Монурал при половых инфекциях
Обновлено: 18.04.2024
О.Б. Лоран 1 , С.Б. Петров 2 , Л.А. Синякова 1 , А.З. Винаров 3 , И.В. Косова 1
1 Кафедра урологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва; 2 кафедра урологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург; 3 урологическая клиника ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Неосложненные инфекции мочевых путей (НИМП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний как в амбулаторной, так и в госпитальной практике и являются одними из самых частых заболеваний женщин репродуктивного возраста 3. Для НИМП характерно рецидивирование, которое, как правило (90%), связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив [4], у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 месяцев после первого эпизода цистита [5], при чем у 50% больных рецидивы отмечаются более 3 раз в год [6].
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств.
Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам (-) и грам (+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей инфекций мочевых путей (ИМП), включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к фосфомицину [7, 8]. В целом частота выделения штаммов уропатогенной E.coli, устойчивой к фосфомицину, составляет 0,7-1,0% с колебаниями между различными регионами от 0 до 1,5% [9, 10]. Несмотря на наличие многочисленных зарубежных работ по изучению устойчивости уропатогенов к фосфомицину, практическое значение для выбора терапии ИМП в России могут иметь только отечественные данные.
Фосфомицин является высокоэффективным средством элиминации возбудителей мочевой инфекции за счет следующих механизмов: бактерицидного - вследствие угнетения одного из этапов синтеза клеточной стенки; антиадгезивного, препятствующего взаимодействию уропатогенных штаммов и клеток уротелия [11]. К достоинствам препарата также следует отнести отсутствие перекрестной аллергии с антибиотиками других групп.
В настоящее время наиболее эффективной в лечении катетер - ассоциированных инфекций является комбинированная терапия с включением макролидов и фторхинолонов или фосфомицина трометамола и фторхинолонов [12,13].
Фосфомицин - антибиотик, обладающий бактерицидными свойствами за счет ингибирования синтеза клеточной стенки путем инактивирования фермента пирувилтрансферазы [14]. В последние годы фосфомицин представляет особенный интерес как альтернативный препарат в связи с ростом устойчивости E.coli к хинолонам.
Клиническая эффективность фосфомицина трометамола (монурала) исследована у больных острым циститом. Больные принимали препарат однократно по 3 г после мочеиспускания перед сном. После приема одной дозы фосфомицина (3г) степень выраженности клинических проявлений заболевания снизилась у всех больных острым циститом. Посев мочи, произведенный на 7 день после приема фосфомицина, выявил отсутствие роста флоры у всех больных острым циститом [15,16].
Фосфомицин трометамол использовался для профилактики гнойно-воспалительных осложнений перед эндоскопическими операциями и манипуляциями на нижних мочевых путях, а также при некоторых урогинекологических операциях (пластика цистоцеле, установка свободной синтетической петли). Препарат назначался в дозе 3 г накануне операции и 3 г однократно после операции или манипуляции. При этом осложнений гнойно-воспалительного характера не отмечено ни в одном случае. Посев мочи, произведенный в послеоперационном периоде, выявил отсутствие бактериурии у 93% больных [15].
Цель работы: оценить эффективность фосфомицина трометамола (Монурала 3г) в лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей
Материалы и методы: проведено обследование и лечение 50 больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст составил 36 лет). План обследования включал в себя анализ жалоб пациенток, сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ мочи, посев мочи.
Лейкоцитурия присутствовала в 100% случаев. Бактериурия представлена E.coli в степени от 103-108 - в 76% случаев (38 больных), вторым по частоте выделения явился Staphylococcus saprophyticus -обнаружен в 14% случаев (у 7 больных), значительно реже выявлялись Enterococcus faecalis в 6% (3 больных), Klebsiella 105 и Proteus mirabilis- в 4% (у 2 больных).
Больные принимали Монурал по 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев. Результаты оценивались через 1 месяц в течение 3 месяцев приема препарата. Длительность наблюдения после окончания лечения составила 9 месяцев.
Результаты: Все пациентки отмечали значительное улучшение, уменьшалась степень выраженности дизурии, болевого симптома.
Общий анализ мочи нормализовался у 50% больных через 1 месяц после начала приема препарата, через 2 месяца - еще у 26% больных, через 3 месяца изменений в анализах мочи не было у 94% больных. Культуральное исследование мочи показало полную эрадикацию возбудителя в течение 1 месяца приема препарата. Через 2 месяца в 6 наблюдениях (12%) выделен Staphylococcus epidermidis, в 2 (4%) - E.coli, чувствительная к фосфомицину трометамолу, в 1 случае (2%) - Proteus mirabilis в клинически незначимых титрах. По окончании приема препарата только у 2 больных (4%) выявлена бессимптомная бактериурия с ростом кишечной палочки на средах с обогащением. Клиническая ремиссия в первом случае продолжалась 3 месяца, во втором - 8 месяцев. В одном случае выделен эпидермальный стафилококк в незначительном количестве.
На протяжении приема препарата рецидив заболевания возник у одной пациентки пожилого возраста, обусловлен гипоэстрогенемией, а также наличием хронического пиелонефрита. Применение эстрогенов в виде влагалищных свечей позволило повысить эффективность лечения. Рецидив клинических проявлений через 1 месяц после приема препарата отмечен у 5 больных (в 10% случаев). Еще у одной пациентки рецидив заболевания возник по прошествии 3 месяцев приема препарата, в посеве мочи получен рост кишечной палочки, чувствительной к Монуралу. В остальных случаях длительность безрецидивного периода составила от 6 до 12 месяцев.
Отмечена хорошая переносимость препарата. Побочные реакции в виде диареи наблюдались у 6 больных (в 12% случаев), изжоги у 2 больных (4%), тошноты и кожной сыпи у 2 больных (4%).
Заключение: Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности препарата фосфомицина трометамола (Монурал) у больных с хроническим рецидивирующим циститом в дозе 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев, при исключении таких факторов как инфекции, передающиеся половым путем, а также аномалии расположения наружного отверстия уретры. Полученная как клиническая, так и бактериологическая эффективность препарата, а также отсутствие серьезных побочных эффектов, подтверждают целесообразность широкого клинического применения препарата "Монурал" для лечения больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей.
Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.
Фармакология
Механизм действия
В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.
Фармакодинамика
Фосфомицин обладает активностью in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.
Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре)
| Микроорганизмы (число тестов) | МПК, мкг/мл | ||
| 50% | 90% | Диапазон | |
| Escherichia coli (51) | 1 | 4 | ≤0,5–32 |
| Citrobacter spp. (30) | 2 | 4 | 2–8 |
| Klebsiella spp. (30) | 16 | 32 | 1–128 |
| Enterobacter spp. (45) | 16 | 32 | 1–>126 |
| Serratia marcescens (20) | 8 | 16 | 4–32 |
| Morganella morganii (10) | 128 | >256 | 32–>256 |
| Providencia spp. (25) | 16 | 128 | 2–256 |
| Pseudomonas spp. (35) | 128 | 256 | ≤0,5–512 |
| Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10) | 128 | 128 | 64–128 |
| Enterococcus spp. (41) | 32 | 64 | 16–>256 |
| Staphylococcus saprophyticus (30) | 128 | 512 | 64–>256 |
Активность фосфомицина in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.
МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США
| Микроорганизмы | Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл | |||||||
| ≤2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 | ≥256 | |
| Escherichia coli | 566 | 10 | 5 | 3 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| Enterobacter aerogenes | 0 | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 5 | 11 | 6 | 2 | 1 | 3 | 0 |
| Proteus mirabillis | 20 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Enterococcus faecalis | 0 | 0 | 0 | 1 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| Staphylococcus saprophyticus | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 9 | 1 | 8 |
| Всего | 589 | 19 | 20 | 14 | 9 | 16 | 5 | 9 |
Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.
У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2–3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7–14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов Bacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.
Ни в одном образце не были обнаружены ни C. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.
Фармакокинетика
После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ . После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей — 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. T1/2 в сыворотке крови — 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч — при приеме с пищей.
Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.
После приема с пищей с высоким содержанием жиров Cmax фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6–8 ч. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72–84 ч.
У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2–7,3 мл/мин) T1/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 ч. Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36–48 ч составляет 54 мкг/мл.
Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.
Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3–4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным Cl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0–12 ч — 1,383 (±1,354), 12–24 ч — 508 (±487), 24–36 ч — 510 (±794), 36–48 ч — 165 (±116), 48–60 ч — 222 (±386), 60–72 ч — 78 (±63), 72–84 ч — 143 (±239).
В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.
Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким Cl креатинина . Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36–48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.
Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.
Токсикология
Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD50 (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам — >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.
При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.
Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.
Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.
Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, т.к. фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.
Показания к применению
Острые неосложненные инфекции нижних мочевых путей (острый цистит) у женщин от 18 лет и старше, вызванные чувствительными к фосфомицину патогенными микроорганизмами Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Фосфомицин не показан для лечения пиелонефрита или перинефрального абсцесса.
Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.
Фармакология
Механизм действия
В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.
Фармакодинамика
Фосфомицин обладает активностью in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.
Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре)
| Микроорганизмы (число тестов) | МПК, мкг/мл | ||
| 50% | 90% | Диапазон | |
| Escherichia coli (51) | 1 | 4 | ≤0,5–32 |
| Citrobacter spp. (30) | 2 | 4 | 2–8 |
| Klebsiella spp. (30) | 16 | 32 | 1–128 |
| Enterobacter spp. (45) | 16 | 32 | 1–>126 |
| Serratia marcescens (20) | 8 | 16 | 4–32 |
| Morganella morganii (10) | 128 | >256 | 32–>256 |
| Providencia spp. (25) | 16 | 128 | 2–256 |
| Pseudomonas spp. (35) | 128 | 256 | ≤0,5–512 |
| Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10) | 128 | 128 | 64–128 |
| Enterococcus spp. (41) | 32 | 64 | 16–>256 |
| Staphylococcus saprophyticus (30) | 128 | 512 | 64–>256 |
Активность фосфомицина in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.
МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США
| Микроорганизмы | Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл | |||||||
| ≤2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 | ≥256 | |
| Escherichia coli | 566 | 10 | 5 | 3 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| Enterobacter aerogenes | 0 | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 5 | 11 | 6 | 2 | 1 | 3 | 0 |
| Proteus mirabillis | 20 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Enterococcus faecalis | 0 | 0 | 0 | 1 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| Staphylococcus saprophyticus | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 9 | 1 | 8 |
| Всего | 589 | 19 | 20 | 14 | 9 | 16 | 5 | 9 |
Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.
У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2–3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7–14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов Bacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.
Ни в одном образце не были обнаружены ни C. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.
Фармакокинетика
После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ . После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей — 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. T1/2 в сыворотке крови — 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч — при приеме с пищей.
Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.
После приема с пищей с высоким содержанием жиров Cmax фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6–8 ч. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72–84 ч.
У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2–7,3 мл/мин) T1/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 ч. Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36–48 ч составляет 54 мкг/мл.
Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.
Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3–4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным Cl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0–12 ч — 1,383 (±1,354), 12–24 ч — 508 (±487), 24–36 ч — 510 (±794), 36–48 ч — 165 (±116), 48–60 ч — 222 (±386), 60–72 ч — 78 (±63), 72–84 ч — 143 (±239).
В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.
Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким Cl креатинина . Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36–48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.
Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.
Токсикология
Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD50 (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам — >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.
При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.
Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.
Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.
Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, т.к. фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.
Показания к применению
Острые неосложненные инфекции нижних мочевых путей (острый цистит) у женщин от 18 лет и старше, вызванные чувствительными к фосфомицину патогенными микроорганизмами Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Фосфомицин не показан для лечения пиелонефрита или перинефрального абсцесса.
Монурал - это антибактериальное лекарственное средство с широким спектром терапевтической активности. Обладает выраженным бактерицидным эффектом, способствуя подавлению жизнедеятельности патогенных веществ. Применяется для лечения различных инфекционных заболеваний у взрослых и детей старше 5 лет.
Состав и форма выпуска
Препарат отпускается в форме однородных гранул для дальнейшего приготовления парентерального раствора. Порошок белого цвета с приятным фруктовым ароматом. Фасуется в многослойные пакетики и вторичную бумажную пачку с прилагаемой инструкцией по применению. В одной упаковке 1-2 пакета со средством различных объемов:
Ламинированные пакетики, содержащие 3,7 г трометамол фосфомицина и 2 г фосфомицина.
Ламинированные пакеты, включающие 5,6 г трометамол фосфомицина и 3 г фосфомицина в чистом виде.
Активными веществами лекарства выступают трометамол фосфомицина и фосфомицин в чистом виде.
Дополнительные компоненты: сахароза, ароматизаторы со вкусом апельсина и мандарина, сахарин.
Отпускается лекарственное средство только по рецепту врача.
Фармакологическое действие
Монурал - это хороший антибиотик с широкой лечебной активностью. Считается производным фосфоновой кислоты и по структуре аналогичен с пируват фосфоэнолом. Обладает отличным бактерицидным свойством, препятствует дальнейшему развитию болезнетворных микроорганизмов. Эффективен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. В частности, помогает бороться со стрептококками, стафилококками, протеями, клебсиелами, энтеробактериями и другими патогенными возбудителями.
После приема внутрь мгновенно всасывается в пищеварительные органы и кровоток. Наивысшая концентрация лекарства отмечается через 2-2,5 часа.
Выведение происходит в большинстве случаев почками и незначительная часть метаболизизируется с желчью.
Показания
Основными показаниям к приему лекарственного средства являются:
Цистит на фоне бактериальной инфекции в острой форме.
Неспецифический уретрит бактериальной природы.
Острое течение бактериального цистита в стадии обострения.
Обширная бактериурия у женщин во время вынашивания ребенка, протекающая без симптомов.
Заражения мочевыводящих путей в периоде после хирургических вмешательств.
Профилактика инфекционных заболеваний мочевыводящих путей вследствие операций и диагностических манипуляций.
Противопоказания Монурала
Запрещено принимать антибиотик в следующих случаях:
Возраст менее 5 лет.
Серьезная патология почек.
Индивидуальная непереносимость лекарственных веществ в составе.
Женщины во время выращивания ребенка и грудного вскармливания.
Побочные явления
На фоне антибактериальной терапии могут возникнуть следующие побочные эффекты:
Дисфункция пищеварительной системы – диспепсические проявления, изжога и нарушение стула.
Аллергические реакции - дерматологическая сыпь, зуд. В редких случаях - крапивница, ангионевротический отек, дерматиты.
Редко головокружение и головная боль.
Монурал: инструкция по применению
Согласно инструкции, лекарственное средство предназначено для перорального введения. Гранулы разводят в 60-70 мл воды комнатной температуры. Принимают антибиотик перед едой за 2 часа или после. Лучше пить перед отходом ко сну, заранее сходив в туалет.
Дозировка и длительность курса терапии прямо зависит от формы патологии и возраста больного.
Взрослым пациентам назначают одноразово 3 г. В тяжелых случаях болезни прием может быть увеличен вдвое. Тогда пациенту дают повторно принять 3 г через 24 часа.
Для предупреждения инфекционных процессов мочевыводящих путей вследствие операций рекомендовано применить лекарство за 3 часа до хирургического вмешательства, и спустя сутки после него в количестве 3 г.
В детском возрасте от 5 лет назначают средство 1 раз в день по 2 г.
При расстройствах выделительной системы терапевтическую дозу необходимо корректировать.
Взаимодействие с другими препаратами
Не желательно совмещать прием лекарственного средства с Метоклопрамидом. Такое сочетание приводит к понижению уровня фосфомицина в кровяном русле и моче, тем самым, уменьшается терапевтическая активность.
Особые указания
Рекомендуется во время курса терапии не допускать одновременного приема пищи и препарата. Поскольку еда препятствует нормальному усвоению последнего. Поэтому пить раствор необходимо за 2 часа до или после пищи.
Следует с особой осторожностью прописывать фармакологическое средство больным с сахарным диабетом. Поскольку в одной пачке препарата содержится сахароза.
Не рекомендуется применять антибиотик лицам, страдающим тяжелыми формами недостаточности почек. При облегченных состояниях прием возможен, однако требуется обязательная коррекция терапевтической дозы.
Женщинам во время вынашивания ребенка и грудного вскармливания назначают лекарственное средство в крайних случаях, если польза для здоровья матери во многом превышает угрозу для плода.
Срок годности и условия хранения
Лекарственное средство стоит хранить в отдельном сухом месте, подальше от маленьких детей и прямого солнечного света.
Срок годности с момента изготовления препарата составляет 3 года.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Фурадонин - это эффективное противомикробное средство из группы нитрофуранов. Обладает высокой бактериостатической и бактерицидной активностью. Используется для лечения и профилактики заболеваний мочевыделительной системы. Широко назначается для взрослых и детей.
Состав и форма выпуска
Препарат отпускается из аптеки в нескольких лекарственных формах:
Таблетки - имеют тонкую растворимую пленочную оболочку.
Суспензия - в основном используется для лечения и профилактики детей.
Порошок - представляет собой мелкие гранулы светлого оттенка. Применяется для приготовления раствора.
Все лекарственные формы предназначены для перорального введения. Фасуются в картонную упаковку с прилагаемой инструкцией по применению.
В качестве активного вещества выступает нитрофурантоин. Его количество различается в зависимости от формы выпуска. Вспомогательные компоненты: стеарат кальция, крахмал, диоксид кремния и другое.
Фармакологическое действие
Фурадонин считается эффективным противомикробным препаратом с выраженным бактерицидным действием. Оказывает терапевтическую активность в отношении грамотрицательных и грамположительных агентов.
Помогает в лечении инфекционных заболеваний мочевыделительной системы.
После приема внутрь, лекарство быстро абсорбируется в организме. Разложение компонентов осуществляется в печени. Выводится исключительно почками.
От чего помогает Фурадонин
Главными показаниям к использованию лекарства являются:
Инфекционно-воспалительные патологии почек и мочевыводящих путей - пиелонефрит, цистит, уретрит.
Профилактика заболеваний мочевыделительной системы при катетеризации, хирургических операциях и диагностический обследовании.
Противопоказания Фурадонина
Противопоказаниями к приему противомикробного средства выступают следующие состояния:
Аллергическая реакция на активный или дополнительный компонент.
Тяжелая степень недостаточности сердца.
Хроническое течение гепатита.
Серьезные расстройства печени.
Острая форма порфирии.
Помимо этого, лекарственных препарат запрещено использовать детям младше 1 месяца и женщинам во время вынашивания ребенка и грудного вскармливания.
Побочные явления
Применение Фурадонина может спровоцировать побочные эффекты в виде:
Нарушение работы пищеварительного тракта - тошнота, рвота, исхудание, болезненность в эпигастральной области. Редко отмечаются признаки гепатита, желтухи и диарея.
Дисфункция дыхательной системы - наблюдается кашель, дискомфорт в груди, эозинофилия, развиваются признаки астмы у людей, страдающих приступаем удушья.
Головная боль, головокружение, бессонница или сонливость.
Аллергическая реакция - кожная сыпь, гиперемия, зуд. Иногда возможна крапивница и ангионевротический отек.
Изменения в лабораторных значениях крови.
Другие проявления - выражаются в виде лихорадки, миалгии, артралгии.
Инструкция по применению Фурадонина
Лекарственное средство необходимо принимать после еды, запивая достаточным объемом воды. Таблетки не стоит жевать, а просто проглатывать целиком.
Терапевтическая дозировка лекарства в день составляет 0,3 г, максимально 0,6 г для взрослых больных. Такую дозу разделяют на 3-4 приема в сутки.
Для терапии легкой формы инфекционного процесса показано применять трижды в день по 50 мг.
При острых состояниях назначают курс продолжительностью 7-10 суток. Если лечебного эффекта после окончания курса не наблюдается, прием препарата не продлевают.
Для предупреждения обострений патологических процессов и профилактики, лекарство принимают в количестве 1-2 мг/кг массы тела.
Для детей терапевтическая доза рассчитывается в индивидуальном порядке. На 1 кг веса приходится 5-7 мг препарата. Общее количество разделяют на 4 приема в течение дня.
Чтобы лечение противомикробным средством было более эффективным, необходимо во время курса употреблять больше белковой еды.
Инструкция по применению Фурадонина при цистите
Для устранения воспалительного процесса в мочевом пузыре Фурадонин назначают для каждого пациента в индивидуальной дозе.
Используют лекарство для лечения различных форм заболевания. Традиционная схема противомикробной терапии предполагает прием в сутки 3-4 таблетки. В зависимости от общего состояния, доза может быть изменена.
Взаимодействие с другими препаратами
Запрещено принимать лекарство совместно с фторхинолонами.
Противомикробное действие препарата снижается при его одновременном приеме с антацидными лекарствами, включающими в составе трисиликат магния и налидиксовую кислоту.
К уменьшению фармакологического эффекта также приводят средства, блокирующие канальцевую секрецию. Они, при повышении концентрации нитрофурантоина, могут увеличить токсичность лекарства.
Лечебный эффект противомикробного препарата подавляется в щелочной моче. Поэтому запрещается сочетать лекарство с другими средствами, которые повышают рН мочи.
Не рекомендуется совмещать Фурадонин с Пробенецидом и Сульфинпиразоном, поскольку они тормозят процесс выведения лекарственного препарата.
Срок годности и условия хранения
Препарат следует хранить в сухом и темном месте при температуре не более 25°С. Необходимо беречь от маленьких детей и воздействия солнечного света.
Читайте также: