, вирусные и паразитарные инфекции и др.);
онкологические заболевания - 20 – 30% (лимфома, миксома, гипернефрома, лейкемия, метастазированый рак легких, желудка и др.);
системные воспаления соединительной ткани – 10 -20% (аллергический васкулит, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Крона, системная красная волчанка и др.);
прочие заболевания - 10 – 20% (наследственные заболевания и болезни обмена веществ, психогенные и периодические лихорадки);
недиагностируемые заболевания, сопровождающиеся лихорадкой – примерно 10% (злокачественные образования, а также случаи, когда лихорадка проходит спонтанно или после применения жаропонижающих или антибактериальных средств).

Механизм повышения температуры тела при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, следующий: экзогенные пирогены (бактериальной и небактериальной природы) воздействуют на центр терморегуляции в гипоталамусе посредством эндогенного (лейкоцитарного, вторичного) пирогена – низкомолекулярного белка, вырабатываемого в организме. Эндогенный пироген оказывает влияние на термочувствительные нейроны гипоталамуса, приводя к резкому повышению теплопродукции в мышцах, что проявляется ознобом и снижением теплоотдачи за счет сужения сосудов кожи. Также экспериментально доказано, что различные опухоли (лимфопролиферативные опухоли, опухоли печени, почек) могут сами вырабатывать эндогенный пироген. Нарушения терморегуляции иногда могут наблюдаться при повреждениях ЦНС: кровоизлияниях, гипоталамическом синдроме, органических поражениях головного мозга.

Классификация лихорадки неясного генеза

Выделяют несколько вариантов течения лихорадки неясного генеза:

классический (известные ранее и новые заболевания (болезнь Лайма, синдром хронической усталости);
нозокомиальный (лихорадка появляется у больных, поступивших в стационар и получающих интенсивную терапию, спустя 2 и более суток после госпитализации);
нейтропенический (количество нейтрофилов < 500 на 1 мкл или их снижение прогнозируется через 1-2 дня при бактериальных инфекциях, кандидозе, герпесе).
ВИЧ-ассоциированный (ВИЧ-инфекция в сочетании с токсоплазмозом, цитомегаловирусом, гистоплазмозом, микобактериозом, криптококкозом).

По уровню повышения различают температуру тела:

субфебрильную (от 37 до 37,9 °С),
фебрильную (от 38 до 38,9 °С),
пиретическую (высокую, от 39 до 40,9 °С),
гиперпиретическую (чрезмерную, от 41°С и выше).

По длительности лихорадка может быть:

острой - до 15 дней,
подострой - 16-45 дней,
хронической – более 45 дней.

По характеру изменений температурной кривой во времени различают лихорадки:

постоянную - в течение нескольких суток наблюдается высокая (~ 39°С) температура тела с суточными колебаниями в пределах 1°С (сыпной тиф, крупозная пневмония, и др.);
послабляющую – в течение суток температура колеблется от 1 до 2°С, но не достигает нормальных показателей (при гнойных заболеваниях);
перемежающуюся – с чередованием периодов (1-3 дня) нормальной и очень высокой температуры тела (малярия);
гектическую – наблюдаются значительные (более 3°С) суточные или с промежутками в несколько часов изменения температуры с резкими перепадами (септические состояния);
возвратную - период повышения температуры (до 39-40°С) сменяется периодом субфебрильной или нормальной температуры (возвратный тиф);
волнообразную – проявляющуюся в постепенном (изо дня в день) повышении и аналогичном постепенном понижении температуры (лимфогранулематоз, бруцеллез);
неправильную – не отмечается закономерности суточных колебаний температуры (ревматизм, пневмония, грипп, онкологические заболевания);
извращенную – утренние показания температуры выше вечерних (туберкулез, вирусные инфекции, сепсис).

Симптомы лихорадки неясного генеза

Основной (иногда единственный) клинический симптом лихорадки неясного генеза – подъем температуры тела. В течение долгого времени лихорадка может протекать малосимптомно или сопровождаться ознобами, повышенной потливостью, сердечными болями, удушьем.

Диагностика лихорадки неясного генеза

Необходимо точно соблюдать следующие критерии в постановке диагноза лихорадки неясного генеза:

температура тела у пациента 38°С и выше;
лихорадка (или периодические подъемы температуры) наблюдаются 3 недели и более;
не определен диагноз после проведенных обследований общепринятыми методами.

Пациенты с лихорадкой являются сложными для постановки диагноза. Диагностика причин лихорадки включает в себя:

общий анализ крови и мочи, коагулограмму;
биохимический анализ крови (сахар, АЛТ, АСТ, СРБ, сиаловые кислоты, общий белок и белковые фракции);
аспириновый тест;
трехчасовую термометрию;
реакцию Манту;
рентгенографию легких (выявление туберкулеза, саркоидоза, лимфомы, лимфогрануломатоза);
ЭКГ;
Эхокардиографию (исключение миксомы, эндокардита);
УЗИ брюшной полости и почек;
МРТ или КТ головного мозга;
консультация гинеколога, невролога, ЛОР-врача.

Для выявления истинных причин лихорадки одновременно с общепринятыми лабораторными анализами применяются дополнительные исследования. С этой целью назначаются:

микробиологическое исследование мочи, крови, мазка из носоглотки (позволяет выявить возбудителя инфекции), анализ крови на внутриутробные инфекции;
выделение вирусной культуры из секретов организма, ее ДНК, титров вирусных антител (позволяет диагностировать цитомегаловирус, токсоплазмоз, герпес, вирус Эпштейн-Барра);
выявление антител к ВИЧ (метод энзим – сцепленного иммуносорбентного комплекса, тест Вестерн – блот);
исследование под микроскопом толстого мазка крови (для исключения малярии);
исследование крови на антинуклеарный фактор, LE-клетки (для исключения системной красной волчанки);
проведение пункции костного мозга (для исключения лейкоза, лимфомы);
компьютерная томография органов брюшной полости (исключение опухолевых процессов в почках и малом тазу);
сцинтиграфия скелета (выявление метастазов) и денситометрия (определение плотности костной ткани) при остеомиелите, злокачественных образованиях;
исследование желудочно–кишечного тракта методом лучевой диагностики, эндоскопии и биопсии (при воспалительных процессах, опухолях в кишечнике);
проведение серологических реакций, в том числе реакции непрямой гемагглютинации с кишечной группой (при сальмонеллезе, бруцеллезе, болезни Лайма, тифе);
сбор данных об аллергических реакциях на лекарственные препараты (при подозрении на лекарственную болезнь);
изучение семейного анамнеза в плане наличия наследственных заболеваний (например, семейной средиземноморской лихорадки).

Для постановки верного диагноза лихорадки могут быть повторно проведены сбор анамнеза, лабораторные исследования, которые на первом этапе могли быть ошибочными или неправильно оцененными.

Лечение лихорадки неясного генеза

В том случае, если состояние пациента с лихорадкой стабильное, в большинстве случаев следует воздержаться от лечения. Иногда обсуждается вопрос о проведении пробного лечения пациенту с лихорадкой (туберкулостатическими препаратами при подозрении на туберкулез, гепарином при подозрении на тромбофлебит глубоких вен, легочную эмболию; антибиотиками, закрепляющимися в костной ткани, при подозрении на остеомиелит). Назначение глюкокортикоидных гормонов в качестве пробного лечения оправдано в том случае, когда эффект от их применения может помочь в диагностике (при подозрении на подострый тиреодит, болезнь Стилла, ревматическую полимиалгию).

Крайне важно при лечении пациентов с лихорадкой иметь информацию о возможном ранее приеме лекарственных препаратов. Реакция на прием медикаментов в 3-5% случаев может проявляться повышением температуры тела, причем быть единственным или главным клиническим симптомом повышенной чувствительности к лекарствам. Лекарственная лихорадка может появиться не сразу, а через некоторый промежуток времени после приема препарата, и ничем не отличаться от лихорадок другого генеза. Если есть подозрение на лекарственную лихорадку, требуется отмена данного препарата и наблюдение за пациентом. При исчезновении лихорадки в течение нескольких дней причина считается выясненной, а при сохранении повышенной температуры тела (в течении 1 недели после отмены медикамента) лекарственная природа лихорадки не подтверждается.

Существуют различные группы препаратов, способных вызвать лекарственную лихорадку:

противомикробные препараты (большинство антибиотиков: пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины, нитрофураны и др., сульфаниламиды);
противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая к-та);
лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ЖКТ (циметидин, метоклопрамид, слабительные, в состав которых входит фенолфталеин);
сердечно-сосудистые лекарственные препараты (гепарин, альфа-метилдопа, гидралазин, хинидин, каптоприл, прокаинамид, гидрохлортиазид);
препараты, действующие на ЦНС (фенобарбитал, карбамазепин, галоперидол, хлорпромазин тиоридазин);
цитостатические препараты (блеомицин, прокарбазин, аспарагиназа);
другие лекарственные препараты (антигистаминные, йодистые, аллопуринол, левамизол, амфотерицин В).

1. Лихорадка неясного генеза: учебно-методическое пособие/ Низов А.А., Асфандиярова Н.С., Колдынская Э.И. – 2015.

Гепатомегалия – синдром, характеризующийся увеличением размеров печени. Причиной могут быть вирусные гепатиты, инфекционный мононуклеоз, алкогольная болезнь, цирроз, патология накопления (гемохроматоз), синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен), жировая дистрофия, онкологические, сердечно-сосудистые и другие заболевания. Основные проявления – чувство тяжести, болезненность в правом подреберье, признаки сдавления соседних органов, диспепсические нарушения. Диагностика основана на результатах печеночных проб, УЗИ органов брюшной полости, МСКТ, пункционной биопсии печени и других методов. Лечение определяется причиной синдрома.

Общие сведения

Гепатомегалия – патологический синдром, заключающийся в истинном увеличении печени (размер по правой среднеключичной линии превышает 12 см или левая доля пальпируется в эпигастральной области). В норме печень мягкой консистенции, легко прощупывается под реберной дугой. При различных заболеваниях размеры органа могут значительно увеличиваться, структура становиться более плотной. Гепатомегалия может быть обусловлена дистрофическими изменениями печеночных клеток (при гепатозах), лимфомакрофагальной инфильтрацией (в случае острого или хронического гепатита), формированием узлов и фиброзированием (при циррозе), застоем крови (при поражении вен печени, констриктивном перикардите, сердечной недостаточности) или очаговыми изменениями (при абсцессах, опухолях, кистах). Данный синдром зачастую является ведущим, определяющим клиническую картину. Гепатомегалия – не самостоятельное заболевание, а признак определенной патологии.

Причины гепатомегалии

Увеличение размеров печени может встречаться при многих болезнях. Одни из наиболее распространенных этиологических факторов – заболевания сосудистого русла органа. Чаще гепатомегалия развивается при поражении воротной и печеночных вен вследствие тромбообразования, синдрома Бадда-Киари, гораздо реже – при поражении печеночной артерии.

Второй по значимости группой причин являются инфекционно-вирусные поражения, следствием которых может быть повреждение паренхимы печени, воротной вены и желчных протоков (при вирусных гепатитах, инфекционном мононуклеозе, амебном абсцессе, гнойном тромбофлебите воротной вены, неспецифическом холангите вследствие холедохолитиаза). Гепатомегалия является характерным признаком неопластического процесса (онкологической патологии). Первичное опухолевое повреждение печени встречается довольно редко, чаще развивается метастатическое поражение; из доброкачественных опухолей могут выявляться аденомы и гемангиомы печени.

Гепатомегалия также возникает при дегенеративных поражениях ткани печени (стеатогепатоз, стеатогепатит неалкогольного генеза, вторичные изменения при патологии сердечно-сосудистой системы), амилоидозе, действии гепатотоксических веществ (алкоголя, лекарственных препаратов, некоторых синтетических и природных соединений). Реже причиной гепатомегалии является врожденная патология, аутоиммунные, эндокринные заболевания (сахарный диабет, эндокринопатии при беременности) и травматическое повреждение печеночной ткани (травмы печени).

Классификация

Наиболее часто гастроэнтерологи используют этиологическую классификацию данного синдрома. В зависимости от заболеваний, вызвавших увеличение печени, различают гепатомегалии вследствие нарушения кровообращения, расстройства обмена веществ, первичных болезней печени, инфильтративных процессов в органе, некоторых гематологических заболеваний и локальных поражений.

Также при верификации диагноза учитывается анатомо-морфологическая классификация гепатомегалий: поражение паренхимы, желчных протоков, соединительной ткани или сосудистой сети. Для проведения дифференциального диагноза в классификации отражают, сочетается ли данный симптом со спленомегалией (увеличением селезенки), желтухой или асцитом.

В зависимости от степени увеличения органа выделяют гепатомегалию умеренную (незначительное изменение размеров и структуры, не укладывающееся в показатели нормы), выраженную (увеличение на 10 см от нормы) и диффузную (более чем на 10 сантиметров). Отдельной формой является парциальная гепатомегалия, когда печень увеличивается неравномерно - только ее часть или одна доля.

Симптомы гепатомегалии

Симптомы увеличения размеров печени определяются основным заболеванием. Умеренная гепатомегалия, развивающаяся при острых вирусных инфекциях и нарушениях питания у детей, может никак не проявляться. При достижении печенью значительных размеров возможен дискомфорт в правом подреберье, болезненные ощущения, усиливающиеся при движениях. Характерны также кожный зуд, высыпания, диспепсические жалобы (тошнота, нарушение стула, метеоризм), неприятный запах изо рта.

В случае гепатомегалии на фоне вирусного гепатита определяется уплотнение паренхимы печени, что легко выявляется даже при пальпации. Увеличение печени сопровождается желтушностью склер и кожных покровов, явлениями интоксикации. При своевременном эффективном лечении синдром может регрессировать. Гепатомегалия при циррозе печени возникает вследствие повреждения гепатоцитов и формирования на их месте соединительной ткани. Характерно значительное уплотнение органа, постоянная боль в правом подреберье, землистый оттенок кожи, склонность к кровотечениям.

Увеличение печени вследствие первичного неопластического поражения возникает довольно редко, при этом ведущими симптомами являются: гепатоспленомегалия, боль, диспепсические расстройства, желтуха, отеки и асцит. При вторичном (метастатическом) поражении симптомы гепатомегалии обычно менее выражены, чем признаки первичного опухолевого роста. В случае доброкачественных образований печени увеличение органа обычно является первым и ведущим признаком. При достижении образованием значительных размеров возможно асимметричное увеличение живота, признаки сдавления соседних органов.

Особенностью гепатомегалии при дегенеративных изменениях (жировой болезни печени) является скудная симптоматика, редкое развитие тяжелого поражения. Обычно данное заболевание является диагностической находкой при обращении пациента по другим причинам. При амилоидозе печень может достигать существенных размеров, ее структура плотная, край ровный, болезненности при пальпации нет.

Гепатомегалия при заболеваниях сердца развивается в случае правожелудочковой недостаточности; синдром быстро прогрессирует, что приводит к растяжению капсулы органа и выраженной боли. Размеры печени изменчивы и при успешном лечении основного заболевания уменьшаются.

В случае токсического повреждения гепатоцитов увеличение печени может быть единственным признаком, реже сочетается с зудом, желтушностью склер и кожи, умеренным изменением лабораторных показателей. При травматическом повреждении печеночной ткани гепатомегалия на фоне тяжелого общего состояния пациента сопровождается признаками внутрибрюшного кровотечения и геморрагического шока. Прогрессируют артериальная гипотензия и тахикардия, гипоксия; при пальпации печень резко болезненна.

Диагностика гепатомегалии

Определение увеличения размеров печени не составляет труда – с этой целью проводится пальпация и перкуссия, а также УЗИ органов брюшной полости. Необходимо установление причин данного синдрома.

Дифференциальная диагностика гепатомегалии в гастроэнтерологии начинается с исключения вирусной этиологии. Детально изучается анамнез (были ли переливания крови или ее компонентов, гемодиализ и другие неблагоприятные эпидемиологические факторы). В лабораторных анализах при вирусных гепатитах определяется повышение активности аминотрансфераз, причем преимущественно АЛТ. Достоверным методом диагностики является обнаружение специфических иммуноглобулинов и генетического материала возбудителя путем полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для оценки степени гистологической активности проводится пункционная биопсия.

С целью исключения аутоиммунной природы гепатомегалии определяется уровень циркулирующих аутоантител. Чаще данная патология развивается у женщин до 25 лет и в постменопаузальном периоде и может сопровождаться такими признаками, как боли в суставах (артралгии), гломерулонефрит и лихорадка.

Цирротическая этиология гепатомегалии подтверждается анамнестическими указаниями на употребление алкоголя или заболевания печени, повышенным уровнем гамма-глобулинов в крови, активности щелочной фосфатазы и аминотрансфераз, низким уровнем протромбина и альбумина в сыворотке. При УЗИ органов брюшной полости выявляется диффузная неоднородность паренхимы печени, а также увеличение диаметра портальной и селезеночной вен.

Диагностика сосудистых причин гепатомегалии (обструкции печеночных вен) основана на результатах ультразвуковой допплерографии, нижней каваграфии, пункционной биопсии печени и радиоизотопного сканирования. Для исключения опухолевого поражения проводится МСКТ органов брюшной полости.

Лечение гепатомегалии

Основные направления лечения гепатомегалии зависят от ее причины. Терапия включает диетическое питание (стол №6), подразумевающее частые приемы пищи, отказ от жирных, жареных блюд, избытка простых углеводов и достаточное поступление витаминов, белка и микроэлементов.

С целью защиты и восстановления функционирования печеночных клеток назначаются гепатопротекторы (эссенциальные фосфолипиды, препараты растительного происхождения, витамины и аминокислоты). При острых гепатитах также проводится дезинтоксикационная и специфическая противовирусная терапия. При хронических гепатитах используются интерфероны и иммуномодуляторы.

Кардиогенная гепатомегалия хорошо регрессирует при назначении лечения, устраняющего сердечную недостаточность по большому кругу кровообращения. В случае тромбоза воротной вены ведущей является тромболитическая и антикоагулянтная терапия, при остром тромбозе показана трансплантация печени. При абсцессе проводится антибактериальная или антипаразитарная терапия, пункция полости и наружное дренирование. В лечении амилоидоза применяются преднизолон и колхицин.

Гепатомегалия неопластической этиологии требует проведения химиотерапии, лучевых методов или хирургического удаления опухоли (в зависимости от типа первичного очага). При доброкачественных новообразованиях оперативное лечение необходимо при достижении гепатомегалией значительных размеров и нарушении работы близлежащих органов.

Прогноз и профилактика гепатомегалии

Прогноз определяется причиной синдрома и степенью повреждения гепатоцитов, обратимостью процесса. Прогностически неблагоприятны гепатомегалии при циррозе печени, токсическом повреждении, первичном неопластическом процессе. Умеренное увеличение органа при общих заболеваниях, в том числе вирусных инфекциях, транзиторная гепатомегалия у детей характеризуются быстро регрессирующим течением. Профилактика заключается в предупреждении заболеваний, которые могут стать причиной увеличения печени.

Читайте также: