Лимфома головного мозга при вич сколько живут

Обновлено: 24.04.2024

ВИЧ-инфекция — один из факторов, который во много раз повышает вероятность развития рака. Выяснили, какие именно онкозаболевания чаще всего могут возникать при положительном ВИЧ-статусе, как их вовремя обнаружить, и на какие факторы риска еще нужно обратить внимание людям, живущим с ВИЧ.

Мишень вируса

Главная мишень вируса — CD4-Т-лимфоциты. Они передают сигнал другим клеткам, которые защищают организм от рака. В результате вмешательства вируса количество CD4-T-лимфоцитов постепенно уменьшается. Критически низкий уровень этих клеток - одна из причин отсутствия согласованной работы между звеньями иммунитета и главный механизм, приводящий к развитию СПИДа.

СПИД-индикаторные опухоли

Иммунитет человека с ВИЧ-инфекцией перестает контролировать процессы избыточного клеточного деления и злокачественной трансформации клеток. Вместе с уменьшением количества CD4-T-лимфоцитов происходит накопление раковых клеток. В результате у человека развиваются несколько видов опухолей, которые называют СПИД-индикаторными: появление такого вида рака с очень большой вероятностью означает наличие у человека СПИДа.

Однако повышается риск появления не только СПИД-индикаторных опухолей, но и тех видов рака, которые развиваются из-за потери иммунного контроля над несколькими онкогенными инфекциями: вирусом герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8), вирусом папилломы человека (ВПЧ), вирусами гепатита В и С (ВГВ, ВГС), вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другими.

Все эти состояния развиваются у людей с ВИЧ-инфекцией преимущественно на фоне снижения количества CD4-T-лимфоцитов до уровня менее 200 клеток/мкл (при разбросе в норме от 500 до 1100 клеток), но также могут возникать при нормальном или близком к нормальному уровню CD4-T-лимфоцитов.

Саркома Капоши

Саркома Капоши (СК) — СПИД-индикаторная опухоль, при которой происходит злокачественная трансформация клеток лимфатических и кровеносных сосудов. Риск развития СК у пациентов с ВИЧ-инфекцией увеличивается в несколько сотен раз. Различные белки ВИЧ-1 способны усиливать воспаление и нарушать регуляцию в эндотелиальных клетках. Это приводит к тому, что саркома Капоши может развиться до того, как уровень CD4-T-лимфоцитов упадет ниже 200 клеток/мкл. Еще одно обязательное условие для возникновения СК — наличие в организме вируса герпеса человека 8 типа.

Саркома Капоши развивается в виде папулы, пятна, узелка, бляшки коричневого, розового, красного или темно-красного цвета от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Обычно высыпания концентрируются на ногах, голове, шее, на слизистой оболочке — в области неба, десен, конъюнктивы.

До эры внедрения лекарств от ВИЧ — антиретровирусной терапии (АРТ) 5-летняя выживаемость (с момента диагностики опухоли) пациентов с саркомой Капоши составляла менее 10%. Применение АРТ значительно улучшило ситуацию — сейчас речь идет о 74%, — а также позволило снизить риск развития СК.

Более половины случаев СК (56%) диагностируются сейчас в локальной форме — до того, как опухоль распространится на лимфатические узлы, слизистую ЖКТ, печень, селезенку и другие органы. Прием антиретровирусной терапии помогает значительно замедлить прогрессию болезни и предотвратить распространение СК по всему организму.

Однако, человеку с ВИЧ и его амбулаторному врачу-инфекционисту необходимо учитывать несколько факторов риска развития этой опухоли:

Этническая принадлежность: люди еврейского или средиземноморского происхождения, а также экваториальные африканцы;
Мужской пол;
Иммунодефицит: Люди с уровнем CD4-клеток менее 200 кл/мкл, те, кто перенес трансплантацию органов или костного мозга или постоянно принимает глюкокортикостероиды;
Сексуальная ориентация: мужчины, имеющие секс с мужчинами(МСМ), подвержены более высокому риску развития СК.

Опухоли, связанные с ВПЧ

К онкологическим заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека, относятся инвазивный рак шейки матки (ИРШМ), сквамозный (чешуйчатый) рак головы/шеи, рак анального канала, вульвы и влагалища. СПИД-индикаторной из них является только ИРШМ.

Распространенность генитальной онкогенной инфекции ВПЧ среди женщин, живущих с ВИЧ, в целом выше, чем у остального населения.

Вирус папилломы человека способен к самопроизвольной элиминации — исчезновению из организма. У ВИЧ-положительных женщин этот процесс занимает больше времени, что увеличивает вероятность появления патологических изменений в шейке матки.

Продолжительный прием АРТ приводит к более низкой распространенности ВПЧ высокого риска и поражений шейки матки и даже предотвращает новые случаи ИРШМ.

Раннее начало антиретровирусной терапии, приверженность лечению обеспечивают снижение вирусной нагрузки — количества вируса в крови. Эти меры очень эффективны в отношении местного иммунитета слизистой оболочки и профилактики ИРШМ.

Скрининг ИРШМ заключается в проведении ПАП-теста и ВПЧ-теста (ПЦР). Женщины с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 21 до 29 лет должны пройти ПАП-тест во время первичной диагностики ВИЧ, затем — через 12 месяцев, если анализ не показал патологии. Некоторые эксперты рекомендуют делать следующий ПАП-тест через 6 месяцев после первого. Если результаты трех последовательных мазков без отклонений, повторные тесты следует проводить каждые 3 года. ВПЧ-тест не рекомендуется подключать к ПАП-тесту до 30 лет — высока вероятность положительного результата, при этом оснований для активных действий нет. Лечения ВПЧ не существует, а для развития РШМ требуется, как правило, от 10 лет.

Также для предотвращения ИРШМ девочкам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией старше 9 лет и до 26 лет крайне рекомендуется вакцинация от ВПЧ-инфекции (вакцины: 2-валентный Церварикс, 4-валентный Гардасил, в Европе/США - 9-валентный Гардасил-9). Кроме ИРШМ и дисплазии вульвы и влагалища у женщин, вакцинация предотвращает развитие рака анального канала. У ВИЧ+ гетеросексуальных мужчин и МСМ риск этого вида рака возрастает в 19 раз.

О чем еще нужно знать

У пациентов с ВИЧ-инфекцией повышается риск развития:

Гепатоцеллюлярная карцинома

К факторам риска развития ГЦК у пациентов с ВИЧ относятся: цирроз печени, ожирение, диабет, возраст старше 60 лет, мужской пол.

Скрининг ГЦК проводится с помощью анализа крови на альфа-фетопротеин (АФП), который может продуцироваться раковыми клетками, или инструментальных методик диагностики — УЗИ, КТ, МРТ.

В последние годы всё чаще используется фиброскан для оценки стадии фиброза и близости к циррозу, независимому фактору риска ГЦК.

Предотвратить появление гепатоцеллюлярной карциномы можно с помощью своевременной вакцинации и ревакцинации от вирусного гепатита В и контроля вирусной нагрузки.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Несмотря на появление АРТ, НХЛ остаются актуальной проблемой для людей, длительное время живущих с ВИЧ. Хотя в большом количестве случаев неходжкинские лимфомы являются СПИД-индикаторными, они способны развиваться при нормальном уровне CD4-клеток и являются одной из наиболее частых причин смерти среди ВИЧ-положительных.

Общая выживаемость у пациентов с этим диагнозом низкая: более половины умирают в течение пяти лет от момента постановки диагноза

Отсюда возникают факторы риска развития НХЛ при ВИЧ-инфекции:

наличие ко-инфекции вирусными гепатитами В, C, H.pylori;
наличие вирусной нагрузки вируса Эпштейна-Барр или цитомегаловируса;
наличие аутоиммунных заболеваний до постановки диагноза ВИЧ-инфекция;
наличие специфических изменений в протеинограмме до или во время ВИЧ-инфекции;
наличие минимальной вирусной нагрузки ВИЧ, несмотря на АРТ;
снижение CD4-Т-лимфоцитов.

К скринингу неходжкинских лимфом относятся мониторинг вирусной нагрузки ВЭБ, ВГС, ВГВ и проведение инструментальной диагностики (КТ, МРТ, УЗИ, ФГДС).

С помощью контроля факторов риска и своевременного скрининга можно не только найти опухоль на ранней стадии, но и предотвратить заболевание.

Если рак все же обнаружили, ни в коем случае нельзя прерывать антиретровирусную терапию — она проводится по жизненным показаниям, что означает высокую вероятность неблагоприятного исхода противоопухолевой терапии без сопутствующего противовирусного лечения.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина или лимфогранулематозом (ЛГМ) невысока — двое из 100 тысяч россиян, каждый год выявляют чуть меньше 3.5 тысяч больных россиян, и преобладают молодые и очень молодые женщины. Вероятность ВИЧ-инфицированного пациента заболеть лимфомой повышается в 30 раз, контингент тоже изменяется — это зрелые мужчины.

Активизация противовирусной терапии снизила частоту развития у инфицированных саркомы Капоши и других злокачественных лимфом, но заболеваемость болезнью Ходжкина при ВИЧ, наоборот, растёт. Основная причина в отсутствии корреляции злокачественного процесса с численностью популяции СD4-лимфоцитов, ЛГМ развивается и при вполне приемлемом уровне иммунных клеток.

Диагностика болезни Ходжкина при ВИЧ

Развитие злокачественной опухоли у ВИЧ-инфицированного — это уже СПИД, то есть терминальная стадия инфекции, что определяет усложнение борьбы со злокачественным процессом.

Диагностика поражения лимфатической системы болезнью Ходжкина проводится по стандартному протоколу, где обязательна включена очень дорогая ПЭТ, способная выявить все злокачественные очаги и, что тоже немаловажно, всего за одно обследование. Никакие другие исследования даже в комплексе не способы заменить высокую технологичность ПЭТ.

Критерии диагностики лимфопролиферативного заболевания не отличаются от общей популяции, кроме обнаружения всех очагов болезни необходимо получение кусочка опухолевой ткани для микроскопии. Как правило, у инфицированных пациентов преобладают прогностически не очень благоприятные морфологические варианты смешанно-клеточный или лимфоидное истощение, последний совсем нечаст у не компрометированных вирусом пациентов.

Наличие хронической инфекции потребует дополнительных обследований по определению вирусной нагрузки и исходных иммунных показателей. Много выше, чем в обычной популяции больных, и частота выявления в клетках опухоли ответственного за инициацию мононуклеоза вируса Эпштейна—Барр из группы герпеса.

Клинические проявления лимфомы Ходжкина на фоне ВИЧ

Основное проявление болезни — конгломераты лимфатических узлов, замещённых опухолевой тканью, часто в нескольких анатомических зонах выше и ниже диафрагмы. У большинства инфицированных ВИЧ выявляется распространённый процесс, нередко с поражением внутренних органов и чаще всего — желудочно-кишечного тракта.

У больного возможны симптомы опухолевой интоксикации в виде повышения, довольно существенного, температуры, ночной потливости и снижение веса за непродолжительное время и без какого-либо изменения диетического режима. Такие проявления даёт и лимфома, и СПИД, и сопровождающие последнюю стадию оппортунистические инфекции: туберкулез, пневмоцистная пневмония, распространённый кандидоз и так далее.

Можно считать благом особенность лимфогранулематоза развиваться у инфицированного ВИЧ при отсутствии выраженного снижения популяции иммунных клеток, поскольку вероятность присоединения типичных для СПИД инфекций всё-таки уменьшается.

Окончательная стадия ЛГМ, которую внесут в медицинскую документацию пациента на всю оставшуюся жизнь и будут только дополнять констатацией зон рецидива и проведенным лечением, при СПИД выставляется непосредственно перед началом противоопухолевого лечения, если на первом этапе планируется ВААРТ.

С чего начинается лечение лимфомы Ходжкина при ВИЧ

Декларировано, что ВИЧ-инфицированные пациенты должны получать стандартную противоопухолевую химиотерапию, как и все другие, тем не менее, при лимфоме Ходжкина существуют терапевтические ограничения.

Если клиника злокачественного лимфопролиферативного процесса позволяет, то на первом этапе рекомендуется провести ВААРТ, хотя бы две недели, комбинация противовирусных лекарств способна изменить статус — уменьшить проявления опухолевого процесса и его объём.
Оптимальный вариант, когда ЛГМ обнаруживают у получающего противовирусные препараты инфицированного, а в миллилитре крови содержится более 200 иммунных клеток. В этой ситуации химиотерапия может назначаться безотлагательно, сопровождая ВААРТ, побочные эффекты которой уже известны и минимальны либо отсутствуют.
Не получавший лечение вирусной инфекции пациент с тяжёлыми проявления ходжкинской лимфомы может нуждаться в немедленном начале ХТ, тогда ВААРТ ему начнут с отсрочкой — при улучшении состояния в ответ на уменьшение опухоли. ВААРТ не желательно совмещать с химиотерапией из-за повышения токсических реакций и сложности идентификации препарата, ставшего причиной неблагоприятных последствий.

Какая химиотерапия проводится при ВИЧ с лимфомой Ходжкина

Проблема в том, что комбинация ABVD совместима с очень ограниченным числом противовирусных препаратов, большая часть антиинфекционных лекарственных средств требует тщательного подбора дозы и постоянного контроля осложнений.

При лимфогранулематозе эффективно более десятка цитостатиков, вполне возможно подобрать оптимальную комбинацию, совместимую с другими лекарствами и минимальными побочными реакциями.

Какое специальное лечение может потребоваться

Кроме того, обязательно сопроводительное лечение, то есть использование облегчающих химиотерапию и предотвращающих токсические реакции лекарственных средств. В большинстве случаев после курса химиотерапии используются стимуляторы кроветворения, позволяющие не снижать дозы цитостатиков и не пролонгировать интервалы между курсами.

Обязательно проводится лекарственная профилактика оппортунистических для СПИД инфекций, в том числе, противотуберкулезная терапия. Только в таком случае прогноз на излечение и жизнь у инфицированного не будет отличаться от более здоровых пациентов.

Лимфома Ходжкина входит в малочисленную группу злокачественных процессов, излечиваемых только одной химиотерапией, но для такого результата необходимо лечиться в клинике, специалисты которой умеют и знают, могут и желают лечить и вылечить.

Лимфома головного мозга: причины и симптомы, особенности развития при ВИЧ, диагностика, классификация и лечение

Лимфома головного мозга: причины и симптомы, особенности развития при ВИЧ, диагностика, классификация и лечение

Лимфома головного мозга: причины и симптомы, особенности развития при ВИЧ, диагностика, классификация и лечение

Лимфома головного мозга – это патология лимфоидной ткани мозговых оболочек, которая имеет злокачественный характер. Опасностью заболевания выступает его скрытое течение, ввиду чего недуг чаще всего выявляется на последних стадиях развития, что в значительной степени осложняет процесс лечения. Наличие гематоэнцефалического барьера затрудняет использование тех методик, которые успешно применяются для лечения лимфом других частей тела.

Что представляет собой заболевание?

Лимфома – это патологическое злокачественное новообразование, состоящее из атипичных лимфоцитов, которые образовывают опухоль

Лимфома головного мозга представляет собой опухоль неходжкинского типа с высоким уровнем злокачественности. Опасностью данной патологии является ее распространение непосредственно в мозговые ткани. Опухоль затрагивает мягкие оболочки мозга, в редких случаях прорастает в ткани глазного яблока.

Первичная опухоль чаще всего не выходит за пределы ЦНС, крайне редко давая метастазы.

Равно как и в случае с любой другой злокачественной опухолью, развитие лимфомы происходит постепенно. На первых стадиях заболевания отсутствует выраженная симптоматика. Как правило, болезнь выявляется уже тогда, когда находится в запущенном состоянии. Это в значительной степени затрудняет терапию и делает прогноз неблагоприятным.

Код лимфомы головного мозга по МКБ-10 – С85. Другие названия заболевания – микроглиома, ретикулосаркома, диффузная гистоцитарная лимфома.

Причины

На данный момент не выявлено точных причин развития лимфомы головного мозга. Одним из основных факторов, приводящих к прогрессированию данного заболевания, является ослабленный иммунитет. Также к факторам риска относятся следующие недуги и состояния:

инфицирование вирусом Эпштейна-Барра и мононуклеоз;
генетическая предрасположенность;
последствия радиационного облучения;
плохая экология;
переливание крови и пересадка органов;
пожилой возраст;
подверженность постоянному влиянию канцерогенных веществ, промышленной химии, тяжелых металлов;
ВИЧ-инфекция.

Вышеописанные факторы особенно опасны при комплексном воздействии на организм.

Доказанной причиной развития недуга является генетическая предрасположенность. Очень часто у членов одной семьи возникают доброкачественные лимфоидные опухоли. Они могут абсолютно не беспокоить пациента на первых порах своего развития, однако в случае отсутствия лечения способны перерасти в рак.

Симптоматика

Галлюцинации могут быть признаком развития патологии

Пациенты с лимфомой головного мозга могут жаловаться на целый ряд симптомов, которые, казалось бы, никак не связаны между собой. Наиболее распространенные симптомы лимфомы головного мозга:

проблемы с речью;
лихорадочное состояние;
гидроцефалия;
снижение остроты зрения;
галлюцинации;
головокружение и головные боли;
психические расстройства;
онемение рук;
резкое снижение веса;
нарушение координации движений.

Опасность патологии заключается в том, что она способна провоцировать кровоизлияния и развитие ишемического инсульта. При появлении гематом в мозговых оболочках у пациента нарушается мозговая деятельность и развивается энцефалопатия.

У детей и подростков при развитии данного заболевания наблюдаются следующие симптомы:

эпилептические припадки;
проблемы со стороны черепномозговых нервов;
когнитивные нарушения;
внутричерепная гипертензия;
глазная невралгия.

Особенности лимфомы при ВИЧ

Обычно лимфома развивается преимущественно в лимфоузлах. Если же пациент страдает вирусом иммунодефицита, то недуг, скорее всего, будет развиваться в его головном или спинном мозге.

Первичная лимфома мозга встречается приблизительно у каждого 6-го человека, больного ВИЧ. Из всех видов лимфом, возникающих у больных ВИЧ, на долю данного недуга приходится 20%.

Клинические проявления недуга предполагают развитие неврологических дефектов локального типа при поражении черепномозговых нервов. Как правило, прогноз заболевания неутешителен, и средняя продолжительность жизни обычно не превышает трех месяцев.

ВИЧ может стать причиной развития лимфомы головного мозга у следующих поколений. Очень часто дети ВИЧ-инфицированных пациентов имеют врожденную форму данной патологии.

Особенности диагностики

Компьютерная томография поможет выявить развитие заболевания

При подозрении на развитие у пациента лимфомы головного мозга его направляют на комплексное обследование. Для успешной постановки диагноза необходимо проведение следующих процедур:

КТ. Компьютерная томография является методикой высокой информативности, которая позволяет специалисту не только выявить нарушение, но и оценить степень его развития.
Исследование ликвора посредством взятия спинномозговой пункции.
Трепанобиопсия. Процедура предполагает проведение исследования вещества опухоли, используя методику вскрытия черепной коробки.
Стереотаксическая биопсия. Образец ткани опухоли для гистологического исследования берут через небольшое отверстие в черепе, без трепанации.
Рентгенография грудной клетки. Позволяет определить, в каком состоянии находится лимфатическая система пациента.
МРТ. Магнитно-резонансная томография позволяет исследовать не только костную, но и тканевую структуру, выявляя наличие патологий.
Общий анализ крови. Выявляется количество патологически измененных кровяных телец.

Если проведение вышеописанных методик не дало исчерпывающей информации относительно особенностей развития заболевания, пациент может быть направлен на УЗИ и биопсию костного мозга. Последняя методика направлена на выявление лимфомы головного мозга на начальном этапе ее развития.

Классификация

Лимфоциты могут относиться к Т- или В-клеткам. В 90% случаев мутация развивается в последних. В современной медицине выделяют следующие виды патологических новообразований из В-лимфоцитов:

Крупноклеточная лимфома диффузного типа. Выявляется в 30% случаев и поражает преимущественно пожилых пациентов. На данный момент эта форма заболевания довольно легко поддается лечению и 95% больных удается преодолеть пятилетний рубеж выживаемости.
Фолликулярная лимфома. Опухоль довольно распространена и характеризуется медленным ростом при низкой злокачественности. Риск развития данного заболевания присутствует у пациентов старше 60 лет. Более половины больных проживает более пяти лет при условии своевременной терапии.
Мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. Характеризуется медленным развитием при высоком уровне злокачественности. Встречается примерно у 6% пациентов, потому считается довольно редкой. Способна переродиться в быстро прогрессирующую злокачественную опухоль.
Лимфома из клеток мантийной зоны. Медленно развивается, однако имеет крайне неблагоприятный прогноз с выживаемостью каждого пятого больного. Редкое заболевание.
Лимфома Беркитта. Выявляется преимущественно у мужчин, старше 30 лет. Крайне редкое заболевание, которое выявляется лишь в 2% случаев. Успех в лечении зависит от стадии, на которой была выявлена патология.

Злокачественная Т-лимфобластная лимфома. Недуг развивается у молодых людей, едва перешагнувших двадцатилетний рубеж. При раннем выявлении болезни шансы на выздоровление значительно повышаются. Выздоровление является маловероятным в том случае, если болезнь поразила спинной мозг.
Т-клеточная экстранодальная лимфома. Может развиваться у пациентов любого возраста. Прогноз определяется стадией заболевания.
Анапластическая крупноклеточная лимфома. Выявляется у молодежи. Вылечить недуг возможно лишь при его выявлении на ранних стадиях.

Существует также несколько особых форм лимфомы головного мозга:

Ретикулосаркома. Это заболевание характеризуется разрастанием злокачественных клеток лимфоидной ретикулярной ткани. Недуг не проявляется в течение длительного времени, и лишь при появлении метастазов на последних стадиях появляется выраженная симптоматика. Болезнь приводит к увеличению селезенки, печени и развитию желтухи. Изначально болезнь возникает в лимфоузлах, поражая с течением времени расположенные поблизости ткани. При проникновении метастазов в кишечник возможно развитие его непроходимости.
Микроглиома. Это злокачественная лимфома первичного типа. Она состоит из атипичных клеток микроглии.
Гистиоцитарная лимфома диффузного типа. Это злокачественное заболевание, которое характеризуется разрастанием крупных клеток с полиморфными ядрами и обильной цитоплазмой. Подобные клетки проявляют способность к фагоцитозу, занимаясь поглощением эритроцитов. Болезнь диагностируется очень редко.

Лечение

Хирургическое удаление опухоли практикуется крайне редко из-за риска нарушить функции головного мозга

Как и другие злокачественные заболевания, лимфома головного мозга требует индивидуального подхода в лечении. На данный момент существует несколько методик, которые позволяют добиться длительной ремиссии или же и вовсе излечить заболевание. Наиболее действенными из них являются:

химиотерапия;
лучевая терапия;
хирургическое вмешательство.

Химиотерапия при лимфоме головного мозга

Это одна из основных методик, используемых при лечении данного заболевания. Подбор медикаментов осуществляется в индивидуальном порядке, учитывая чувствительность лимфомы к препаратам. Как правило, одновременно используется несколько лекарственных средств.

Химиотерапия чаще всего применяется одновременно с лучевой терапией, что позволяет увеличить шансы пациента на выздоровление. Особенно актуален такой подход при лечении пациентов с ВИЧ.

Чаще всего больным лимфомой головного мозга назначают следующие химиопрепараты:

Метотрексат;
Циклофосфамид;
Цитарабин;
Хлорамбуцил;
Этопозид и др.

В современной методике лечения лимфомы используется сочетание химиопрепаратов с моноклональными антителами:

Ибрутинибом;
Офатумумабом;
Иделалисибом и др.

Основной проблемой химиотерапии является воздействие препаратов не только на больные, но и на здоровые клетки. Это приводит к возникновению целого ряда побочных эффектов:

выраженная слабость ввиду развития анемии;
тошнота и сильная рвота;
проблемы в функционировании органов ЖКТ;
полное или частичное облысение;
сухость во рту, сопровождаемая ранами и язвами слизистой;
снижение веса на фоне резкого снижения аппетита;
снижение иммунной функции, ввиду чего возрастает риск инфицирования организма.

В качестве обезболивающего и противовоспалительного средства используется препарат Целебрекс.

На первых этапах химиотерапии больному вводятся кортикостероиды, позволяющие нормализовать состояние человека и снизить отечность мозга. Часто терапия предполагает введение больших дозировок Метотрексата, осуществляемое посредством спинномозговой пункции или внутривенных инъекций.

Лучевая терапия

Длительное время была единственным методом лечения лимфом, однако давала лишь временный эффект. Сейчас, как правило, используется в качестве дополнения к химиотерапии, уничтожая очаги метастазирования. Не применяется в качестве самостоятельного лечения. Как уже говорилось выше, наибольшей эффективностью обладает тандем химического и радиоактивного воздействия на опухоль.

Хирургическое лечение

Данная процедура сводится к трансплантации стволовых клеток и проводится молодым пациентам. Методика является дорогостоящей и далеко не во всех случаях дает ожидаемый результат. К тому же в большинстве случае оказывается довольно сложно найти донора.

Операции на головном мозге с целью удаления лимфомы сегодня не применяются ввиду возникновения большого риска нарушить психическую и нервную деятельность пациента. Удаление опухоли во всех случаях приводит к травмированию глубинных мозговых структур.

Прогноз

При своевременном лечении возможно добиться ремиссии

По большей части является неблагоприятным. На пятилетнюю ремиссию могут рассчитывать лишь 75% пациентов при условии современной и своевременной терапии. Для пожилых пациентов шансы снижаются в среднем в два раза.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.

М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Читайте также: