Механизм действия и патогенез интоксикации
Обновлено: 24.04.2024
Основным патогенетическим фактором действия ФОС является угнетение холинэстеразы (ХЭ).
По современным представлениям при прохождении импульса через синаптическое нервное окончание происходит деполяризация пресинаптической мембраны с выбросом в синаптическую щель кванта нейромедиатора-ацетилхолина, который вступает во взаимодействие с белком - хеморецептором постсинаптической мембраны, вызывая её деполяризацию и дальнейшее проведение импульса. После этого "отработанный" ацетилхолин разрушается с помощью фермента ацетилхолинэстеразы с образованием холина и уксусной кислоты.
В основе антихолинэстеразного действияФОС лежит структурное сходство этих соединений с ацетилхолином. Таким образом, можно представить, что при взаимодействии ФОС с ХЭ происходит реакция по такому же механизму как и при соединении ХЭ с ацетилхолином. Принципиальное же различие в действии ФОС и ацетилхолина на ХЭ состоит в том, что обратная реакция – дефосфорилирование, протекает исключительно медленно. В результате этого в синаптической щели возникает избыточное количество нейромедиатора ацетилхолина, которых возбуждает и перевозбуждает постсинаптическую мембрану, формируя картину гиперхолинергического сдвига в организме. Длительность действия антихолинстеразных веществ определяется скоростью восстановления активности ХЭ.
Некоторые ФОС уже после взаимодействия с ХЭ претерпевают дальнейшие изменения. При этом от ФОС отщепляется алкильный радикал , а между ХЭ и измененной молекулой ФОС устанавливается ковалентная связь. В этом случае ингибирование ХЭ происходит необратимо.
Обратимое ингибирование: И+Ф ИФ
Необратимое ингибирование: И+Ф ИФ ИФ+алкил
И - ингибитор (ФОС); Ф - фермент (ХЭ)
Помимо угнетения ХЭ ФОС вызывает и другие холинергические (синаптические) инехолинергические(внесинаптические) эффекты.
Холиносенсибилизирующее действие– способность ФОС повышать чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину. Таким образом, при действии ФОС увеличиваются ответы органов и тканей на воздействие ацетилхолина и других холиномиметиков.
Облегчающее действие – связано с действием ФОС на демиелинированную часть нервного волокна, что вызвает стойкое открытие Са 2+ каналов и деполяризацию пресинаптической мембраны. В результате запасы ацетилхолина выбрасываются в синаптическую щель.
Непосредственное действие на холинорецептор – холиномиметическое действие и холинолитическое действие. Поскольку и холинорецепторы, и ХЭ адаптированы к одному и тому же медиатору - ацетилхолину, то ФОС, как структурные аналоги ацетилхолина, могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам. В начальный период действия ФОС наблюдается возбуждение холинорецепторов, при наращивании концентрации яда происходит постепенный переход постсинаптической мембраны от состояния возбуждения к состоянию запредельного торможения (синаптического блока).
Учебное пособие соответствует Программе, утвержденной Начальником ГВМУ МО РФ в 1997 году, и предназначено для студентов медицинского ВУЗа.
Введение
Химические вещества, входящие в сферу изучения военной токсикологии, весьма разнообразны, рассматриваются как боевые отравляющие вещества (ОВ), так и потенциальные ОВ, а также вещества, являющиеся источником отравлений в условиях мирного времени – взрывные и пороховые газы, различные окислители, технические жидкости (спирты, хлорированные углеводороды и др.), аккумуляторные жидкости (кислоты, щелочи), газы (хлор, аммиак, окислы азота, фосген, мышьяковистый водород и др.), некоторые яды животного и растительного происхождения.
Актуальной проблемой настоящего времени до сих пор остается наличие в мире огромных арсеналов химического оружия, которое обладает чрезвычайно высоким поражающим действием. Мирные инициативы о запрещении разработки, производства и накопления запасов химического оружия наталкиваются на противодействие со стороны ряда стран, определенных кругов.
Для современного человека стало привычным жить в обстановке токсикологической напряженности, обусловленной экологическими и техногенными катастрофами, профессиональными вредностями и т.д.
В настоящее время в Российской Федерации функционирует более 3,5 тыс. объектов, на которых имеются запасы сильнодействующих и ядовитых веществ (СДЯВ). Суммарная площадь загрязнения при потенциальных авариях может захватить территорию, на которой проживает более трети населения страны. Статистика последних лет свидетельствует, что ежегодно происходит около 50 крупных химических аварий с выбросом СДЯВ в окружающую среду. Химические аварии составляют 1/3 всех техногенных аварий. Наиболее часто катастрофы связаны с такими химическими веществами как аммиак (25 % от общего числа химических аварий), хлор (20 %), окислы азота и кислоты (15 %).
Еще одним источником поражения людей сильнодействующими и ядовитыми веществами являются пожары. При пожарах возможно отравление угарным газом, а при горении синтетических веществ – дополнительно фосгеном, хлором, окислами азота, цианистыми соединениями и другими СДЯВ.
Поэтому изучение токсикологии ОВ и СДЯВ актуально как для офицеров медицинской службы, так и для врачей-специалистов различного профиля для оценки возможного влияния ОВ и СДЯВ на окружающую среду и здоровье людей и эффективного оказания медицинской помощи при возникновении очагов химического заражения.
Основным патогенетическим фактором действия ФОС является угнетение холинэстеразы (ХЭ).
По современным представлениям при прохождении импульса через синаптическое нервное окончание происходит деполяризация пресинаптической мембраны с выбросом в синаптическую щель кванта нейромедиатора-ацетилхолина, который вступает во взаимодействие с белком - хеморецептором постсинаптической мембраны, вызывая её деполяризацию и дальнейшее проведение импульса. После этого "отработанный" ацетилхолин разрушается с помощью фермента ацетилхолинэстеразы с образованием холина и уксусной кислоты.
В основе антихолинэстеразного действияФОС лежит структурное сходство этих соединений с ацетилхолином. Таким образом, можно представить, что при взаимодействии ФОС с ХЭ происходит реакция по такому же механизму как и при соединении ХЭ с ацетилхолином. Принципиальное же различие в действии ФОС и ацетилхолина на ХЭ состоит в том, что обратная реакция – дефосфорилирование, протекает исключительно медленно. В результате этого в синаптической щели возникает избыточное количество нейромедиатора ацетилхолина, которых возбуждает и перевозбуждает постсинаптическую мембрану, формируя картину гиперхолинергического сдвига в организме. Длительность действия антихолинстеразных веществ определяется скоростью восстановления активности ХЭ.
Некоторые ФОС уже после взаимодействия с ХЭ претерпевают дальнейшие изменения. При этом от ФОС отщепляется алкильный радикал , а между ХЭ и измененной молекулой ФОС устанавливается ковалентная связь. В этом случае ингибирование ХЭ происходит необратимо.
Обратимое ингибирование: И+Ф ИФ
Необратимое ингибирование: И+Ф ИФ ИФ+алкил
И - ингибитор (ФОС); Ф - фермент (ХЭ)
Помимо угнетения ХЭ ФОС вызывает и другие холинергические (синаптические) инехолинергические(внесинаптические) эффекты.
Холиносенсибилизирующее действие– способность ФОС повышать чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину. Таким образом, при действии ФОС увеличиваются ответы органов и тканей на воздействие ацетилхолина и других холиномиметиков.
Облегчающее действие – связано с действием ФОС на демиелинированную часть нервного волокна, что вызвает стойкое открытие Са 2+ каналов и деполяризацию пресинаптической мембраны. В результате запасы ацетилхолина выбрасываются в синаптическую щель.
Непосредственное действие на холинорецептор – холиномиметическое действие и холинолитическое действие. Поскольку и холинорецепторы, и ХЭ адаптированы к одному и тому же медиатору - ацетилхолину, то ФОС, как структурные аналоги ацетилхолина, могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам. В начальный период действия ФОС наблюдается возбуждение холинорецепторов, при наращивании концентрации яда происходит постепенный переход постсинаптической мембраны от состояния возбуждения к состоянию запредельного торможения (синаптического блока).
Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, преодолевают легочные мембраны, попадают в кровь и разносятся по органам и тканям. При этом происходит частичная детоксикация яда, главным образом путем образования роданистых соединений (тиоцианатов), которые выводятся из организма с мочой. Детоксикация цианидов путем конъюгации с серой наблюдается как у человека, так и животных. Фермент родоноза, принимающий участие в этой реакции, находится в митохондриях, главным образом, в печени и почках. В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются безвредные циан-гидрины.
По современным представлениям, синильная кислота (цианиды) относится к значительной группе химических веществ, биотрансформация которых не связана с микросомальными монооксигенами, а осуществляется с помощью молекулярных механизмов, обеспечивающих метаболизм эндогенных соединений. Нарушения биоэнергетических процессов под воздействием цианидов являются общебиологическим механизмом реализации токсических эффектов. Эти процессы преимущественно связаны с митохондриальным структурно-метаболическим комплексом.
Еще в 60-х годах XIX столетия обратили внимание на то, что венозная кровь, оттекающая от тканей и органов отравленных цианидами животных, приобретает алый, артериальный цвет. В дальнейшем было доказано, что в ней содержится примерно столько же кислорода, сколько в артериальной крови. Следовательно, под воздействием цианидов организм теряет способность усваивать кислород. Почему же это происходит?
Ответ на этот вопрос был получен в Германии в конце 20-х годов в работах Отто Варбурга, который установил, что, проникая в кровеносное русло, цианиды очень скоро оказываются в клеточных структурах, прежде всего, в митохондриях, где протекают ферментативные процессы тканевого окисления (потребление клетками кислорода).
Во внутренней мембране митохондрий локализованы основные ферментные комплексы, осуществляющие окисление субстратов, перенос электронов по дыхательной цепи и сопряженный с ним механизм аккумулирования энергии. В состав этих ферментных комплексов входят убихинон, цитохромы В, С1, С, А, А3, аденозинтрифосфотаза, сукци-натдегидрогеназа, дегидрогеназы альфа-кислот, бетта-оксибутират дегидрогеназа и др. Между криптами в матрице митохондрий локализованы ферменты цикла трикарбоновых кислот, глутаминдегидрогеназа ферменты окисления жирных кислот. Универсальных характер биологического окисления и фосфорилирования, единство функциональной и морфологической организации этих процессов определяют принципиальную общность механизмов токсического действия значительной группы ядов-ингибиторов тканевого дыхания, среди которых могут рассматриваться в первую очередь цианиды. Эти вещества нарушают функционирование митохондральной электронно-транспортной цепи и прерывают окислительные процессы, служащие основным источником энергии в организме.
Дыхательная система митохондрий, осуществляющая окисление таких субстратов, как сукцинат, малат, НАД-Н, альфа-кетоглутаровая, щавелевоуксусная и фумаровая кислота, включает два сопряженных процесса.
Первый связан с переносом электронов к молекулам коферментов, приводящим к их восстановлению, второй связан с последующим окислением восстановительных коферментов путем переноса электронов к кислороду и синтезом АТФ. Дыхательная система митохондрий содержит ряд компонентов, каждый из которых восстанавливает последующий по ходу цепи.
Из всех переносчиков электронов только цитохром А3 (цитохром-оксидаза) способен непосредственно переносить электроны на кислород, выполняя роль "терминальной" оксидазы дыхательной цепи митохондрий. Через это звено должны пройти электроны, получаемые при окислении самых различных органических молекул, используемых в ми-тохондриях для генерации энергии. Функционирование митохондрий дыхательной цепи сопряжено с окислительным фосфорилированием.
Окисление молекулы НАД-Н одним атомом кислорода в митохондриях сопряжено с образованием трех молекул АТФ. Установлено, что по пути продвижения электронов от
НАД-Н к кислороду по митохондральной цепи существует три пункта сопряжения дыхания и фосфорилирования. Так, одна молекула АТФ образуется при фосфорилировании АДФ во время продвижения пары электронов от НАД-Н к убихинону. Вторая молекула образуется, когда цитохром В восстанавливает цитохром С и третья молекула АТФ образуется на терминальном участке, когда происходит окисление цитохрома А3 молекулярным кислородом. Процессы дыхания и фосфорилирования связаны между собой через электрохимический потенциал ионов водорода на митохондриальной мембране, причем тканевое дыхание заряжает митохондриальную мембрану, а фосфорилирование разряжает ее, используя энергию мембранного потенциала для синтеза АТФ.
Цианиды, точнее СN-ион, вследствие особого химического сродства к трехвалентному железу, взаимодействуют с железом гема А3.
Блокирование этого гема препятствует не только его окислению, но и прекращает окислительное превращение гема А, с которым ингибиторы не взаимодействуют. Гемы А и А3 в дыхательной цепи функционируют последовательно. Цитохром С реагирует с гемом А, с кислородом же реагирует гем А3. Включение ингибиторами гема А3 препятствует нормальному функционированию всей дыхательной митохондриальной системы. Таким образом, цианиды, ингибируя цитохромоксидазу путем взаимодействия с трехвалентным железом гема А3 препятствуют окислению молекулярным кислородом всех остальных компонентов цепи, нарушая в конечном итоге, генерацию энергии, аккумулированной в АТФ.
Ряд авторов указывает на то, что при так называемых молниеносных поражениях цианидами реализуются патологические изменения, связанные с рефлекторным угнетающим действием на дыхательный центр, которое опосредованно через перевозбуждение хеморецепторов синока-ротидной и аортальной зон. Это наблюдается при одномоментном поступлении в организм больших количеств цианидов, чаще всего, ингаляционным путем, что как раз и является весьма вероятным при применении боевых отравляющих веществ общеядовитого действия.
Оксид углерода с вдыхаемым воздухом попадает в легкие, а затем в кровь. Проникая в эритроциты оксид углерода связывается с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин. Причем взаимодействие яда происходит как с восстановленной формой гемоглобина, так и с окисленной. Эта реакция резко сдвинута вправо и носит обратимый характер. Сдвиг реакции вправо обусловлен более высоким "сродством" оксида углерода к гемоглобину, по сравнению с кислородом.
Доказано, что повышение сродства гемоглобина к оксиду углерода не означает увеличение скорости присоединения яда к гемоглобину. Экспериментально установлено, что скорость присоединения яда к гемоглобину в 10 раз меньше скорости связывания кислорода с гемоглобином. В тоже время скорость диссоциации карбоксигемоглобина, примерно в 3600 раз меньше скорости диссоциации оксигемоглобина. Поэтому сродство оксида углерода к гемоглобину крови человека превосходит сродство кислорода в 290-360 раз.
Различия в степени сродства оксида углерода к гемоглобину зависят от структуры белковой части гемоглобина. Все это объясняет значительные колебания в чувствительности различных видов животных к токсическому действию оксида углерода. В результате этих особенностей взаимодействия яда с гемоглобином создаются условия, при которых оксид углерода даже в незначительных количествах, содержащихся во вдыхаемом воздухе, вызывает отравления. Например, при содержании оксида углерода в воздухе, равном 0,1%(кислорода 21%), 50% гемоглобина превращается карбоксигемоглобин, в результате развивается тяжелая форма кислородной недостаточности, которая обусловлена выключением значительной части гемоглобина из транспортной функции - переноса кислорода.
Степень развития кислородной недостаточности зависит не только от количественного выключения какой-то части гемоглобина, связанного с оксидом углерода, но и от того влияния, которое оказывает образовавшийся карбоксигемоглобин на процессы окисления и восстановления гемов под влиянием кислорода.
Молекула гемоглобина содержит четыре гема, которые последовательно связываются с оксидом углерода и кислородом. При наличии в крови карбоксигемоглобина диссоциация оксигемоглобина замедляется, и это в значительной степени увеличивает кислородную недостаточность (эффект Холдена).
Длительное время считали, что при отравлении оксидом углерода образование карбоксигемоглобина является единственной причиной развития гемической гипоксии. Однако в настоящее время получены данные, указывающие на определенное значение в развитии интоксикации взаимодействия оксида углерода с миоглобином, цитохромоксидазой, а возможно, и с другими железо- и медь- содержащими биохимическими системами.
Миоглобин (мышечный пигмент) в организме выполняет функцию передачи кислорода из крови к работающей мышце. При взаимодействии миоглобина с окисью углерода образуется карбоксимиоглобин. Нарушается обеспечение работающих мышц кислородом. Этим можно, объяснить развитие у пораженных выраженной мышечной слабости, особенно в мышцах нижних конечностей.
Не исключена возможность взаимодействия железа (в двухвалентной форме) цитохромной системы с оксидом углерода - нарушение тканевого дыхания приводящее к гистотоксической гипоксии.
Учебное пособие соответствует Программе, утвержденной Начальником ГВМУ МО РФ в 1997 году, и предназначено для студентов медицинского ВУЗа.
Введение
Химические вещества, входящие в сферу изучения военной токсикологии, весьма разнообразны, рассматриваются как боевые отравляющие вещества (ОВ), так и потенциальные ОВ, а также вещества, являющиеся источником отравлений в условиях мирного времени – взрывные и пороховые газы, различные окислители, технические жидкости (спирты, хлорированные углеводороды и др.), аккумуляторные жидкости (кислоты, щелочи), газы (хлор, аммиак, окислы азота, фосген, мышьяковистый водород и др.), некоторые яды животного и растительного происхождения.
Актуальной проблемой настоящего времени до сих пор остается наличие в мире огромных арсеналов химического оружия, которое обладает чрезвычайно высоким поражающим действием. Мирные инициативы о запрещении разработки, производства и накопления запасов химического оружия наталкиваются на противодействие со стороны ряда стран, определенных кругов.
Для современного человека стало привычным жить в обстановке токсикологической напряженности, обусловленной экологическими и техногенными катастрофами, профессиональными вредностями и т.д.
В настоящее время в Российской Федерации функционирует более 3,5 тыс. объектов, на которых имеются запасы сильнодействующих и ядовитых веществ (СДЯВ). Суммарная площадь загрязнения при потенциальных авариях может захватить территорию, на которой проживает более трети населения страны. Статистика последних лет свидетельствует, что ежегодно происходит около 50 крупных химических аварий с выбросом СДЯВ в окружающую среду. Химические аварии составляют 1/3 всех техногенных аварий. Наиболее часто катастрофы связаны с такими химическими веществами как аммиак (25 % от общего числа химических аварий), хлор (20 %), окислы азота и кислоты (15 %).
Еще одним источником поражения людей сильнодействующими и ядовитыми веществами являются пожары. При пожарах возможно отравление угарным газом, а при горении синтетических веществ – дополнительно фосгеном, хлором, окислами азота, цианистыми соединениями и другими СДЯВ.
Поэтому изучение токсикологии ОВ и СДЯВ актуально как для офицеров медицинской службы, так и для врачей-специалистов различного профиля для оценки возможного влияния ОВ и СДЯВ на окружающую среду и здоровье людей и эффективного оказания медицинской помощи при возникновении очагов химического заражения.
Читайте также: