Метронидазол или тинидазол что лучше при хеликобактер

Обновлено: 24.04.2024

Для цитирования: Урсова Н.И. Современное лечение ассоциированной с Helicobacter pylori язвенной болезни у детей. РМЖ. 2000;17:707.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Т ревожным фактом является увеличение язвенной болезни в детском возрасте. Помимо значительного улучшения диагностики уже на ранних стадиях заболевания, безусловно, имеется истинный рост язвенной болезни, ее осложнений и рецидивов.

Именно эти исследования способствовали тому, что в 1994 году Американский Колледж Гастроэнтерологов официально рекомендовал использовать антихеликобактерную терапию для лечения язвенной болезни. Существенный прогресс был достигнут в разработках схем лечения инфекции, ряд из которых является общепризнанным и рекомендуется на национальном и европейском уровнях [4]. Тем не менее, антихеликобактерная терапия остается в известной мере индивидуальной и требует тщательного обдумывания при назначении каждому конкретному больному, тем более - если речь идет о ребенке.

В основной перечень препаратов с антихеликобактерной активностью экспертами ВОЗ включены метронидазол, тинидазол, кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и коллоидный субцитрат висмута.

Препараты висмута применялись для лечения гастродуоденальных заболеваний уже в XVI веке, особенно широкое распространение в Германии и Англии для лечения диспептических расстройств они получили в XIX веке. При изучении действия препаратов висмута в терапии язвенной болезни было обнаружено, что решающее значение имеет их бактерицидная активность по отношению к Нр. Данное свойство связано, по-видимому, с катионом висмута и обнаруживается у различных соединений: цитрата, салицилата и нитрата висмута [5] . Висмута трикалия дицитрат - базовый препарат антихеликобактерной терапии, связывает Нр, приводит к изменению структуры и разрушению микроба, ослабляет действие ферментов Нр, что способствует повышению эффективности воздействия защитных сил самого организма на бактерию. Существующие штаммы Нр не обладают устойчивостью к препарату, поэтому висмута трикалия дицитрат решает проблему первичной и приобретенной резистентности Нр к антибиотикам. Висмутовый препарат образует защитный слой на изъязвленных участках слизистой, предохраняя ее от воздействия агрессивных факторов, способствуя заживлению язвы, а также ингибирует активность пепсина. На сегодняшний день доказано, что частота уничтожения Нр при монотерапии им составила 30% [6]. Это связано с тем, что висмут вследствие своей физико-химической структуры практически полностью связывается желудочной слизью, из-за чего, в глубине желудочных ямок, где располагается значительная часть Нр, не создается высокой концентрации препарата.

Ранитидин висмута цитрат - новое химическое соединение, блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов с бактерицидным действием на Нр. Подавляет базальную и стимулированную секрецию желудочного сока, уменьшая тем самым объем и содержание соляной кислоты и пепсина в секрете. Оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка. Когда был накоплен достаточный клинический опыт, оказалось целесообразным, учитывая установленный синергизм, комбинировать терапию препаратом висмута и антибиотиками.

Для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Учитывая ту экологическую нишу, которую занимают пилорические хеликобактерии, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно: используемые препараты должны эффективно воздействовать на Нр, быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка, способными проникать под слой желудочной слизи, локально действовать в области слизистой оболочки, быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.

Установлено, что действие антибактериальных препаратов на Нр ограничено способностью этого микроорганизма обитать в подслизистом пространстве. Антибиотик, попадая в желудок, остается там короткое время, которого, как правило, недостаточно для проявления его активности в отношении Нр, а это зачастую приводит к возникновению устойчивости Hp к данному антибактериальному препарату.

Кларитромицин - антибиотик из группы макролидов. Блокирует синтез белка на рибосомальном уровне в бактериальных клетках, активен в отношении Нр. Относится к кислотоустойчивым антибиотикам. Уровень первичной резистентности Нр к кларитромицину в Европе составляет 5-15%, что связано, по-видимому, с активным использованием данного препарата при лечении инфекций респираторного тракта. В России резистентных к кларитромицину штаммов Нр не выявлено, что является следствием ограниченного применения препарата в России.

Амоксициллин относится к группе беталактамных антибиотиков, нарушает синтез гликопротеидов в стенке бактерий, обладает бактерицидным эффектом в отношении Нр, который существенно возрастает в нейтральной среде. Уровень резистентности Нр в России составляет 11%.

Тетрациклин оказывает бактерицидное влияние на Нр благодаря подавлению синтеза белка бактериальной клетки. Резистентности Нр к препарату не возникает. Противопоказанием к применению тетрациклина является возраст менее 8 лет. Учитывая выраженные побочные действия, в педиатрии используется крайне редко.

Метронидазол, повреждая ДНК бактерий, ингибирует их репликацию. Является базисным препаратом различных эрадикационных схем. Первичная резистентность Нр к метронидазолу в Европе составляет 50%, в России - 36%. Преимущество препарата в том, что на его активность не влияет рН среды желудка.

Фуразолидон - нитрофурановый препарат, обладающий антихеликобактерной активностью. Его применение в комбинации с другими антибиотиками обосновывается синергизмом по отношению к Нр. Штаммов Нр, резистентных к фуразолидону, не выявлено. Большинство антибактериальных препаратов способны проявлять максимальную активность только при нейтральном значении рН среды. Доказано, что у фуразолидона минимальная ингибирующая концентрация при изменении рН среды практически не меняется.

Программа лечения больных с язвенной болезнью, ассоциированной с Нр, включает:

• обучение больных режиму питания и приема препаратов;

• оценку тяжести течения данного заболевания;

• разработку индивидуального плана курсовой комбинированной терапии;

• подбор препаратов для профилактики обострений и осложнений заболевания.

В терапии предусматривается решение следующих основных задач:

• качественная репарация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе и рубцевание язвенного дефекта;

• снижение риска развития рецидива.

Накопленный нами опыт эрадикационной терапии позволяет нам рекомендовать следующие режимы антихеликобактерной терапии.

С целью обеспечения эффективной эрадикации Нр при язвенной болезни мы используем медикаментозные комбинации из трех препаратов: висмут-содержащий, метронидазол и фуразолидон. Предпочтение отдаем короткому 7-дневному курсу лечения, т.к. при этой продолжительности не наблюдается побочных эффектов и не возникает ситуации, требующей отмены назначенных препаратов.

Детям до 7 лет назначаем: висмута трикалия дицитрат по 120 мг + метронидазол по 250 мг + фуразолидон по 50 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

Детям после 7 лет дозировка препаратов соответственно увеличивается: висмута трикалия дицитрат по 240 мг + метронидазол по 500 мг + фуразолидон по 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

При необходимости назначения квадротерапии наряду с фуразолидоном применяем амоксициллин или кларитромицин в возрастной дозировке 2-3 раза в день.

В случаях, когда больной старше 12 лет и у него регистрируется высокая кислотообразующая функция желудка для эрадикации использовалась схема, состоящяя из двух препаратов: ранитидин висмута цитрат 400 мг 2 раза в день и кларитромицин 250 мг 3 раза в день в течение 14 дней.

В данных схемах вместо перечисленных антибиотиков может использоваться спирамицин в дозе 1 500 000 МЕ 2 раза в день, он характеризуется более высокой безопасностью, обладает иммуномодулирующим и постантибиотическим свойствами. К спирамицину не развивается перекрестная с эритромицином резистентность Нр, как это происходит при использовании кларитромицина.

После завершения эрадикационной терапии для достижения качественного заживления язвенного дефекта и уменьшения воспаления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо назначение двойной терапии висмута трикалия дицитратом и метронидазолом (соответственно в течение 14 и 7 дней).

В зарубежных публикациях появились данные, позволяющие рекомендовать омепразол в детской гастроэнтерологии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [8, 9]. Использование омепразола (0,6 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день) в течение 2 недель в сочетании с амоксициллином (30 мг/кг 2 раза в день) и клиритромицином (15 мг/кг 2 раза в день) приводило к эрадикации Нр у 92% пациентов. Язвы зажили у 100% больных. Побочные реакции были слабо выражены и отмечались у 23% пациентов. Данные о возможности применения лансопразола или пантопразола у детей отсутствуют.

После рубцевания язв и успешной эрадикации Нр лечение прекращается. Очень трудно в настоящее время говорить о профилактическом лечении различных форм хронической деструктивной гастродуоденальной патологии, ассоциированной с хеликобактериозом. Многие гастроэнтерологи считают, что проведенная на качественном уровне эрадикация Нр навсегда избавит ребенка от болезни. Вместе с тем, результаты наших исследований свидетельствуют о необходимости использовать профилактическое лечение, прежде всего из-за опасности рецидива заболевания.

Учитывая то, что эндогенная интоксикация организма относится к универсальным звеньям патогенеза различных заболеваний, а при язвенной болезни влияет и на стойкость ремиссии, поэтому прогноз заболевания зависит от эффективности детоксикации. Мы разработали следующую схему: СУМС-1 из расчета 0,5-1,0 г на кг массы тела в 2-3 приема за 1,5 часа до еды ежедневно (или альгисорб 5 г 3 раза в день) + деринат 3-5мл внутримышечно через день продолжительность курса лечения 10 дней. Затем де-нол 120 мг + метронидазол 250 мг 2 раза в день в течение 10 дней. В целом профилактическая курсовая терапия составляет 20 дней.

СУМС-1 - углерод, нанесенный на минеральную матрицу, энтеросорбент, разработан в России и не имеет аналогов за рубежом. СУМС-1 преимущественно сорбирует средне- и высокомолекулярные токсины, микробные клетки, эффективно работает во всех отделах желудочно-кишечного тракта. В отличие от активных углей, не выводит из организма ионы калия, натрия, кальция, а также витамины и гормоны.

Альгисорб - энтеросорбент, созданный на основе природного полисахарида из морских водорослей, не влияет на баланс кальция в организме человека, не всасывается в желудочно-кишечном тракте. Может использоваться в лечебных и профилактических целях в течение длительного периода времени.

Деринат (натрия дезоксирибонуклеат) стимулирует репаративные процессы, клеточный иммунитет, лейкопоэз, фагоцитарную активность нейтрофилов, факторы неспецифической защиты, опосредованно влияет на противовирусный иммунитет. Хорошо переносится больными, не имеет побочных эффектов.

Проблема снижения риска рецидива заболевания у детей очень актуальна, т.к. реинфекция Нр может произойти быстро в семьях, где родители и ближайшие родственники страдают различными хроническими заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, или являются носителями Нр без клинических проявлений болезни. В таких случаях показано эндоскопическое обследование всех членов семьи ребенка, проживающих с ним в одной квартире. При обнаружении носительства Нр у других членов семьи необходимо назначение двойной терапии висмута трикалия дицитратом, метронидазолом в течение 10-14 дней, а при выявлении признаков хронического гастроэнтерологического заболевания - трехкомпонентной схемы, указанной выше, в соответствующей возрасту дозировке.

Комментируя результаты исследований, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что для лечения деструктивных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки хеликобактерной этиологии у детей существуют различные схемы с разной продолжительностью курсовой комбинированной терапии [11,12]. Лечение вышеуказанными препаратами является достаточным для эрадикации Нр, стойкого купирования клинических проявлений болезни и максимально полного восстановления морфологической структуры слизистой оболочки.

1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori - от научных исследований к клинической практике. Диагностика и лечение.-1996.т.11 (12).-С.3-10.

2. Van der Hulst R. W. M., Keller J. J., Rauws E. A. J., Tytgat C. N. J. Tretment of Helicobacter pylori infection: A reuiew of the World Literature. Helicobacter. - 1996. -v.1. - p . 6-19.

3. Penston J. G.Review article: clinical aspects of Helicobacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease . Aliment. Pharmacol. Ther. -1996. -v. 10. - p. 469-486.

4. National Institute of Health. Consensus conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA. -1994. - v. 272. - p .65-69.

5. Marshall B. J., et al. Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori. Lancet .-1988 :2 (8626-8627): 1437-1442.

6. Rauws E. A. J., Tytgat G. N. J. Campylobacter pylori. - Amsterdam.- 1989.

7. Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Нижний-Новгород.- 1998.-С. 31-33.

8. Dohil R., Israel DM & Hassal E. Ejjective 2-Wk Therapy for Helicobacter Pylori Disease in Children. Am. J. Gastroenterol. 1997 :92 :244-47.

9. Kato S., Takeyama J., Ebina K & Naganuma H. Omeprazole-based Dual and Triple Regimens for Helicobacter Pylori Eradication in Children. Pediatrics 1997: 3: 124-25.

10. Tytgat GNJ., Janssens J., Reynolds JC & Wienbeck M. Update on pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease the role of prokinetic therapy. European Journal Gastroenterology & Hepatology 1996: 8: 603-1.

11. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. М.: медицина,1997.-240с.

12. Зокиров Н.З. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста. Педиатрия.-1.-1998.- С 76-82.

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент	2-й компонент	3-й компонент
Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день	Кларитромицин – 500 мг 2 раза в день	Амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или Метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент	2-й компонент	3-й компонент	4-й компонент
Ингибитор протонной помпы: лансопразол – 30 мг 2 раза в день или омепразол – 20 мг 2 раза в день или пантопразол – 40 мг 2 раза в день или рабепразол – 20 мг 2 раза в день или эзомепразол – 20 мг 2 раза в день	Висмута субсалицилат/ субцитрат – 120 мг 4 раза в день	Метронидазол – 500 мг 3 раза в день	Тетрациклин – 500 мг 4 раза в день

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

% резистентных штаммов

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

Еще каких‑то 30–40 лет назад диагноз язвенной болезни желудка выбивал почву из‑под ног. Пожизненная диета и бесконечное лечение язвы, которая, несмотря на все ухищрения врачей, прекрасно себя чувствовала в желудке и не собиралась заживать. Сегодня решение найдено. Триумфальное открытие, ставшее ключом к разгадке язвенной болезни, до сих пор придает уверенности ученым. А главное, вселяет надежду тысячам людей, которые ждут новых лекарств от рака, СПИДа и множества других тяжелых заболеваний.

Провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии

Язвенная болезнь в мире больших цифр

С каждым годом диагностируется все больше новых случаев заболевания. Медики связывают такую неутешительную тенденцию с широким использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, значительно повышающих уязвимость стенки желудка. Однако достижения современной медицины позволяют давать очень благоприятный прогноз при язвенной болезни. А ведь еще в конце прошлого века все было не так однозначно.

Схемы эрадикационной терапии

Препарат	Доза	Кратность применения
Эрадикационная терапия 1 линии (7–10 дней)
ИПП	стандартная доза	2 раза в день
кларитромицин	500 мг
амоксициллин	1г
Терапия 2 линии (10–14 дней) — при неэффективности или непереносимости терапии первой линии
ИПП	стандартная доза	2 раза в день
метронидазол или амоксициллин	500 мг (амоксициллин — 1 г)	3 раза в день (амоксициллин 2 раза в день)
тетрациклин	500 мг	4 раза в день
висмута препарат	120 мг	4 раза в день

Методом проб и ошибок

Долгие годы происхождение язвенной болезни трактовалось неверно. Ложные теории становились крепким основанием для ошибочного лечения, не приносившего ожидаемых результатов. В начале XX века врачи склонялись к мнению, что язвенной болезнью желудка человек расплачивается за нервные потрясения. Основой терапии были диета, исключающая все жареное, острое и пряное, и, разумеется, успокоительные препараты. Неудивительно, что на фоне такого лечения выздоровление было весьма сомнительным исходом.

Чуть позже в возникновении язвенной болезни начинают обвинять злосчастную соляную кислоту. Она и только она объявляется первопричиной заболевания. В привычную схему лечения вносятся соответствующие коррективы: основой противоязвенной терапии становятся антациды. Эти препараты, несомненно, облегчали течение язвенной болезни, однако полного излечения гарантировать не могли. Временная ремиссия, наступавшая после курса эрадикационной терапии антацидами, как правило, заканчивалась рецидивом. И только в начале 80‑х годов забрезжила долгожданная и выстраданная миллионами больных истина.

ОткрытиеHelicobacter pylori

После неудачной попытки заразить хеликобактерной инфекцией поросят Маршалл решился на эксперимент, достойный великих исследователей. Он выпил содержимое чашки Петри, в которой культивировались H. pylori, и приготовился к ожиданию. Ученый надеялся, что через год или чуть больше у него смогут диагностировать язвенную болезнь желудка, и он наконец докажет очевидную причинно-следственную связь. Однако события не заставили себя долго ждать.

Спустя три дня после начала эксперимента мать Маршалла заметила, что у сына стало дурно пахнуть изо рта. Вскоре к симптомам присоединилась тошнота и рвота, а всего лишь спустя восемь дней после отчаянного поступка эндоскопическое исследование подтвердило: в желудке врача начался острый гастрит, а из мазка со слизистой была культивирована H. pylori. На 14‑й день эксперимента Маршалл начал принимать антибиотики. После курса лечения было зафиксировано полное выздоровление.

В 1985 году подробности эксперимента появились на страницах Медицинского журнала Австралии. Кстати, вскоре эта статья приобрела всемирную известность и стала самой цитируемой за всю историю издания. Казалось бы, доказательства очевидны и дело — за малым. Однако до полного признания оставалось еще почти десятилетие.

Препараты для эрадикационной терапии(международные и торговые названия)

Группа	Международное название	Торговое название
антибиотики пенициллины	амоксициллин	Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил
антибиотики макролиды	кларитромицин	лабакс, Клабакс ОД, Кларитромицин-Зентива, Кларитромицин Пфайзер, Клацид, Клацид СР, Фромилид, Фромилид Уно
антибиотики тетрациклины	тетрациклин	Тетрациклин
ингибиторы протонной помпы	омепразол	Зероцид, Лосек, Омез, Омизак, Ортанол, Ромесек, Улкозол, Ультоп, Хелицид, Цисагаст
	лансопразол	Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Ланцид, Лоэнзар-сановель, Эпикур
	рабепразол	Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс, Онтайм, Париет, Рабелок, Хайрабезол
	пантопразол	Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Пантаз, Панум, Пептазол, Пиженум-сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
	эзомепразол	Нексиум, Нео-зекст, Эманера
противомикробные и противопротозойные средства	метронидазол	Клион, Метрогил, Метронидазол, Трихопол, Флагил, Эфлоран
гастропротекторы	висмута трикалия дицитрат	Де-Нол, Новобисмол

Борьба за признание

Только в 1994 году Национальные институты здравоохранения США документально подтвердили тесную связь между H. pylori и язвенной болезнью и рекомендовали лечить ее с помощью антибиотиков. Тем не менее в 1995 году большинство больных язвой желудка по‑прежнему получали антисекреторную терапию, и лишь 5 % счастливчиков встречали врачей, которые назначали антибиотики.

В том же 95‑м Американский фонд здравоохранения провел крупный опрос среди людей, страдающих язвенной болезнью. Результаты были впечатляющими. Спустя более чем 10 лет после открытия H. pylori 90 % пациентов не имели понятия о том, что истинной причиной их заболевания была инфекция, и винили во всем стрессы и слабые нервы.

В 1996 году Американское агентство по контролю за лекарственными препаратами (FDA) впервые в мире одобрило применение антибиотика для лечения язвенной болезни. Еще через год, в тех же Соединенных Штатах, запускается национальная кампания, цель которой — информировать врачей и фармацевтов о связи между язвенной болезнью желудка и H. pylori. Вскоре весть об абсолютной излечимости прежде довольно тяжелого заболевания разлетелась по странам, городам и весям, и началась новая эпоха в терапии язвенной болезни.

Комбинированные препараты для эрадикационной терапии

Международное название	Торговое название
омепразол+амоксициллин+кларитромицин	Пилобакт АМ
лансопразол+амоксициллин+кларитромицин	Ланцид Кит, Хелитрикс

Препараты для эрадикации Helicobacter pylori

Сегодня разработано несколько схем эрадикационной терапии хеликобактер пилори, которые подбираются индивидуально. Традиционный антихеликобактерный комплекс включает:

антибиотик (амоксициллин, кларитромицин или тетрациклин);
ингибитор протонной помпы;
метронидазол;
препараты висмута.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин, и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная терапия.

Кларитромицин

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной антихеликобактерной терапии с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика. В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori.

Тетрациклины

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30S-субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком pH.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала свою эффективность в различных клинических исследованиях. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности, метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов. Различные ИПП не отличаются по эффективности.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия погибает.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее целостность.

Гарантии эффективности — в руках фармацевта?

Эффективность эрадикационной терапии подсчитана и разложена по полочкам. Терапия первой линии успешна более чем в 75 % случаев, а лечение по альтернативной схеме (второй линии) приносит выздоровление 93 % больных. Неудовлетворительный результат лечения объясняется просто: бактерии быстро приспосабливаются к антибиотикам и появляются новые, устойчивые штаммы. Чтобы победить H. pylori, нужно строго соблюдать схему лечения. И недисциплинированный пациент, пытающийся заменить, отменить или отложить прием одного или даже нескольких компонентов эрадикационной терапии, должен знать о поджидающей его опасности.

Е. А. Дж. Роус и Р. В. М. Холст

Современные тенденции эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни

Академический медицинский центр, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Амстердам, Нидерланды

Фармакологическое подавление желудочной кислой секреции традиционно было наиболее рациональным подходом к успешному излечению язв. В то же время язвы, первоначально излеченные с помощью антисекреторной терапии, имеют тенденцию к рецидивированию после прекращения лечения. Эта тенденция отчетливо меняется после эрадикации Helicobacter pylori. Антимикробное лечение следует назначать всем больным с документально подтвержденной болезнью желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с инфекцией H. pylori.

Оптимальный терапевтический режим для эрадикации H. pylori все еще окончательно не определен. Использование монотерапии и двойной терапии не дает возможности достичь эффективного результата более, чем у 90% больных. Триплетная терапия, основанная на использовании висмута (висмут, тетрациклин и метронидазол) является высокоэффективной в том случае, если штамм H. pylori чувствителен к метронидазолу и больной выполняет режим лечения. Однако часто встречаются побочные эффекты. Триплетная терапия, состоящая из омепразола и 2-х антимикробных препаратов (кларитромицин и/или амоксициллин и/или метронидазол), а также квадриплетная терапия (базированная на висмуте триплетная терапия плюс омепразол) высокоэффективны, и соблюдение больным режима лечения облегчается в связи с более коротким курсом (1 неделя). Согласно предварительным данным, на эффективность способа лечения не влияет устойчивость к имидазолу.

Эрадикация H. pylori предотвращает осложнения и рецидивы язвенной болезни и является экономически эффективным методом выбора по сравнению с длительной кислотоподавляющей терапией.

В настоящее время общепринято, что Helicobacter pylori является первичным патологическим фактором, способствующим появлению гастрита и в высокой степени ассоциированным с язвенной болезнью. Почти у всех больных дуоденальной язвой имеется гастрит, индуцированный H. pylori. Взаимосвязь между инфекцией H. pylori и язвенной болезнью желудка не намного меньше, т. к. 80 из 100% больных с язвенной болезнью желудка, не связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), являются H. pylori-положительными [1]. Однако у меньшинства лиц, инфицированных H. pylori, развивается язвенная болезнь. В связи с этим очевидно, что вариабельность штаммов, факторы, связанные с макроорганизмом и т. д. также должны играть важную роль в патогенезе язвенной болезни.

У значительного процента больных язвенной болезнью не только желудка, но и 12-перстной кишки причиной ульцерации является аспирин или другие НПВС. Причинная связь НПВС с ульцерацией предполагается в тех случаях, когда гистологически в окружающей слизистой оболочке не выявляется гастрит.

Однако если гастрит, ассоциированный с H. pylori, имеет место, НПВС могут быть одним из взаимодействующих факторов патогенеза ульцерации. Отчетливое взаимодействие между H. pylori и НПВС, как наиболее распространенных факторов патогенеза язвенной болезни, неизвестно.

Повторное открытие H. pylori оказало большое влияние на наше понимание патогенеза и лечения язвенной болезни. В настоящей статье представлены основные направления для эрадикации H. pylori при язвенной болезни, не ассоциированной ни с синдромом Золлингер — Эллисона, ни с НПВС.

1. Показания к антихеликобактерной терапии при язвенной болезни

Международная рабочая группа, которая заседала впервые на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Сиднее в 1990 году и повторно на Европейском конгрессе в Афинах в 1992 году, предварительно высказала пожелание о том, что лечение по эрадикации H. pylori должно проводиться у больных с тяжелым или ослабленным течением язвенной болезни 12-перстной кишки.

Прежде чем приступить к лечению язвенной болезни с помощью использования антихеликобактерных методов, врач должен хотя бы один раз документально подтвердить наличие язвы. В настоящее время для оценки диспепсических симптомов используется эндоскопия. В случае обнаружения язвы желудка необходимо произвести биопсии для дальнейшего гистологического исследования, чтобы исключить малигнизацию. Во время эндоскопии можно также производить биопсию слизистой оболочки. Это позволяет обнаружить инфекцию H. pylori у 70 из 90% больных язвой желудка и у > 95% больных дуоденальными язвами.

Особенно при язве желудка H. pylori должна быть выявлена прежде, чем врач назначит антибактериальное лечение.

Что касается дуоденальной язвы, а также тех больных, у которых есть указания на наличие дуоденальной язвы в анамнезе, то вопрос о необходимости выявления H. pylori дискутируется, т. к. в действительности при этом имеется 100% ассоциация с микроорганизмом.

Если эндоскопия не проводится, то H. pylori может быть выявлена неинвазивным методом с помощью дыхательного теста с использованием 13С- или 14С-меченой мочевины или серологического теста. Конечно, положительный тест не подтверждает диагноза язвенной болезни, но эти тесты могут использоваться, например, у больных, имевших документально подтвержденную язвенную болезнь в прошлом, а в настоящее время не отмечающих симптоматических проявлений болезни на поддерживающей терапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, если им собираются проводить антихеликобактерное лечение. К сожалению, дыхательный тест еще недостаточно доступен для диагностики инфекции H. pylori, но мы надеемся, что станет доступным, особенно для подтверждения успешного антихеликобактерного лечения.

Серологические тесты также могут использоваться для выявления H. pylori. Наиболее широко распространенным методом является сцепленный с ферментом иммуносорбентный анализ (ELISA), который экономически выгоден, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Однако этот неинвазивный тест выявляет только H. pylori-инфекцию и не позволяет диагностировать активную язвенную болезнь. В то же время, серологические тесты могут использоваться в качестве контроля проводимого антихеликобактерного лечения. Капля, содержащая, по меньшей мере, 50% антител IgG в титре, на протяжении от 3 до 6 месяцев может достаточно точно подтверждать эрадикацию H. pylori без необходимости применения инвазивных диагностических тестов.

2. Эрадикация H. pylori

H. pylori высоко чувствительна к ряду антибиотиков in vitro, хотя эффективность in vivo нередко является менее обнадеживающей. Были использованы многие режимы лечения, при которых комбинировались от 2-х до 4-х препаратов. Очень часто методы лечения, высокоэффективные, согласно данным одного центра, оказывались неэффективными при воспроизведении в других учреждениях. Иногда это может быть объяснено недостаточно точными методами выявления, малыми размерами образца или несоблюдением больным режима. Более того, устойчивость к антибиотикам, особенно к метронидазолу и, вероятно, в будущем также к кларитромицину, может объяснить различия результатов ряда публикуемых исследований.

Идеальный антимикробный агент должен иметь узкий антимикробный спектр, быть стабильным и активным при кислом рН (желудок), а также при нейтральном рН (в нижележащих отделах и в слое слизистой оболочки), а также должен поступать в слизистую оболочку желудка в активной форме, проникая в слой слизистой оболочки либо из просвета, либо через собственную оболочку. Комбинация лекарственных препаратов должна быть простой, высокоэффективной, дешевой и не обладать побочными эффектами, при этом резистентность к антимикробным средствам не должна возрастать. К сожалению, такая комбинация препаратов пока еще не найдена, хотя исследователи близки к цели.

3. Предлагаемые комбинации препаратов

Монотерапия

Монотерапия с использованием соединений висмута или антимикробных препаратов не очень эффективна. При использовании монотерапии амоксициллином или препаратами висмута эрадикация H. pylori может быть достигнута не более, чем в 15–20% случаев.

Кларитромицин оказался наиболее эффективным средством монотерапии со степенью эрадикации, полученной на небольшом количестве больных, между 15 и 54%. Однако антимикробная монотерапия с использованием нитроимидазолов или макролидов повышает риск развития резистентности. В связи с этим монотерапию не следует применять для эрадикации H. pylori.

Двойная терапия

С другой стороны, двойная терапия является весьма привлекательной и многообещающей. Комбинация соединений висмута с антимикробным препаратом (амоксициллин, кларитромицин) способствует эрадикации H. pylori в 40–60% случаев. Комбинация соединения висмута с имидазолом (метронидазол, тинидазол) действует эффективно, но в значительной мере зависит от чувствительности к имидазолу (табл. 1).

Сокращения: KВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.

В исследовании Гудвин и соавт. эрадикация H. pylori достигалась у 91% больных, чувствительных к тинидазолу, но только у 20% больных, устойчивых к этому препарату. Прежде чем назначить имидазол, необходимо определить чувствительность к нему больного, особенно, если местно имеется высокое преобладание резистентности (обычно вызванное нерациональным использованием этих соединений для лечения ряда других инфекций). Во Франции штаммы, обследованные в различных лабораториях, выявили угрожающе высокий процент (60%) устойчивости к H. pylori нитроимидазолам. В настоящее время устойчивость к кларитромицину встречается нечасто (менее, чем в 5%). Хотя во Франции, где этот препарат используется чаще, устойчивость наблюдается в 9,8% случаев.

Сообщалось о том, что ингибиторы протонного насоса (ИПН), такие как омепразол, в комбинации либо с амоксициллином, либо с кларитромицином, способствуют высокой степени эрадикации H. pylori (табл. 1). Одним из преимуществ применения комбинации омепразол — амоксициллин является то, что потенциальная устойчивость к имидазолу не имеет значения, т. к. H. pylori всегда чувствительна к амоксициллину. К сожалению, эффективность антибиотиков уменьшается у курильщиков, по сравнению с некурящими. Согласно исследованию Unge и соавт., эрадикация H. pylori на фоне двойного лечения омепразолом + амоксициллин была достигнута только у 33% курильщиков по сравнению с 88% у некурящих.

Остается невыясненным, оказывают ли ИПН прямой антихеликобактерный эффект in vivo, или они проявляют антибактериальную активность косвенно путем мощного ингибирования кислотопродукции. Вероятно, более высокая эффективность ряда антибиотиков при нейтральном рН объясняет эффективность ИПН в комбинации с этими антимикробными препаратами. Изменение характера колонизации H. pylori от антрума до зоны тела желудка и тенденция микроба мигрировать с поверхности желудка в более глубокие слои желудочных ямок может привести к ошибкам анализов, что объясняет некоторые противоречивые данные литературы об эффективности влияния комбинации ИПН и антимикробных препаратов на эрадикацию H. pylori. В большинстве работ после лечения производятся только антральные биопсии, и, таким образом, могут быть получены ложноотрицательные результаты культуральных и гистопатологических анализов. Кроме того, избыточный рост ряда других бактерий в то же время, когда больной получает лечение ИПН, может привести к ложноотрицательным результатам культурального исследования H. pylori.

Оптимальные результаты получают в том случае, если омепразол назначается 2 раза в день и комбинируется с антибиотиком по меньшей мере в течение 2-х недель, что приводит к степени эрадикации H. pylori между 24 и 93%. Если ИПН применяется в течение недели (недель) до начала назначения амоксициллина, эффективность уменьшается.

Комбинация омепразола и кларитромицина также эффективна. Кларитромицин имеет теоретические преимущества перед другими макролидами благодаря стабильности в кислой среде и растворимости при низком рН. В отличие от других макролидов, он концентрируется в слизистой желудка, и, очевидно, это объясняет его эффективность в эрадикации H. pylori, составляющую около 50%, даже если он назначается в виде монотерапии. Комбинация с омепразолом хорошо переносится и способствует эрадикации H. pylori у 61–72% больных.

В будущем, если кларитромицин будет использоваться более широко для лечения других заболеваний, к нему будет развиваться резистентность, и эффективность снизится.

Триплетная терапия

Согласно опубликованным данным, наиболее эффективными оказались комбинации трех различных препаратов. Одной из наиболее эффективных схем эрадикации H. pylori оказалась соль висмута с тетрациклином или амоксициллином в комбинации с производным имидазола (метронидазол или тинидазол), которая приводит к степени эрадикации около 90%. Эти схемы требуют приема большого количества таблеток, что затрудняет их тщательное соблюдение, кроме того, на результаты влияет также чувствительность к имидазолу (табл. 2).

Сокращения: а* - чувствительность к имидазолу не проверялась, но, согласно литературным данным, в исследованной популяции оказывалась очень низкой; KВС Ќ трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.

Одним из недостатков триплетной терапии является высокая степень побочных эффектов (от 20 до 50%). Обычно они носят легкий характер и включают послабление стула, тошноту, головную боль, чувство жжения в ротовой полости, сыпь, головокружение или кандидоз. К более серьезным побочным эффектам относятся диарея и псевдомембранозный колит.

В то же время, в одном исследовании, проведенном на 100 больных, получавших лечение трикалиевым дицитратом висмута (коллоидным висмутом субцитратом) в дозе 480 мг/сут., тетрациклином 1000 мг/сут. и метронидазолом 750 мг/сут. в течение 15 дней, было показано, что эрадикация H. pylori достигалась у 93% больных, и только 3% больных были вынуждены прекратить лечение из-за выраженных побочных эффектов (тяжелая диарея, тошнота с рвотой, тяжелая сыпь). В обзоре Гинсток было подсчитано, что побочные эффекты явились причиной прекращения лечения, направленного на эрадикацию, у 8–12% больных.

Адекватная информация о возможных побочных эффектах, отказ от сопутствующего приема алкоголя (этанола) и ограничение курса лечения 2-недельным сроком, вероятно, будут способствовать лучшей переносимости этого типа триплетной терапии, а также повысят ее эффективность в эрадикации H. pylori. Курс лечения в течение одной недели по эффективности такой же, как 2-недельный, но больные переносят лечение значительно лучше.

Хенчель и соавт. сообщили о том, что эрадикация 89% H. pylori наступает после применения комбинации 300 мг ранитидина на ночь от 6 до 10 недель с 750 мг амоксициллина 3 раза в день и 500 мг метронидазола 3 раза в день, которые назначались в течение первых 10 дней. В то же время в литературе имеется мало данных о подобной комбинации и резистентность к имидазолу может в значительной степени повлиять на результаты такого метода, если он будет использоваться в других частях света, где такая устойчивость является обычной.

Применение 20 мг омепразола один раз или два раза в день, 250 мг кларитромицина два раза в день и 400 мг метронидазола 2 раза в день в течение 1 недели приводит к эрадикации H. pylori от 77 до 88%. Очевидно, в основе этих прекрасных результатов лежит синергическое взаимодействие. Амоксициллин в дозе 1 г два раза в день может заменить метронидазол в этой новой схеме триплетной терапии без потери эффективности. Теоретически, амоксициллину следует отдавать предпочтение, если резистентность к метронидазолу имеется у больного или широко распространена среди популяции.

В то же время, не было тщательно исследовано влияние устойчивости к тинидазолу на результат лечения комбинацией омепразола, имидазола (метронидазола или тинидазола) и/или амоксициллина и кларитромицина.

Однако, согласно данным Баццоли и соавт. из Италии, где устойчивость к имидазолу является широко распространенной, степень эрадикации H. pylori все еще составляла свыше 95% при использовании омепразола. Белл и соавт. использовали 2-недельную схему лечения омепразолом, амоксициллином и метронидазолом. И сообщили о том, что степень эрадикации H. pylori составила 96,4% в чувствительных к имидазолу штаммах.

Квадриплетная терапия

Сокращения: а* - р=0,015; К
ВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат).

Практические подходы и рекомендации для лечения инфицирования H. pylori при язвенной болезни

Эрадикация H. pylori в значительной степени показана всем больным с язвенной болезнью, поскольку она приводит к более быстрому заживлению язвы, понижает частоту рецидивов и уменьшает частоту осложнений.

В распоряжении врача имеется большое количество терапевтических схем (табл. 4), но идеальная комбинация препаратов зависит от нескольких факторов. Результат антихеликобактерной терапии в значительной степени зависит от характера чувствительности к имидазолу/макролидам, а также от соблюдения больным режима лечения. Амоксициллин невозможно использовать у 5–10% населения из-за аллергии к пенициллинам. Иногда эрадикация H. Pylori не достигается, несмотря на правильное соблюдение больным режима лечения и чувствительность штамма H. pylori к используемым препаратам, это свидетельствует о том, что могут существовать и другие, пока еще не известные штаммы, приводящие к неудачной эрадикации.

Cокращения: bid - 2 раза в день; tid -3 раза в день; quid - 4 раза в день.

Мы рекомендуем основанную на использовании висмута триплетную терапию, хотя на эффективность лечения могут оказать существенное влияние побочные эффекты, а также наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori. ИПН-триплетная и квадриплетная терапия могут оказаться даже более эффективными, но влияние побочных эффектов и наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori на степень излечения пока еще не установлено.

Читайте также: