Макролиды в лечении туберкулеза
Обновлено: 25.04.2024
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Распространенность заболеваний легких, вызванных нетуберкулезными микобактериями (НТМ) повсеместно увеличивается. Комплекс Mycobacterium abscessus представляет собой быстрорастущую микобактерию и вторую по частоте встречаемости после M. avium причину развития НТМ заболеваний легких. Помимо этого, данный бактериальный комплекс выступает одним из главных патогенов у больных муковисцидозом и бронхоэктатической болезни. Комбинированная внутривенная антибиотикотерапия с использованием амикацина и цефокситина или имипенема в сочетании с оральными макролидами (кларитромицин, азитромицин) рекомендована в таких случаях, однако не всегда удается добиться хорошего терапевтического ответа.
Комплекс Mycobacterium abscessus разделяется на три тесто связанных подвида: M. abscessus, M. massiliense и M. bolletii. Среди них, самым частым патогеном является M. abscessus (45-65%), за которой следует M. massiliense (20-55%).
Важно отметить, что в последнее время у больных с кистозным фиброзом и бронхоэктазами Mycobacterium massiliense стала встречаться все чаще, однако оптимальная терапия пока не найдена.
Целью настоящего исследования было определить эффективность пероральной терапии макролидами после инициирующего двухнедельного курса комбинированных антибиотиков внутривенно у пациентов с M massiliense, ассоциированной патологией легких.
Методы
71 пациент получал макролиды перорально (кларитромицин 1000 мг/день или азитромицин 250 мг/день) после инициирующей 4-х недельной (n = 28) или 2-х недельной (n = 43) внутривенной терапии с амикацином и цефокситином (или имипенемом).
Пациенты получали терапию на протяжении 24 месяцев (группа в которой использовалась 4-х недельная в/в терапия) или на протяжении 12 месяцев (группа, получавшая 2-х недельную АБ-терапию в/в) после получения негативной культуры из мокроты.
Результаты
Заключение
Терапия оральными макролидами после 2-недельного инициирующего курса внутривенной комбинированной антибиотикотерапии может быть эффективна в лечении больных с M. massiliense, ассоциированными поражениями легких.
Источник: Won-Jung Koh, Byeong-Ho Jeong, Kyeongman Jeon, et al. Chest. 2016;150(6):1211-1221.
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов. [1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения. [1]
Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций. [2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом. [1]
Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания. [3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.
Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.
Цель.
Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.
Материалы и методы.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.
Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.
Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая - плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.
После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.
Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.
Результаты.
В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.
В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо - 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P
Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).
По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].
Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].
Спектр антимикробного действия
Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].
Таблица 1.
Антимикробный спектр эритромицина [1]
Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)
Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)
Streptococcus agalactiae (гр. В)
Streptococcus гр D (Enterococcus)
Примечание. * Среди макролидов азитромицин обладает наибольшей эффективностью в отношении частых возбудителей респираторных инфекций, таких как H.influenzae, M.catarrhalis, С.pneumoniae, M.pneumoniae.
Отличительным свойством азитромицина является активность в отношении многих энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Значение МПК азитромицина для них колеблется в пределах 2—16 мг/л [7].
Современные макролиды (особенно полусинтетические) по широте и особенностям спектра действия превосходят антибиотики других групп. В пределах терапевтических концентраций они активны в отношении практически всех групп возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (при необходимости — в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия) [9]. Они высокоэффективны при внутрибольничных инфекциях, вызываемых многими грамотрицательными бактериями (табл. 3). В спектр их действия входят многие внутриклеточные возбудители таких тяжелых инфекций, как боррелиоз, риккетсиозы; а также микобактериозы, вызываемые атипичными микобактериями. Азитромицин активен в отношении энтеробактерий in vitro и в клинике при заболеваниях ими вызываемых; наряду с кларитромицином эффективно применяется при лечении геликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин, эффективен при острых и хронических инфекциях, передаваемых половым путем (C.trachomatis, Ureaplasma urealyticum); при гонококковом уретрите и цервиците в сочетании с фторхинолонами. Азитромицин и кларитромицин широко применяются и являются основными средствами профилактики и лечения (в сочетании с другими химиотерапевтическим средствами) микобактериозов при ВИЧ-инфекции [10].
Таблица 3.
Активность новых макролидов в отношении основных респираторных патогенов [9]
Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
Streptococcus pneumoniae (частота выделения 20—50%)
Таблица 4.
Рекомендации по эмпирической терапии ВВП, разработанные научными сообществами стран Европы, США и Канады ([модифицированная])
Контингент больных, степень тяжести заболевания
Препараты выбора для эмпирической терапии
Северная Америка (Infectious Diseases Society of America)
Амбулаторные больные Госпитальные больные (тяжелые формы ВВП)
Макролиды, фторхинолоны или доксициклин Беталактамы + макролиды или фторхинолоны
США (American Thoracic Society)
Макролиды или тетрациклины, беталактамы или ко-тримоксазол + макролиды
Беталактамы или ко-тримоксазол +
с сопутствующими заболеваниями
Тяжелое течение ВВП
Беталактамы + макролиды; имипенем или фторхинолоны
Канада (Canadian Consensus Conference Group)
Больные ВВП без сопутствующих заболеваний
Макролиды или тетрациклины (доксициклин)
Больные ВВП с сопутствующими заболеваниями
Беталактамы, ко-тримоксазол + фторхинолоны
Больные с тяжелым течением ВВП (ОРИТ)
Беталактамы + макролиды/фторхинолоны; фторхинолоны + беталактамы
ВВП средней тяжести
Беталактамы (амоксициллин) или макролиды
Тяжелое течение ВВП
ВВП средней тяжести
Макролиды или аминопенициллины
Тяжелое течение ВВП
Макролиды или фторхинолоны + беталактамы
ВВП средней тяжести
Тяжелое течение ВВП
При профилактике ревматической лихорадки в случаях аллергии к беталактамам азитромицин является средством выбора, что обусловлено бактерицидностью его действия и эффективностью коротких курсов применения (1 раз в сутки в течение 5 дней) [3].
Проблема резистентности и возможности макролидов
Несмотря на это научными сообществами многих стран (США, Канада, Германия, Франция и др.) были разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВВП, основу которых составили макролиды в монотерапии, в сочетании с беталактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания (табл. 4) [10—12]. Все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВВП у больных < 60 лет без сопутствующих заболеваний.
В настоящее время в большинстве регионов мира резистентность к макролидам сохраняется на низком уровне (обычно не превышает 25%). Следует отметить, что в большинстве случаев распространение устойчивости пневмококков к макролидам было связано с их неоправданно частым назначением, без достаточных показаний. Ограничение применения эритромицина лишь строгими показаниями сопровождается снижением уровня резистентности к применяемому препарату и к новым макролидам. Следует отметить, что по спектру действия и степени активности в отношении большинства видов микроорганизмов in vitro макролиды — природные и полусинтетические — отличаются мало. Различия в химиотера-певтической эффективности новых макролидов in vivo и в клинике обусловлены, в основном, особенностями фармакокинетики и связанными с нею фармакодинамическими показателями.
Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов
Если оптимизация схем лечения эритромицином осуществляется на основе оценки времени (Т), в течение которого уровень концентрации антибиотика в крови превышает значение его МПК для выделенного патогена (т. е. Т > МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].
Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].
Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].
Тканевая и клеточная кинетика макролидов
Таблица 5.
Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]
15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение
14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения
Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)
Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)
Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы
Рис. 1.
Концентрация макролидов в сыворотке крови.
Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).
Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.
Рис. 3.
Концентрация макролидов в моноцитах.
В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].
В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.
Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].
Рис. 4.
Структура макролидов.
Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.
Рис. 5.
Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.
В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.
Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.
ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.
Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.
Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].
Выводы
2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.
3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.
4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)
Для цитирования: Ноников В.Е., Константинова Т.Д. Макролиды в лечении бронхо-легочных инфекций. РМЖ. 2002;16:713.
Центральная клиническая больница Медицинского центра Управления делами Президента России, Москва
Р одоначальником макролидов является эритромицин, который был получен в 1952 г. и широко применяется до настоящего времени. Помимо эритромицина созданы более современные макролиды, обладающие рядом преимуществ [3,8] и, в частности, более полным всасыванием при приеме внутрь, более длительным периодом полувыведения, меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, длительным постантибиотическим эффектом. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики позволяют назначать некоторые препараты 1–2 раза в сутки и использовать некоторые из них короткими курсами.
Макролиды активно подавляют пневмококки, стрептококки, спирохеты, легионеллы, микоплазмы, хламидии. Спектр действия новых полусинтетических макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличается еще и более высокой активностью в отношении гемофильных палочек и моракселлы [4], причем наиболее предпочтительным считается азитромицин.
Интерес к макролидам возрос в 1970–80-е годы в связи с установленной этиологической значимостью внутриклеточных агентов (легионелла, микоплазма, хламидия) и возможностью использования антибиотиков этой группы в качестве альтернативных средств при пневмококковой и стрептококковой инфекциях в случае аллергии к b –лактамным антибиотикам.
Данные о пероральных макролидах, разрешенных к применению в Российской Федерации, приведены в таблице 1. Эритромицин назначают по 400–500 мг 4 раза в день, джозамицин по 500 мг 3 раза в день, мидекамицин по 400 мг 3 раза в день, спирамицин по 1,5–3,0 млн МЕ 3 раза в день. С интервалами в 12 часов принимают кларитромицин (разовая доза 250–500 мг) и рокситромицин (разовая доза 150 мг). Азитромицин назначают 1 раз в сутки и используют в двух вариантах дозирования. Одна схема лечения предусматривает прием 500 мг препарата в первые сутки и в последующие четверо суток по 250 мг каждые 24 часа. По второй схеме антибиотик принимают по 500 мг ежедневно, в этом случае общая продолжительность лечения может быть сокращена на 3 дня.
Отечественная фарминдустрия производит эритромицин и азитромицин, стоимость которых, естественно, значительно ниже зарубежных антибиотиков.
Макролиды обычно хорошо переносятся и считаются одними из самых безопасных антибиотиков. Аллергические реакции редки. Из побочных эффектов чаще бывают нежелательные проявления со стороны желудочно–кишечного тракта. Эритромицин нежелательно использовать при патологии печени. Азитромицин отличается крайне редкой частотой биохимических сдвигов. Взаимодействие всех макролидов (кроме эритромицина) с другими лекарствами не выражено [7]. Допускается применение азитромицина и спирамицина при беременности.
Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Показаниями для их назначения являются тонзиллит и фарингит, острый средний отит, острый бронхит (за исключением случаев, вызванных вирусной инфекцией), обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Весьма существенно, что азитромицин и ровамицин в отличие от многих антибактериальных средств могут применяться у беременных.
Применение макролидов может быть показано не только при лечении доказанных эпизодов бронхо–легочной инфекции, но и при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и саркоидоз легких, в генезе которых в последние годы стали обоснованно подозревать хламидийную инфекцию [3].
В клинической практике начальную антибактериальную терапию всегда назначают эмпирически [2]. Диагноз пневмонии устанавливается раньше, чем определяется этиологический агент, и врач при выборе антибиотика ориентируется на клинические проявления, эпидемиологическую ситуацию, свой опыт и знание антибактериальных средств. Существенное значение имеет и анализ эффективности предшествующей антибактериальной терапии. При лечении в амбулаторных условиях распространенных бронхо–легочных инфекций (пневмонии, обострения хронического бронхита) микробиологические и серологические исследования, как правило, не проводятся.
Ежегодно публикуются данные о клинических исследованиях и предлагаются различные подходы к лечению внебольничных пневмоний. Большинство этих работ объективизированы микробиологическими данными обследования госпитализированных больных и обычно это пожилые пациенты, отягощенные сопутствующими заболеваниями. Напротив, крайне редко проводятся работы по этиологической расшифровке более легких по течению пневмоний, лечение которых проводится в амбулаторных условиях. По итогам трех исследований, проведенных в Великобритании, было показано, что среди госпитализированных пациентов внебольничные пневмонии чаще всего вызваны пневмококками и гемофильными палочками. В отношении этих агентов преимущественно ориентированы рекомендации по лечению пневмоний (аминопенициллины, цефалоспорины). При терапии пневмоний тяжелого течения эти антибиотики используются в сочетании макролидами, что имеет целью подавление возможной легионеллезной инфекции, которая может оказаться фатальной.
На протяжении последних 15 лет заметно возросла этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей – микоплазм и хламидий. Данные о частоте пневмоний, вызванных этими агентами, противоречивы, что обусловлено эпидемическими колебаниями заболеваемости и необязательностью или невозможностью амбулаторного серологического обследования.
Весьма показательны данные [6], свидетельствующие о высокой частоте пневмоний, вызванных атипичными внутриклеточными агентами, лечение которых осуществляется амбулаторно и не требует госпитализации. Среди больных пневмонией, не нуждающихся в госпитализации (легкое течение, молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии), преобладает микоплазменная и хламидийная инфекция (табл. 2). Весьма наглядно, что все наиболее часто устанавливаемые этиологические агенты внебольничных пневмоний биологически чувствительны к макролидам.
Таким образом, макролиды вполне могут рассматриваться, как препараты выбора при эмпирической амбулаторной терапии внебольничных пневмоний. Макролиды показаны при лечении внебольничных пневмоний в стационаре, если доказана или предполагается их легионеллезная, микоплазменная или хламидийная природа. Для клиники важно, что микоплазменные и хламидийные пневмонии обычно начинаются с синдрома ОРВИ [2]. Для микоплазмоза характерны ринофарингит, трахеобронхит, реже – ларингит или отит. Хламидийной пневмонии чаще предшествует фарингит. Для пневмоний, вызванных этими возбудителями, типичен малопродуктивный коклюшеподобный кашель. Лейкоцитарная формула крови обычно не изменена. Для микоплазменных пневмоний характерны миалгии, длительная астенизация, выраженная потливость. При стандартной рентгенографии обычно выявляют лишь интерстициальные изменения или усиление легочного рисунка.
При госпитализации больных с внебольничными пневмониями тяжелого течения эмпирическая терапия должна предусматривать сочетание b –лактамных антибиотиков с макролидами или другими препаратами, подавляющими внутриклеточные агенты.
При госпитальных пневмониях макролиды не показаны, за исключением случаев внутрибольничных вспышек легионеллеза или микоплазмоза.
При пневмониях тяжелого течения, естественно, предпочтительно внутривенное введение антибиотиков. Эритромицина фосфат назначается в дозе до 1,0–2,0 г в сутки в 2–3 введения (максимально по 1,0 г каждые 6 часов). Спирамицин используется внутривенно по 1,5 млн МЕ 3 раза в сутки, кларитромицин – по 500 мг 2 раза в сутки, а азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки.
Стоимость внутривенного лечения антибиотиками, в частности, макролидами, весьма значительна как за счет более высокой (в 6–10 раз) цены парентеральных форм, так и вследствие использования шприцев, капельниц, стерильных растворов. Поэтому получила распространение так называемая ступенчатая терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по мере достижения клинического эффекта (обычно через 2–3 дня) пациент переводится на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом [1]. Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости препарата, при правильном проведении ее эффективность сравнима с парентеральным лечением. Частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов, обычно уменьшается. Стоимость ступенчатой терапии значительно ниже, чем полного курса парентерального лечения.
Ступенчатая терапия макролидами может проводиться азитромицином, кларитромицином, спирамицином, эритромицином, которые выпускаются в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и для приема внутрь. Наш собственный опыт ступенчатой антибактериальной терапии с использованием азитромицина и спирамицина показал высокую эффективность и экономическую рентабельность подобной схемы лечения.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) диагностируется более чем у 16 млн. взрослых жителей США. Считается, что этим заболеванием в развитых странах страдает 4–6% населения. У подавляющего числа (90%) больных ХОБЛ определяется наличием хронического бронхита. Обострение хронического бронхита устанавливается при наличии одного или более из следующих симптомов: усиление одышки, кашля, изменение характера мокроты (увеличение ее объема, степени гнойности или вязкости).
Диагноз обострения хронического бронхита обычно устанавливается клинически. Микробиологическая идентификация возбудителя необходима только в определенных клинических ситуациях. Выделить культуру патогена из мокроты удается только у половины больных. При обострениях хронического бронхита наиболее часто из мокроты выделяются гемофильные палочки, моракселла и пневмококки. Характерны ассоциации различных микроорганизмов. При хроническом бронхите существует определенный порочный круг инфекции, обусловленный персистенцией возбудителей, длительным выделением медиаторов воспаления и, как следствие этого – повторные рецидивы обострений. У трети пациентов серологически определяются маркеры вирусной инфекции, однако этиологическая роль собственно вирусов оценивается неоднозначно. Допускается, что вторичная бактериальная инфекция легче поражает слизистую дыхательных путей, поврежденную вирусами.
При обсуждении частоты обострений ХОБЛ, вызванных микоплазмой и хламидией, приводятся разноречивые сведения, что, вероятно, обусловлено различиями эпидемиологической обстановки в разные годы. В среднем до 10% обострений ХОБЛ обусловлено каждым из этих внутриклеточных агентов.
При лечении обострений ХОБЛ наиболее распространено назначение аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), тетрациклинов (доксициклин) и ко–тримоксазола (бисептол). Потенциально эти препараты подавляют флору, наиболее часто вызывающую обострения. Однако их многолетнее и широкое использование во многом породило проблемы резистентности к антибиотикам. В последние годы эти препараты первой линии обеспечивают успех лишь у 60% больных [5].
Эффективное (90%) подавление инфекционных агентов при обострениях ХОБЛ достигается при использовании антибактериальных препаратов второй линии, которая включает аминопенициллины с ингибиторами b –лактамаз, цефалоспорины и создающие особенно высокие концентрации в легочной паренхиме макролиды (особенно азитромицин) и фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин). В последнее время рекомендуется и применение новейших антибактериальных средств широкого спектра действия, однако их стоимость значительно выше, чем макролидов и ципрофлоксацина.
Продолжительность терапии макролидами при заболеваниях дыхательных путей обычно составляет 7–10 дней. Доказано, что лечение азитромицином неосложненных пневмоний может быть ограничено 5 и даже 3 днями (при условии, что используется суточная доза 500 мг). Короткие сроки применения азитромицина обусловлены весьма продолжительным постантибиотическим эффектом, характерным для этого антибиотика. Для лечения пневмоний, вызванных внутриклеточными агентами, рекомендуются более продолжительные сроки лечения. При микоплазменных и хламидийных пневмониях длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, а при легионеллезных – 31 день. Собственный многолетний опыт применения азитромицина при пневмониях, вызванных этими атипичными агентами, показывает, что высокая эффективность терапии обеспечивается и после 7–10 дней лечения при дозировках 500 мг/сутки.
1. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов // Новый медицинский журнал, 1995; 1: 5–7.
2. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии // Антибиотики и химиотерапия, 2001; 6: 32–37.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998. 303 с.
4. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. М, 1997. 147 с.
5. Akalin H.E. The place of antibiotic therapy in the management of chronic acute exacerbations of chronic bronchitis // Int. J. Antimicrobial Agents; 18 (Suppl): 49–55.
6. Honeyborne D. Community–acquired pneumonia in ambulatory patients: relative importance of atypical agents// Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 57–61.
7. Rubinstein E. Comharative safety of the different macrolides // Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 71–6.
8. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics // Int. J. Antimicrobial Agents; 18.(Suppl.): 17–23.
Читайте также: