Метронидазол или макмирор что лучше при хеликобактер

Обновлено: 28.03.2024

Доступность статистической информации о заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Российской Федерации не улучшается.

Доступность статистической информации о заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Российской Федерации не улучшается. Сложности в получении объективной информации о фактической этиологической структуре ОКИ ведут к тому, что практические врачи ориентируются в большинстве случаев на собственный опыт и региональные данные. Активное внедрение в практическую деятельность стационаров страховой медицины требует максимального снижения стоимости обследования и лечения пациентов и, как следствие, ведет к упрощению диагностики, зачастую в ущерб ее качеству, а также применению препаратов преимущественно отечественного производства.

Ежегодно в США патогенные микроорганизмы, передающиеся пищевым путем, вызывают около 76 млн случаев кишечных инфекций, в том числе 325 000 больных госпитализируется и 5 000 умирает. Только число случаев шигеллеза по оценкам экспертов составляет около 450 000, из них около 6 000 госпитализируется; а инфекции, вызванной норовирусами, — около 23 млн., из которых почти 40% связано с пищевым путем передачи. Число же официально регистрируемых случаев ОКИ в Российской Федерации в десятки раз меньше и не превышает 700 000 в год.

Немаловажной проблемой диагностики кишечных инфекций является формальный подход не только к назначению диагностических исследований, но и к оценке их результатов. Так, например, проведенный нами анализ 1522 историй болезни пациентов гражданских и военных стационаров, перенесших ОКИ в 2003–2006 гг., показал, что при поступлении их в стационар осмотр стула не проводился или данные о результатах осмотра отсутствуют в 31,4% историй болезни при легком течении заболевания, 16,6% — средней степени тяжести и 42,7% при тяжелом течении. Отсутствие патологических примесей в испражнениях отмечено у 32,8% больных с легким течением кишечной инфекции, 21,9% — среднетяжелым и даже у 6,1% — тяжелым.

Копрологические исследования чаще всего не проводятся при тяжелом течении болезни — 36,14%, в то время как при легком течении и средней степени тяжести болезни таких случаев было достоверно меньше — 11,06% и 5,78% соответственно (p > 0,001). При копрологическом исследовании патологических изменений в копрограмме не обнаружено в среднем у 29,83% больных при легкой степени тяжести кишечной инфекции, 11,02% — средней и 7,84% тяжелой. В то же время, несмотря на выявление копрологических признаков колита у 13,6% пациентов с острым гастроэнтеритом и у 25,5% острым энтеритом, изменения в окончательный диагноз внесены не были. А в тех случаях, когда в диагнозе отмечено наличие колита, копрологические признаки отсутствовали у 50,6% больных острым гастроэнтероколитом 46,1% — острым энтероколитом.

Диагностические посевы испражнений выполнялись у 49,0% пациентов двукратно, 23,5% — трехкратно и 17,0% — однократно. С увеличением степени тяжести эпизода ОКИ увеличивалась доля пациентов, у которых диагностические исследования проводились однократно. Так, при легком течении заболевания в 57,5% случаев выполнены три и более диагностических посева испражнений для выявления патогенной микрофлоры и всего лишь в 18,8% случаев исследования выполнялись однократно. При средней степени тяжести инфекции трехкратные посевы проведены в 19,9%, а однократные — в 15,6% случаев, в то время как у 64,5% больных выполнено два посева. При тяжелом течении заболевания в 44,4% случаев микробиологические исследования выполнены лишь один раз. Вместе с тем серологические исследования с целью установления этиологии заболевания проводятся чаще при тяжелом течении болезни — 58,54%, чем при среднетяжелом — 25,2% и легком — 19,22% (p < 0,001). В абсолютном большинстве случаев диагностические серологические тесты выполняются однократно — 70,9%. Несмотря на то, что чаще всего этот вид обследования назначается при тяжелом течении заболевания, именно в этих случаях у 85,1% больных исследования проводятся однократно.

Дополнительные микробиологические исследования для выявления этиологического агента данного эпизода диареи проводились у небольшого числа пациентов. Так, посев кала для выявления иерсиний (Yersinia enterocolitica и Y. pseudotuberculosis) выполнен у 2,3% обследованных больных, посевы крови — у 15,1%, желчи — 0,1%, рвотных масс — 0,5%. Исследование кала на ротавирусы проведено у 21,0% пациентов, исследование кала на дисбактериоз — 1,0%.

Абсолютное большинство больных ОКИ получают антибактериальные препараты: так, при легком течении заболевания этиотропная терапия проводилась у 84,9% пациентов, среднетяжелом — 90,8% и тяжелом — 93,9%, только один антибиотик получали 54,7% пациентов. Чем тяжелее протекало заболевание, тем реже этиотропное лечение проводилось в режиме монотерапии — 70,6% при легкой степени тяжести, средней — 68,6% и тяжелой — 29,1%. При этом в военных стационарах монотерапия проводилась почти в два раза чаще, чем в гражданских, — 72,8% против 42,3%.

Чаще всего при ОКИ назначались фторхинолоны — 56,5% от всех назначений антимикробных средств, в том числе ципрофлоксацин — 44,7%, офлоксацин — 8,7% и норфлоксацин — 3,1%. Продолжают применять аминогликозиды: так, 22,3% всех назначений составил гентамицин; доля нитрофуранов не превышает 10% — фуразолидона — 4,7%, Фталазола — 2,9% и Фурадонина — 1,8%, а доля хлорамфеникола составила 3,4%. Повторные курсы этиотропной терапии назначались чаще всего при тяжелом течении инфекции — 15,9% и существенно реже при легкой — 3,7% (p < 0,001) и средней степени тяжести — 6,2% (p < 0,01).

В случае установления этиологии эпизода ОКИ трудностей с выбором этиотропной терапии в большинстве случаев не возникает. При острой дизентерии и сальмонеллезе выбор более чем в половине случаев осуществляют в пользу фторхинолонов. Однако в Российской Федерации доля случаев ОКИ установленной этиологии составляла в 2007 году 34,19%. В свободном доступе имеется информация о заболеваемости по следующим группам; брюшной тиф и другие сальмонеллезные инфекции; бактериальная дизентерия (шигеллез); энтеровирусные инфекции, псевдотуберкулез, ОКИ, вызванные установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевые токсикоинфекции установленной этиологии; ОКИ, вызванные неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии.

С какими же еще микроорганизмами и простейшими могут быть связаны эпизоды кишечной инфекции? Так, например, в США около 50% пищевых вспышек острого гастроэнтерита связаны с норовирусами, ежегодно регистрируются случаи других вирусных инфекций, в том числе ротавирусной, астровирусной и др., а также заболевания, вызванные патогенными эшерихиями, кампилобактерами, листериями, криптоспоридиями, циклоспорами и др. К сожалению, в Российской Федерации получить информацию по ряду возбудителей не представляется возможным.

С точки зрения необходимости проведения этиотропной терапии и выбора конкретного этиотропного средства наибольший интерес представляет группа ОКИ неуточненной природы, протекающих с картиной поражения тонкой и одновременно толстой кишки — чаще всего это острый гастроэнтероколит и острый энтероколит. В связи с возможной бактериальной этиологией таких случаев актуальным становится определение возможного перечня антимикробных средств, активных в отношении прежде всего грамотрицательных микроорганизмов. Помимо фторхинолонов в эту группу входят цефалоспорины III поколения, прежде всего цефтриаксон, а также макролиды (азитромицин, эритромицин). В России активно применяются препараты нитрофуранового ряда, хотя в зарубежных рекомендациях кроме ко-тримоксазола другие средства не рекомендуются.

Сомнений в целесообразности выбора фторхинолонов в такой ситуации нет, но выбор альтернативного средства представляет определенные трудности. В таких случаях требуется, с одной стороны, широкий спектр активности препарата при достаточной безопасности его применения. С другой стороны, при отсутствии транслокации возбудителя из кишечника в абсолютном большинстве случаев целесообразно применение препаратов с преимущественно местным характером действия, т. е. плохо всасывающихся или невсасывающихся.

Среди невсасывающихся в желудочно-кишечном тракте антимикробных препаратов наиболее известны ванкомицин, неомицин, полимиксин М и нифуроксазид. К замедленно всасывающимся относятся тетрациклины (хлортетрациклин) и хлорамфеникол; к ограниченно всасывающимся — ампициллин. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком, к таким средствам относятся фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин), нитрофураны (фуразолидон), тетрациклины (доксициклин) и метронидазол. В связи с высоким уровнем резистентности микрофлоры, низким уровнем безопасности и высокой частотой нежелательных лекарственных реакций и взаимодействий неомицин, полимиксин М, хлортетрациклин и доксициклин, а также левомицетин и ампициллин при ОКИ имеют лишь исторический интерес. Ванкомицин и метронидазол имеют ограниченное применение — преимущественно для лечения Clostridium difficile — ассоциированных заболеваний.

Фуразолидон продолжают применять при лечении кишечных инфекции и в настоящее время, хотя он и обладает достаточно узким спектром безопасности и почти полностью метаболизируется в печени, создавая дополнительную нагрузку на детоксицирующие системы. Более безопасными являются новые нитрофураны — нифурател (Макмирор) и нифуроксазид (Эрсефурил, Энтерофурил). Первый после приема быстро абсорбируется из ЖКТ и также подвергается биотрансформации в печени и в мышечной ткани, полностью выводится с мочой (30–50% в неизмененном виде). Нифуроксазид практически не всасывается, менее токсичен по сравнению с фуразолидоном и создает более высокие концентрации в кишечнике. Вместе с тем ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер и т. д. (Падейская Е. Н., 2004).

Возможной альтернативой фторхинолонам при неинвазивных диареях может рассматриваться новый для отечественного рынка препарат — рифаксимин (Альфа Нормикс), являющийся полусинтетическим производным рифамицина SV. Фармакокинетические исследования рифаксимина выполнены на здоровых добровольцах (Descombe J. J. et al., 1994; Исследование FDA, 2004), а также на пациентах с язвенным колитом (Rizzello F. et al., 1998; Gionchetti P. et al., 1999), пациентах с печеночной энцефалопатией (Исследование FDA, 2004) и при экспериментально индуцированном шигеллезе (Taylor D. N. et al., 2003; Исследование FDA, 2004). Так, установлено, что при оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми волонтерами концентрация препарата в крови была ниже минимального определяемого предела 2,5 нг/мл в 50% случаев. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3-й и 9-й последовательных доз при экспериментальном шигеллезе составляли 0,81–3,4 нг/мл в первый день и 0,68–2,26 нг/мл на третий. При язвенном колите назначение рифаксимина в дозе 400 мг приводило к выделению с мочой около 0,009% полученной дозы, т. е. практически того же количества, что и у здоровых добровольцев.

Немаловажным является тот факт, что при применении в стандартных суточных дозах концентрация препарата в кале составляет 4000–8000 мкг/г, что в 160–250 раз превышает МПК90 для различных бактериальных энтеропатогенных агентов. Благодаря столь высоким концентрациям препарат эффективно подавляет жизнедеятельность таких аэробных бактерий, как Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia enterocolica, Proteus spp., Vibrio cholerae, а также анаэробов — Clostridium perfrigens, C. difficile, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. и Helicobacter pylori.

Как и другие представители семейства рифамицина, рифаксимин является специфическим ингибитором РНК-синтетазы путем подавления бета-подгруппы ДНК-зависимой РНК-полимеразы за счет нарушения обмена ионов магния. Формирование резистентности к рифаксимину связано с хромосомными изменениями, в отличие от плазмидно-опосредованной устойчивости к аминогликозидам (неомицин или бацитрацин). Частота подобных мутаций выше у грамположительных кокков, чем у грамотрицательных энтеробактерий. В отличие от плазмидного механизма формирования резистентности хромосомный характер устойчивости микрофлоры к рифаксимину имеет меньшую частоту возникновения и ведет к формированию менее жизнеспособных штаммов, самостоятельно элиминирующихся из кишечника в течение нескольких недель после завершения приема препарата. Кроме того, в исследованиях DuPont H.L. и Jiang Z.D.было показано, что грамположительные (в частности, энтерококки) и грамотрицательные (например, E. coli) микроорганизмы при коротких курсах терапии — 3–5 дней — не изменяют чувствительность к рифаксимину.

Низкие сывороточные концентрации рифаксимина обеспечивают минимальное влияние на механизмы метаболизма ксенобиотиков, но, помимо этого, Альфа Нормикс не подавляет человеческие печеночные изоферменты цитохрома Р450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и, кроме того, имеет структурное сходство с лигандами, активирующими pregnane X receptor gene (PXR), что способствует частичному усилению метаболизма других ксенобиотиков.

Важным свойством антибиотиков является наличие или отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами. Так, рифаксимин, в отличие от рифампицина, например, не изменяет фармакокинетику этинилэстрадиола и норгестимата, бензодиазепинов, противомалярийных средств и др.

Рифаксимин (Альфа Нормикс) может применяться и в лечебных, и в профилактических целях, основным показанием для него являются диареи путешественников. При этом терапевтическая эффективность рифаксимина сопоставима с эффективностью ципрофлоксацина. Так, по данным DuPont H. L. и соавт. (1999) при назначении рифаксимина в дозе 400 мг два раза в сутки и ципрофлоксацина в дозе 500 мг дважды в сутки в течение трех дней не выявлено достоверных различий переносимости препаратов, а время от начала лечения до последнего неоформленного стула было сравнимым в обеих группах, медиана составила 27,3 часа и 26 часов в группах рифаксимина и ципрофлоксацина соответственно (р = 0,334).

Одним из возможных направлений повышения эффективности терапии диареи путешественников является применение антиперистальтических препаратов одновременно с антибиотиком. Так, ранее было показано, что одновременное назначение азитромицина и лоперамида позволяет сократить продолжительность диареи с 34 часов до 11 часов (p = 0,0002) по сравнению с монотерапией азитромицином. Аналогичные данные были получены Dupont H. L. и соавт. (2007) при сравнении эффективности комбинированной терапии рифаксимином и лоперамидом. Среднее время от начала терапии до последнего неоформленного стула при назначении рифаксимина по 200 мг 3 раза в сутки в течение трех дней составило 32,5 ± 4,14 ч, в то время как при лечении рифаксимином одновременно с лоперамидом в дозе 4 мг первый прием и затем по 2 мг после каждого неоформленного стула — 27,3 ± 4,13 ч, а при лечении только лоперамидом по такой же схеме — 69 ± 4,11 ч (р = 0,0019). Средняя частота стула при комбинированной терапии рифаксимином–лоперамидом составила 3,99 ± 4,28 по сравнению с монотерапией рифаксимином — 6,23 ± 6,90 (р = 0,004), только лоперамидом — 6,72 ± 6,93 (р = 0,002).

Профилактическое действие рифаксимина изучалось и при шигеллезе. Так, Taylor D. N. с соавторами (2004) в экспериментальном исследовании показали, что после приема 4 доз рифаксимина, назначаемого по 200 мг 3 раза в день, при инфицировании добровольцев Shigella flexneri 2a (в дозе 1000–1500 КОЕ) клиническая картина острой дизентерии не развивалась и колонизации кишечника возбудителем не происходило. В то время как у добровольцев, получавших плацебо, в 60% случаев развивалась диарея, в т. ч. у 10% полная картина острой дизентерии, а у 50% шигеллы продолжительное время колонизировали толстую кишку (р = 0,001 по критерию Фишера).

Таким образом, рифаксимин (Альфа Нормикс) является неабсорбируемым антибиотиком местного действия с широким спектром антимикробной активности, хорошей переносимостью и безопасностью. Показана высокая клиническая и микробиологическая эффективность препарата при диареях путешественников и нетяжелом шигеллезе. Определенный интерес представляют данные об активности Альфа Нормикса в отношении простейших с точки зрения применения препарата при бактериально-протозойных инвазиях.

Таким образом, практическая деятельность инфекционистов не в полной мере соответствует официальной доктрине лечения ОКИ, излагаемой в учебниках для медицинских ВУЗов и руководствах по инфекционным болезням, приказах, методических рекомендациях и указаниях. Чем тяжелее протекает данный эпизод диарейной инфекции, тем реже в полном объеме выполняются рекомендованные диагностические исследования, тем чаще применяется комбинированная этиотропная терапия. Чаще всего для лечения ОКИ инфекций применяют три группы антимикробных препаратов — фторхинолоны, аминогликозиды и нитрофураны. Появление на отечественном рынке невсасывающегося антибиотика рифаксимина (Альфа Нормикс), эффективного при лечении прежде всего неинвазивных и нетяжелых инвазивных диарей, позволяет оптимизировать выбор этиотропных средств при ОКИ, прежде всего неустановленной природы.

С. М. Захаренко, доктор медицинских наук, профессор ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Обследованы 67 больных с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированными с H. рylori (гистологическое исследование биоптатов и иммунохроматографическое исследование проб фекалий). Пациенты в течение 10 дней получали омепразол (0,5 мг/кг/сут; 40 мг/сут - дети и взрослые соответственно), амоксициллин (30 мг/кг/сут; 2г/сут) и нифурател (30 мг/кг/сут; 800 мг/сут). У всех пациентов отмечалась положительная динамика клинических симптомов и эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки. Эрадикация достигнута у 93,8% детей (30 из 32 пациентов) и у 88,6% взрослых (31 из 35 пациентов) по результатам гистологического исследования биоптатов и иммунохроматографического исследования проб фекалий. Совпадение результатов отмечалось начиная с 6-й недели после проведения эрадикации (р > 0,05).
Таким образом, схема на основе нифуратела в комбинации с ингибитором протонной помпы (ИПП) и амоксициллином является эффективной и безопасной для эрадикации H.рylori-инфекции у детей и взрослых. Неинвазивный иммунохроматографический экспресс-тест на основе моноклональных антител для определения НР-антигенов в пробах фекалий может быть использован для диагностики H.рylori-инфекции и оценки эффективности проводимой терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, диагностика, гистология, антиген H. pylori в пробах фекалий, эрадикация, нифурател, омепразол, амоксициллин

В настоящее время рост заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, среди которых на долю поражений га-стродуоденальной зоны приходится до 75%, представляет серьезную медико-социальную проблему. В последние годы отмечается омоложение гастродуоденальной патологии, изменение морфогенеза и характера течения патологического процесса в гастродуоденальной зоне: отсутствие типичной клинической картины заболевания, длительное рецидивирующее течение, увеличение частоты деструктивных поражений, в том числе язвенных. В развитии хронических воспалительных и деструктивных процессов гастродуоденальной зоны общепризнанной является этиологическая роль Helicobacter pylori (НР) 4. 80% случаев хронического гастродуоденита и язвенной болезни связано с персистенцией в слизистой оболочке НР, что сделало необходимым включение в комплексное лечение этих заболеваний антибактериальных препаратов. В схемы лечения НP-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны входят препараты, влияющие на секрецию (из группы Н2-гистаминоблокаторов или ингибиторов протонной помпы - ИПП) и как минимум два антибактериальных препарата в различных комбинациях (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, висмута субцитрат, нитрофураны). Наиболее распространенной схемой лечения во всем мире является комбинация ИПП с кларитромицином и/или амоксициллином и/или метронидазолом.
Однако широкое и длительное время использование метронидазола и кларитромицина привело к формированию устойчивых к нитроимидазолам и макролидам штаммов НP и уменьшению эффективности проводимой терапии до 60-80% 5. В последние годы во многих странах с высокой природной резистентностью HP к метронидазолу успешно применяются схемы с нитрофуранами (фуразолидон и нифурател) у детей и у взрослых 9. В то же время схемы, в которых амоксициллин заменен на кларитромицин, демонстрируют худшие результаты лечения - снижение уровня эрадикации до 75% [10, 17]. В России по результатам клинических исследований тройные схемы на основе ИПП или субцитрата висмута, амоксициллина и нифуратела, обеспечивают высокую частоту эрадикации НР (80-92%) и рекомендуются в качестве терапии первой линии у детей 9.

Целью исследования было изучить эффективность и безопасность трехкомпонентной терапии на основе ингибитора протонной помпы (омепразола), амоксициллина и нифуратела у детей и взрослых с хроническими НP-ассоциированны-ми заболеваниями по результатам определения НP-антиге-на в копрофильтратах.

Первоначальный скрининг включал обследование 184 пациентов в возрасте от 12 до 58 лет с хронической гастродуоденальной патологией. При обследовании пациентов использовался комплекс стандартных методов диагностики, включающий:

  • общеклинические методы исследования;
  • лабораторные методы исследования (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи);
  • инструментальное обследование (эзофагогастродуодено-скопия и гистологическое исследование биоптатов из тела и антрального отдела желудка; УЗИ органов брюшной полости);
  • определение НР-антигена в образцах фекалий методом иммунохроматографического анализа.

Гистологическое исследование биоптатов включало оценку изменений слизистой оболочки желудка, выявление НР путем модифицированной окраски срезов реактивом Гимзы или стандартной окраски гематоксилином и эозином.

Определение антигена Helicobacter pylori в пробах фекалий проводили методом иммунохроматографического анализа (ИХА) с использованием моноклональных антител к антигенам Н. pylori. Моноклональные антитела к антигенам Н. pylori. были получены в ходе иммунизации мышей саникатом коккоидных форм Н. pylori (лаборатория клинической микробиологии НИ-ИВС им. И.И.Мечникова, научный сотрудник, к.б.н. Вартанова Н.О.) и гибридизации. Антитела тестировали с отрицательными и положительными клиническими образцами фекалий, подтвержденными также с помощью исследования в ИФА-наборе (ImmunoLISA H. pylori Antigen, Orgenics, Израиль). Моноклональные антитела были использованы в создании иммуно-хроматографических экспресс-тестов для определения антигенов Н. pylori в копрофильтратах. Диагностическая ценность разработанного теста была определена в сравнении с результатами гистологического исследования биоптатов, а также в ИФА-наборе (ImmunoLISA H. pylori Antigen, Orgenics).

В результате проведения гистологического исследования HР выявлен у 67 из 184 пациентов, тогда как НР-антиген в копрофильтратах выявлен ИХА у 65 пациентов, то есть чувствительность составила 97%. У 117 пациентов результаты гистологического исследования были отрицательными, и в 114 случаях копроантиген не выявлен, следовательно, специфичность равна 97,4%.

В дальнейшее исследование были включены 67 пациентов (в том числе 32 ребенка в возрасте от 12 до 16 лет и 35 взрослых в возрасте от 26 до 58 лет) с подтвержденной НР-инфекцией.

Длительность заболевания у всех пациентов превышала 1 год. Пациенты получали 10-дневную схему эра-дикационной терапии, включающую: омепразол (ультоп, KRKA, Словения, дети - 0,5 мг/кг/сут; взрослые - 40мг/сут), амоксициллин (флемоксин солютаб, Yamanouchi, Нидерланды, дети - 30 мг/кг/сут, не более 1 г/сут; взрослые - 2 г/сут) и нифурател (макмирор, Polichem, Италия, дети - 30 мг/кг/сут; взрослые - 800 мг/сут). Прием препаратов осуществляли 2 раза в сутки. Дополнительно назначались средства, нормализующие микрофлору кишечника. Выбор режима терапии был обоснован согласно общим рекомендациям Российской группы по диагностике и лечению инфекции Н. pylori. Получены информированное согласие пациентов (или их родителей) и разрешение этического комитета.

Разработанный иммунохроматографический экспресс-тест был также использован для оценки эффективности эрадикации Н. pylori у данных больных. Пробы фекалий собирали через 3 дня после эндоскопии перед началом терапии и на 4, 6, 8 и 12-й нед после окончания курса лечения. Пробы хранили при температуре -20°С. Дополнительно эффективность эрадикации оценивали через 4-6 нед после курса лечения по результатам эндоскопического обследования и гистологического исследования биоптатов. Критерием эрадикации НР-инфекции являлось отсутствие НР в биоптатах при повторной биопсии, подтвержденное гистологически, и НР-антигена в образцах фекалий.

Статистическая обработка полученных данных включала определение достоверности различий средних значений количественных данных по критерию Стьюдента и коэффициенты корреляций (Сергиенко В.И., 2001).

Исследуемая группа детей включала 32 ребенка в возрасте от 12 до 16 лет (14 девочек и 18 мальчиков, средний возраст 13,16 ± 1,3). Дети предъявляли жалобы на голодные и ночные боли в животе (98%), изжогу (45%), отрыжку (38%), утомляемость, слабость.

Болезненность при пальпации в эпигастральной области отмечалась у 78%, пилородуоденальной области - у 36% детей. По данным эзофагогастродуоденоскопии у 12 (37,5%) детей диагностирован хронический эрозивный гастродуоденит, у 19 (59, 4%) - хронический гастродуоденит, у 1 (3,1%) ребенка - язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Наличие НР у всех детей было подтверждено результатами гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки и ИХА проб фекалий.

По данным УЗИ, у 21 ребенка (65,6%) выявлены изменения поджелудочной железы в виде увеличения размеров и неоднородности паренхимы, у 24 (75%) - дискенезия желчевыводящих путей.

На фоне проводимой терапии у всех детей к 3 дню отмечалась положительная динамика основных клинических симптомов. При проведении повторной эндоскопии через 4 нед отмечена полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки, у 3 (9,3%) пациентов сохранялись умеренные воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрадикация была успешной у 30 из 32 пациентов и составила 93,8% по результатам гистологического исследования биоптатов и у 29 из 32 , то есть 90,6% по результатам ИХА проб фекалий. Совпадение результатов гистологического исследования биоптатов и ИХА отмечалось, начиная с 6-й нед после проведения эрадикации (р > 0,05) (см. таблицу).

Используемая схема лечения показала хорошую переносимость: только у 2 пациентов (6,3%) отмечались тошнота и жидкий стул.

Во второй группе находилось под наблюдением 35 взрослых в возрасте от 26 до 58 лет (16 женщин и 19 мужчин, средний возраст 38,34 ± 6,91) с хронической гастроэнтерологической патологией, ассоциированной с HP-инфекцией. На основании результатов эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 16 (45,7%) пациентов диагностирован хронический эрозивный гастрит, у 12 (34,3%) - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 7 (20%) -язвенная болезнь желудка.

Наличие НР было подтверждено результатами гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика основных клинических симптомов, к контрольному сроку - полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки.

Эффективность эрадикации составила 88,6% (31 из 35 пациентов) по результатам гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий. Совпадение результатов отмечалось, начиная с 6-й недели после проведения эрадикации (р > 0,05) (см. таблицу).

Таблица.
Результаты гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий в группе детей до и после лечения

Длительность наблюдения, нед. Дети Взрослые
гистологическое исследование биоптатов ИХА антиген-НР гистологическое исследование биоптатов ИХА антиген-НР
До лечения 100% (32/32) 100% (32/32) 100% (35/35) 100% (35/35)
После лечения
4 нед 93,8% (30/32) 90,6% (29/32) 88,6%(31/35) 82,9% (29/35)
6 нед 93,8% (30/32) 88,6% (31/35)
8 нед 93,8% (30/32) 88,6% (31/35)
12 нед 93,8% (30/32) 88,6% (31/35)

Переносимость схемы лечения взрослыми также была хорошей и сопоставимой с таковой в 1-й группе. В 8,6% случаев отмечали жидкий стул.

В настоящем исследовании схема лечения с нифурателом показала высокий уровень эрадикации Helicobacter pylori в группе детей (93,8%) и в группе взрослых (88,6%) по результатам гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий.

Переносимость лечения была хорошей, совокупная частота побочных эффектов в двух группах составила 6,3% и 8,6%, соответственно. Ранее проводимые исследования с использованием схем с фуразолидоном показали хороший уровень эрадикации НР (81-87,2%), однако частота побочных эффектов была значительно выше (20,5-37%) по сравнению с группой пациентов, принимавших нифурател (2,7%) [10, 11, 13]. Нифурател - производное нитрофурана, обладает широким спектром антибактериальной, противогрибковой, противопаразитарной активности, низкой токсичностью и безопасностью для детей раннего возраста, не подавляет рост бифидо- и лактобактерий, имеет хорошие органолептические свойства и удобный режим дозирования.

Хорошая переносимость нифуратела, низкая частота побочных эффектов и отсутствие резистентности к нему микроорганизмов позволяет рекомендовать его в схемах лечения НР-инфекции у детей и взрослых.

Большинство методов, используемых для диагностики НР-инфекции, являются инвазивными, поскольку предусматривают проведение эндоскопии с последующим исследованием образцов биоптатов слизистой оболочки. Это, в свою очередь, затрудняет их применение у детей, особенно младшего возраста. В последнее время предпочтение отдают неинвазивным методам диагностики и оценки проводимой терапии. Уреазный дыхательный тест 13С используют для диагностики НР-инфекции и контроля за эрадикацией [18]. Сдерживающими факторами широкого использования этого метода являются стоимость оборудования и изотопа и ограничение применения у детей раннего возраста [19].

Иммунологический метод, основанный на выявлении специфических антител, нельзя полностью отнести к неинвазивным методам. Кроме того, этот метод может быть использован только для диагностики, которая не всегда возможна у детей до 12 лет (из-за слабого иммунного ответа) [20, 21]. Недавно разработанные иммунологические методы (ИФА, ИХА) на основе поли- и моноклональных антител для определения специфического НР-антигена в пробах фекалий позволили улучшить и облегчить диагностику инфекции, а также контроль эффективности проводимого лечения 26. Чувствительность наборов, предлагаемых рядом зарубежных фирм, варьирует от 80-98%, а специфичность от 67-98% 26.

В нашем исследовании использован новый иммунохроматографический экспресс-тест на основе моноклональных антител для определения НР-антигенов в копрофильтратах для диагностики и контроля эрадикации. Оценку теста до и после лечения проводили в сравнении с результатами инвазивного диагностического метода - гистологического исследования биоптатов. В ходе исследования у всех пациентов до и после лечения отмечалось совпадение результатов гистологического исследования биоптатов и определения НР-антигена в копрофильтратах с 6-й нед после лечения, что позволяет использовать ИХА проб фекалий в диагностике НР-инфекции и оценке эффективности проводимой терапии. Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями по оценке тестов на основе моноклональных антител в сравнении с результатами инвазивных методов исследования и уреазного дыхательного теста 13 С 29. Разработанный экспресс-тест предназначен для быстрого (в течение 10 мин) качественного и индивидуального определения специфического антигена НР в фекалиях человека, не требует специальной лаборатории и какого-либо оборудования (результаты реакции оцениваются визуально).
По простоте проведения теста ИХА при его высокой чувствительности имеет несомненные преимущества перед другими тестами.

Использование простого неиавазивного метода позволяет не только проводить диагностику Н. pylory-инфекции, но и осуществлять контроль эрадикации, для определения эффективности применяемых схем лечения. Результаты проведенного исследования подтверждают, что трехкомпонентная схема на основе ИПП (омепразола), амоксициллина и нифуратела является высокоэффективной и может рассматриваться как терапия первой линии для лечения детей и взрослых с воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Н. pylory-инфекцией. Высокая чувствительность и специфичность разработанного иммунохроматографического теста на основе моноклональных антител для определения НР-антигена в пробах фекалий позволяет рекомендовать его как неинвазивный метод диагностики Н. pylory- инфекции и оценки эффективности проводимой терапии у детей и взрослых.

Для корреспонденции:

Конаныхина Светлана Юрьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН
Адрес: 105064, Москва, Малый Казенный переулок, 5а.

Литература

Заболевание хламидиоз — наиболее распространенная в мире бактериальная инфекция, передаваемая половым путем. По данным ВОЗ, в год выявляется 101 миллион новых случаев. Урогенитальный хламидиоз считается ведущей причиной воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин и женского бесплодия. Хроническая хламидийная инфекция у мужчин может привести к развитию эпидидимита и проктита. Для тех и других инфекция чревата развитием реактивного ­артрита.

Этиология и патогенез и причины возникновения хламидиоза

Заражение обычно происходит половым путем. Неонатальная инфекция (конъюнктивит или пневмония) может возникать вторично вследствие прохождения через родовые пути инфицированной ­матери.

Согласно исследованию шведских ученых (2009) под руководством Ганса Охмана (Hans Öhman), тяжелое течение заболевания и повышенный риск бесплодия вследствие трубного фактора характерны для женщин с определенными полиморфизмами генов цитокинов. Кроме того, к инфицированию предрасполагает точечная мутация генов TOLL-подобных рецепторов TLR1 и TLR4 (исследование американских ученых, руководитель Бренди Тейлор (Brandie D. Taylor), опубликовано в The Journal of Infectious в 2012 ­году).

Рисунок 1. A. Элементарные тельца хламидий. n — эксцентрично расположенная область ДНК, с — гранулированная цитоплазма с 70S рибосомами.

Патофизиологический механизм хламидийной инфекции изучен не до конца. Тем не мене, известно, что хламидии поражают цилиндрический эпителий, и это особенно опасно для подростков и молодых женщин, поскольку в молодом возрасте стык между сквамозным и цилиндрическим эпителием располагается в районе эндоцервикса. Первая реакция эпителиальных клеток на инфицирование — нейтрофильная инфильтрация с последующим ростом числа лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток и эозинофилов. Воспалительный каскад инициирует высвобождение цитокинов и интерферонов инфицированной ­клеткой.Заражение вызывает гуморальный ответ, в ходе которого вырабатываются иммуноглобулины класса A, M и G. В иммунный ответ вовлекаются также основной белок наружной оболочки мембраны (MOMP) и белок теплового шока хламидий ­(cHSPs).

Хламидии имеют уникальный жизненный цикл, который приспособлен к внутриклеточной и внеклеточной среде. Во внеклеточной среде бактерии находятся в виде элементарных телец — метаболически неактивных инфекционных частиц, функционально близких к спорам (рис. 1А). Попав внутрь клетки, элементарное тельце предотвращает слияние фагосомы и лизоцима, после чего подвергается реорганизации с последующим формированием сетчатого (ретикулярного) тельца (рис. 1B).

Сетчатые тельца синтезируют собственные ДНК, РНК и белки, потребляя большое количество энергии в виде АТФ клетки-хозяина. После формирования достаточного количества сетчатых телец часть из них преобразуется в элементарные тельца, которые выходят во внеклеточное пространство и инфицируют здоровые ­клетки.

Специфические факторы риска хламидиоза

  • наличие нескольких сексуальных партнеров или появление нового ­партнера;
  • возраст 15–24 года (особенно младше 19 ­лет);
  • неблагоприятные социально-экономические ­условия;
  • пренебрежение ­презервативами;
  • другое ЗППП в анамнезе или текущая коинфекция другим ­ЗППП.

Как лечить хламидиоз у женщин и у мужчин. Рекомендации по ведению больных с урогенитальным хламидиозом (Американское общество семейных врачей, 2012 год)

Рекомендации Уровень доказательности
Диагностика проводится методом амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР) на основании образца мочи, мазка из уретры, цервикального канала, прямой кишки, влагалища последовательные доказательства хорошего качества
Все беременные женщины, прошедшие курс лечения, проходят повторный анализ через 3–4 недели после окончания терапии
Повторный скрининг небеременных женщин и мужчин рекомендуется проводить спустя три месяца по окончании терапии мнение экспертов, данные практических врачей
Сексуальные партнеры больного хламидиозом должны пройти диагностику, если они вступали в половой контакт с инфицированным в течение 60 дней до момента установки диагноза или появления симптомов заболевания
Пациентам, проходящим курс лечения, рекомендуется воздерживаться от сексуальных контактов в течение всего курса терапии и еще семь дней по его окончании последовательные доказательства хорошего качества

Схема лечения неосложненного урогенитального хламидиоза (лечение и препараты)

CDC, 2010 год Европейские рекомендации, 2010 год
Препараты первой линии эритромицин 500 мг 4 раза в день 7 дней,
или
левофлоксацин 500 мг 1 раз в день 7 дней,
или
офлоксацин 300 мг 2 раза в день (600 мг однократно) 7 дней
джозамицин 500–1000 мг 2 раза в день 7 дней
или
курс другого макролида в соответствующей дозировке

Симптомы и первые признаки хламидиоза у женщин и у мужчин

Среди инфицированных 50 % мужчин и 80 % женщин даже не подозревают о заболевании, поскольку у них хламидиоз протекает бессимптомно. Однако некоторые проявления могут быть обнаружены во время осмотра, в частности, уретрит у мужчин и уретрит и/или вагинит и /или цервицит у ­женщин.

У представителей обоих полов хламидиозу может ­сопутствовать:

  • расстройство ­мочеиспускания;
  • желтое слизисто-гнойное отделяемое из ­уретры.

Признаки хламидиоза у женщин (в 20 % ­случаев):

  • выделениями из ­влагалища;
  • аномальными вагинальными кровотечениями, в том числе после полового ­акта;
  • диспареунией (болью во время полового ­акта);
  • проктитом и/или выделениями из прямой кишки (при практикуемом анальном ­сексе);
  • болью внизу живота (характеризуется небольшой интенсивностью с постепенным нарастанием по мере хронизации ­инфекции);
  • лихорадкой (в случае развития ­ВЗОМТ).

У мужчин в 50 % случаев отмечаются следующие ­проявления:

  • выделения из ­уретры;
  • проктит и/или выделения из прямой кишки (при практикуемом анальном ­сексе);
  • боли внизу ­живота;
  • отек ­мошонки; ­
  • лихорадка.

Подробные рекомендации по лечению хламидийной инфекции при ВЗОМТ (CDC, 2002 год)

Пероральная терапия Парентеральная терапия (при непереносимости или неэффективности пероральных препаратов)*
Препараты первой линии офлоксацин 400 мг 2 раза в день 14 дней
илилевофлоксацин 500 мг один раз в день 14 дней
без или с метронидазолом 500 мг два раза в день 14 дней
цефокситин 2 г в/в каждые 6 часов
плюсдоксициклин 100 мг перорально или в/в каждые 12 часов**
Альтернативная терапия (при неэффективности или непереносимости препаратов первой линии) цефтриаксон 250 мг в/м однократно
или цефалоспорин 3‑го поколения
плюс
доксициклин 100 мг 2 раза в день 14 дней без или с метронидазолом 500 мг один раз в день 14 дней
клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов
плюс
гентамицин в/в или в/м 2 мг/кг веса (ударная доза), а затем поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 часов,
или
офлоксацин 400 мг в/в каждые 12 часов,
или левофлоксацин 500 мг в/в один раз в день без или с метронидазолом 500 мг в/в каждые 8 часов,
или
ампициллин/сульбактам 3 г каждые 6 часов
плюс
доксициклин 100 мг перорально или внутривенно каждые 12 часов

Культуральный метод

Выявление культур хламидий — самый точный и окончательный показатель хламидийной инфекции (специфичность 100 %). Но из‑за того, что хламидия — облигатный внутриклеточный патоген, культивирование его технически очень трудоемко, громоздко и дорого. Чувствительность методики колеблется от 52 до 92 % в зависимости от корректности забора материала и его состояния, и, как следствие, высок процент ложноотрицательных результатов. Неудивительно, что культуральный метод для диагностики хламидиоза используется ­редко.

Молекулярно-биологический метод (метод амплификации нуклеиновых кислот — МАНК)

МАНК — высокочувствительный тест для скрининга и диагностики хламидийной инфекции полового тракта со специфичностью более 99 %. Типичный пример метода — полимеразная цепная реакция (ПЦР), обнаруживающая ДНК и РНК бактериальных ­клеток. Анализ может быть выполнен на посеве с шейки матки, уретры, влагалища, глотки, прямой кишки, а также образце мочи и ­др.

Несмотря на высокую чувствительность, МАНК все‑таки имеет недостатки. И прежде всего, к ним относится достаточно высокая стоимость анализа. Кроме того, МАНК выявляет хламидийную ДНК и РНК независимо от жизнеспособности бактерии. Поэтому при проведении теста спустя три недели после успешного лечения существует вероятность получения ложноположительных ­результатов.

МАНК одобрен FDA (Американской ассоциацией по контролю за лекарственными препаратами и биодобавками) в качестве теста для обнаружения бессимптомной инфекции половых путей, вызванной C. trachomatis and N. gonorrhoeae.

Иммунологический метод (прямая иммунофлюоресценция — ПИФ)

Чувствительность ПИФ при диагностике C. trachomatis колеблется между 50 и 80 %, а специ-фичность достигает 99 %. ПИФ в основном используют для подтверждения результатов других тестов. Основной недостаток методики — невысокая чувствительность при незначительном количестве элементарных телец в материале. Кроме того, ПИФ проводится только на мазках из уретры или цервикального ­канала.

Серологические методы

Чувствительность, специфичность и прогностическая ценность серологических исследований для диагностики C. trachomatis недостаточно высока. IgM у взрослых пациентов с текущей хламидийной инфекцией вырабатываются довольно редко. Иммуноглобулины класса G продуцируются у большинства инфицированных, однако антитела надолго сохраняются в крови тех, кто перенес инфекцию в прошлом. Поэтому проводить тест на IgG к C. trachomatis также не имеет смысла. Статистически значимая корреляция существует лишь между активным хламидиозом и обнаружением в сыворотке IgA к C. trachomatis. Но несмотря на это серологические методы считаются в целом непригодными для диагностики активного ­хламидиоза.

Лекарственные препараты для лечения хламидийной инфекции, международные и торговые названия, формы выпуска

Фармакологическая группа Международное название Торговое название Форма выпуска
макролиды азитромицин Азитрал капс. 250 мг, 500 мг
Зи-фактор капс. 250 мг, табл. 500 мг
Сумамед
Хемомицин
эритромицин Эритромицин табл., покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг
джозамицин Вильпрафен табл., покр. оболочкой, 500 мг
Вильпрафен солютаб табл. диспергируемые 1000 мг
тетрациклины доксициклин Доксициклина гидрохлорид апсулы 100 мг; лиоф. д/пригот. р-ра для в/в введения 100 мг
Юнидокс Солютаб табл. диспергируемые 100 мг
фторхинолоны офлоксацин Заноцин табл. 200 мг; р-р д/инф. 2 мг/мл
Заноцин ОД табл. пролонгиров. действия 400 мг
Офлоксацин Зентива табл. 200 мг; р-р д/инф. 2 мг/мл
Офлоксин абл. 200 мг, 400 мг; р-р д/инф. 2 мг/мл
левофлоксацин Глево табл. 250 мг, 500 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
Левофлоксацин-Тева табл. 500 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
Таваник табл. 250 мг, 500 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
цефалоспорины 2-го поколения цефокситин Цефокситин пор. д/пригот. р-ра д/ин. 500 мг, 1000 мг
цефалоспорины 3-го поколения цефтриаксон Медаксон пор. д/пригот. р-ра д/ин. 500 мг, 1000 мг
Роцефин пор. д/пригот. р-ра д/ин. 250 мг, 500 мг, 1000 мг
Терцеф пор. д/пригот. р-ра д/ин. 500 мг
синтетические антибактериальные средства метронидазол Клион табл. 250 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
Метрогил табл. 200 мг, 400 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
Трихопол табл. 250 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл
Эфлоран табл. 400 мг; р-р д/инф. 5 мг/мл

Как лечить хламидиоз? Терапия неосложненной инфекции

Тогда препаратами выбора являются азитромицин в дозировке 1 г однократно или доксициклин (по 100 г дважды в день на протяжении семи ­дней).

Эффективность препаратов первой линии при лечении неосложненного урогенитального хламидиоза составляет 97–98 %.Азитромицин эффективен для лечения негонококкового уретрита, ассоциированного с C. trachomatis, микоплазмами и другими возбудителями. Двойная терапия азитромицином и доксициклином рекомендуется при одновременном инфицировании хламидиозом и ­гонореей.

NB! Точность ПЦР, полученных на образцах мочи, очень высока и сравнима с результатами мазков с шейки матки или ­уретры.

Cook RL et al.Systematic review: noninvasive testing for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. Ann Intern Med. 2005; 142 (11):914–925

Альтернативная схема лечения хламидийной инфекции, которая показана при непереносимости или неэффективности препаратов первой линии, включает эритромицин, или левофлоксацин, или офлоксацин на протяжении семи дней (рекомендации 2010 года Centers for Disease Control and Prevention — CDC). Европейские рекомендации 2010 года предлагают в качестве альтернативного препарата ­джозамицин.

В шести рандомизированных клинических исследованиях показано, что азитромицин и доксициклин для лечения хламидиоза одинаково ­­эффективны.

Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis. 2002;29 (9):497–502

Широкая доступность дженериков азитромицина, невысокая стоимость и высокий комплаенс (добровольное следование пациента предписанной схеме лечения) стали основанием для их массового применения. Для лечения хламидийной инфекции азитромицин считается экономически более выгодным, чем альтернативные препараты от хламидиоза, а также дает возможность полного контроля над применением однократной дозы. Эритромицин менее эффективен, чем азитромицин и доксициклин, главным образом, из‑за частых желудочно-кишечных побочных эффектов, которые приводят к снижению комплаенса. Левофлоксацин и офлоксацин обладают сравнимой с азитромицином эффективностью, но более высокой стоимостью. Другие фторхинолоны либо были признаны неэффективными при хламидийной инфекции, либо их применение пока недостаточно ­изучено.

NB! В период беременности применение фторхинолонов противопоказано. Препараты выбора — азитромицин 1 г однократно или амоксициллин по 500 мг три раза в день в течение 7 дней. Последнему отдается предпочтение как более безопасному. Согласно Европейским рекомендациям 2010 года, эритромицин во время беременности для лечения хламидийной инфекции не ­применяется.

Терапия при наличии ВЗОМТ

Хламидийная инфекция на фоне воспалительных заболеваний верхних половых путей (ВЗМОТ), в частности, сальпингита и эндометрита, особенно опасна из‑за потенциальных осложнений. Некорректная терапия в таких случаях может стать причиной сепсиса, бесплодия и хронической тазовой ­боли.

ВЗОМТ можно лечить в амбулаторных условиях, за исключением случаев тяжелого течения. Согласно рекомендациям CDC от 2010 года, препаратами выбора являются пероральный офлоксацин или левофлоксацин как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метронидазолом. Курс лечения составляет две ­недели.

Альтернативная схема лечения включает парентеральное однократное введение цефалоспоринов второго или третьего поколения, после чего следует курс двухнедельной терапии доксициклином в комбинации с метронидазолом (или без ­него).

Еще каких‑то 30–40 лет назад диагноз язвенной болезни желудка выбивал почву из‑под ног. Пожизненная диета и бесконечное лечение язвы, которая, несмотря на все ухищрения врачей, прекрасно себя чувствовала в желудке и не собиралась заживать. Сегодня решение найдено. Триумфальное открытие, ставшее ключом к разгадке язвенной болезни, до сих пор придает уверенности ученым. А главное, вселяет надежду тысячам людей, которые ждут новых лекарств от рака, СПИДа и множества других тяжелых ­заболеваний.

поздеева.jpg

Провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии

Язвенная болезнь в мире больших цифр

С каждым годом диагностируется все больше новых случаев заболевания. Медики связывают такую неутешительную тенденцию с широким использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, значительно повышающих уязвимость стенки желудка. Однако достижения современной медицины позволяют давать очень благоприятный прогноз при язвенной болезни. А ведь еще в конце прошлого века все было не так ­однозначно.

Схемы эрадикационной терапии

Препарат Доза Кратность применения
Эрадикационная терапия 1 линии (7–10 дней)
ИПП стандартная доза 2 раза в день
кларитромицин 500 мг
амоксициллин
Терапия 2 линии (10–14 дней) — при неэффективности или непереносимости терапии первой линии
ИПП стандартная доза 2 раза в день
метронидазол
или амоксициллин
500 мг
(амоксициллин — 1 г)
3 раза в день
(амоксициллин 2 раза в день)
тетрациклин 500 мг 4 раза в день
висмута препарат 120 мг

Методом проб и ошибок

Долгие годы происхождение язвенной болезни трактовалось неверно. Ложные теории становились крепким основанием для ошибочного лечения, не приносившего ожидаемых результатов. В начале XX века врачи склонялись к мнению, что язвенной болезнью желудка человек расплачивается за нервные потрясения. Основой терапии были диета, исключающая все жареное, острое и пряное, и, разумеется, успокоительные препараты. Неудивительно, что на фоне такого лечения выздоровление было весьма сомнительным ­исходом.

Чуть позже в возникновении язвенной болезни начинают обвинять злосчастную соляную кислоту. Она и только она объявляется первопричиной заболевания. В привычную схему лечения вносятся соответствующие коррективы: основой противоязвенной терапии становятся антациды. Эти препараты, несомненно, облегчали течение язвенной болезни, однако полного излечения гарантировать не могли. Временная ремиссия, наступавшая после курса эрадикационной терапии антацидами, как правило, заканчивалась рецидивом. И только в начале 80‑х годов забрезжила долгожданная и выстраданная миллионами больных ­истина.

ОткрытиеHelicobacter pylori

После неудачной попытки заразить хеликобактерной инфекцией поросят Маршалл решился на эксперимент, достойный великих исследователей. Он выпил содержимое чашки Петри, в которой культивировались H. pylori, и приготовился к ожиданию. Ученый надеялся, что через год или чуть больше у него смогут диагностировать язвенную болезнь желудка, и он наконец докажет очевидную причинно-следственную связь. Однако события не заставили себя долго ­ждать.

Спустя три дня после начала эксперимента мать Маршалла заметила, что у сына стало дурно пахнуть изо рта. Вскоре к симптомам присоединилась тошнота и рвота, а всего лишь спустя восемь дней после отчаянного поступка эндоскопическое исследование подтвердило: в желудке врача начался острый гастрит, а из мазка со слизистой была культивирована H. pylori. На 14‑й день эксперимента Маршалл начал принимать антибиотики. После курса лечения было зафиксировано полное ­выздоровление.

В 1985 году подробности эксперимента появились на страницах Медицинского журнала Австралии. Кстати, вскоре эта статья приобрела всемирную известность и стала самой цитируемой за всю историю издания. Казалось бы, доказательства очевидны и дело — за малым. Однако до полного признания оставалось еще почти ­десятилетие.

Препараты для эрадикационной терапии(международные и торговые названия)

Группа Международное название Торговое название
антибиотики
пенициллины
амоксициллин Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил
антибиотики
макролиды
кларитромицин лабакс, Клабакс ОД, Кларитромицин-Зентива, Кларитромицин Пфайзер,
Клацид, Клацид СР, Фромилид, Фромилид Уно
антибиотики
тетрациклины
тетрациклин Тетрациклин
ингибиторы протонной помпы омепразол Зероцид, Лосек, Омез, Омизак, Ортанол,
Ромесек, Улкозол, Ультоп, Хелицид, Цисагаст
лансопразол Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Ланцид,
Лоэнзар-сановель, Эпикур
рабепразол Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс, Онтайм,
Париет, Рабелок, Хайрабезол
пантопразол Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Пантаз,
Панум, Пептазол, Пиженум-сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
эзомепразол Нексиум, Нео-зекст, Эманера
противомикробные и противопротозойные средства метронидазол Клион, Метрогил, Метронидазол, Трихопол,
Флагил, Эфлоран
гастропротекторы висмута трикалия дицитрат Де-Нол, Новобисмол

Борьба за признание

Только в 1994 году Национальные институты здравоохранения США документально подтвердили тесную связь между H. pylori и язвенной болезнью и рекомендовали лечить ее с помощью антибиотиков. Тем не менее в 1995 году большинство больных язвой желудка по‑прежнему получали антисекреторную терапию, и лишь 5 % счастливчиков встречали врачей, которые назначали ­антибиотики.

В том же 95‑м Американский фонд здравоохранения провел крупный опрос среди людей, страдающих язвенной болезнью. Результаты были впечатляющими. Спустя более чем 10 лет после открытия H. pylori 90 % пациентов не имели понятия о том, что истинной причиной их заболевания была инфекция, и винили во всем стрессы и слабые ­нервы.

В 1996 году Американское агентство по контролю за лекарственными препаратами (FDA) впервые в мире одобрило применение антибиотика для лечения язвенной болезни. Еще через год, в тех же Соединенных Штатах, запускается национальная кампания, цель которой — информировать врачей и фармацевтов о связи между язвенной болезнью желудка и H. pylori. Вскоре весть об абсолютной излечимости прежде довольно тяжелого заболевания разлетелась по странам, городам и весям, и началась новая эпоха в терапии язвенной ­болезни.

Комбинированные препараты для эрадикационной терапии

Международное название Торговое название
омепразол+амоксициллин+кларитромицин Пилобакт АМ
лансопразол+амоксициллин+кларитромицин Ланцид Кит, Хелитрикс

Препараты для эрадикации Helicobacter pylori

Сегодня разработано несколько схем эрадикационной терапии хеликобактер пилори, которые подбираются индивидуально. Традиционный антихеликобактерный комплекс ­включает:

антибиотик (амоксициллин, кларитромицин или ­тетрациклин);
ингибитор протонной ­помпы;
метронидазол;
препараты ­висмута.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин, и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная ­терапия.

Кларитромицин

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной антихеликобактерной терапии с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика. В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. ­pylori.

Тетрациклины

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30S-субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком ­pH.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала свою эффективность в различных клинических исследованиях. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности, метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов. Различные ИПП не отличаются по ­эффективности.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Гарантии эффективности — в руках ­фармацевта?

Эффективность эрадикационной терапии подсчитана и разложена по полочкам. Терапия первой линии успешна более чем в 75 % случаев, а лечение по альтернативной схеме (второй линии) приносит выздоровление 93 % больных. Неудовлетворительный результат лечения объясняется просто: бактерии быстро приспосабливаются к антибиотикам и появляются новые, устойчивые штаммы. Чтобы победить H. pylori, нужно строго соблюдать схему лечения. И недисциплинированный пациент, пытающийся заменить, отменить или отложить прием одного или даже нескольких компонентов эрадикационной терапии, должен знать о поджидающей его ­опасности.

Читайте также: