Может ли быть атопический дерматит от золотистого стафилококка

Обновлено: 27.03.2024

Согласно современному определению, атопический дерматит – наследственно обусловленное, хроническое воспалительное заболевание кожи, которое сопровождается зудом, экскориациями и лихенизацией, начинается чаще в раннем детском и может продолжаться или рецидивировать уже в зрелом возрасте. [10]

Исследования в области этиопатогенеза, описанные в литературе, наиболее четко выделяют две модели развития АД: эндогенную, - где основная роль в развитии иммунного нарушения отводится дисфункции кишечного микробиоценоза. И альтернативную ей – экзогенную, где основным патологическим аспектом в являются генетический дефект кожного барьера и дисбиоз кожного микробиома. Проведенные центром питания Нестле исследования не выявили последовательной связи кишечного дисбактериоза с АД. [4]

С этиологической стороны вопроса, на данный момент, одним из немногих доказанным генетических факторов, влияющим на развитие АД, является мутация гена, кодирующего белок филаггрин. Изменения филагг рина приводят к нарушениям структурной организации кожных покровов, уменьшению выработки естественного увлажняющего фактора и снижению секреции ламеллярных телец (снижение керамидов, холестерина, жирных кислот). Что ведет к сухости кожи и нарушению барьерной функции кожи. [3]

В свою очередь, снижение уровня защитных белков кожи, таких как β – дефенсин, и кателицидин LL3, участвующих в защите организма от грамположительных, отрицательных бактерий, дрожжеподобных грибов; вирусных поражений, соответственно, приводит к изменению микробиома кожи в сто -рону преобладания патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. [8]

Манифестация АД нуждается в пусковых провоцирующих факторах, которыми могут стать: ингаляционные и пищевые аллергены, микроорганизмы, гормональные факторы, стрессовые события, климатические, сезонные факторы, раздражающие вещества, загрязнение. [9]

Таким образом современную патогенетическую модель АД можно представить как цепь, генетическими звеньями которой являются: набор генов предрасположенности, сниженная барьерная функция, нарушение врожденного иммунитета, к которым присоединяются средовые факторы, и особенности адаптивного иммунного ответа.

токсического шока. [1]

Суперантигены являются группой бактериальных и вирусных протеинов, способных стимулировать секрецию цитокинов и большое количество различных Т-клеточных клонов. Суперантигены активируют Т- клетки без предварительной презентации на поверхности антигенпредставляющих клеток. Они одновременно связывают молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC II) и фрагмент VB Т-клеточного рецептора – имитируя узнавание антигена ТКР. Происходит неспецифическая активация всех Т-клеток, несущих на своей поверхности определенный тип В-субъединиц ТКР. Таким образом, суперантиген может вызвать активацию 2- 20% всех Т-клеток, большую часть которых составляют CD-4 положительные Т-хелперы, которые начинают выделять большое количество цитокинов. Избыток цитокинов приводит к системной токсичности и подавлению адаптивного иммунного ответа, что выгодно для патогенного микроорганизма. [5]

Актуальность проблемы и рост частоты встречаемости АД за последние 20 лет до 30% детского населения развитых стран по данным ВОЗ, послужили поводом для проведения в разных странах мира ряда исследований, направленных на изучение суперантигенных токсинов S.aureus. [10]

Проведенное в КНДР исследование определило гетерогенную генетическую структуру и отсутствие превалирующего генотипа S. Aureus, связанного с тяжестью течения АД. Преобладание штаммов S. Aureus с генами, отвечающими за выработку суперантигенов классов SEA и TSST-1. [6]

Исследование, проведенное в Испании определило специфический IgE к стафилококковым суперантигенам (SEA, SEB, SEC, TSST1); высокую частоту встречаемости штаммов S. Aureus с генами lukE, lukD, splA, splB, ssl8,sasG. В заключении исследования удалось выявить четкую корреляцию тяжести АД с генами sasG(поверхностный антиген клеточной стенки), и scn (кластер иммунного ускользания). [2]

В исследовании египетских ученых: 26 из 30 (87%) пациентов были колонизированы S. Aureus, из них 14 (54%) были колонизированы токсигенными штаммами. Наиболее часто встречающимися были гены, кодирующие SEВ и SEС, а также TSST-1. Показатели тяжести течения заболевания по SCORAD были 74+8 у носителей суперантигенов и 56+6 у изолятов без суперантигенов соответственно. [7]

Принимая во внимание возрастающую актуальность проблемы, вариабельность результатов зарубежных исследований и отсутствие таковых в нашей стране, на базе РДКБ, совместно с институтом эпидемиологии и микробиологии им Н.Ф. Гамалеи, было проведено исследование пациентов с АД, находившихся на лечении в отделении дерматовенерологии с января по март 2015 г., с учетом различных экотопов: раневая поверхность, полость носа, зев.

В исследовании принимало участие 32 пациента, 18 мальчиков и 14 девочек, тяжесть состояния которых оценивалась как средняя и тяжелая, средняя оценка по Scorad 35,0 и 59,2 соответственно, страдающих АД, в возрасте от 2 до 18 лет.

Из результатов культурологического исследования:

Поражение кожи - 82% S.аureus, 9,3% - S.hominis, 6,25% - St. viridans, S.capitis, S.epidemidis, Acinetobacter Iwoffii, 3,1% - Enterobacter cloacae. Поражение полости носа - 94% S.аureus, 12,5% - S.epidemidis, 9,3% - St. viridans, 6,25% - Moraxella branhamella catarrhalis, S.warneri, 3,1% - S.hominis, S.haemolyticus, Enterobacter cloacae, Moraxella nonliquefaciens, Coryne-bacterium pseudodiphthericum, Citrobacter freundii. Поражения полости зева - 47% - S.аureus, 93% - St. viridans, 3,1% - S.haemolyticus, Enterobacter cloacae.

Сочетанное поражение кожи, полости носа и зева имело место в 13 случаях, кожи и носа в 12.

Обильный рост S. Aureus имел место в 16 изолятах поражения кожи, 7 изолятах поражения носа. Умеренный рост в 9 изолятах поражения кожи и 16 изолятах поражения полости носа. Скудный рост был представлен в 13 изолятах поражения зева.

Методом ПЦР в исследуемых образцах были определены гены токсинов, обладающих суперантигенной активностью:

SEA - 7,8%, SEB - 7,8%, SEC - 12,5%, SEG - 28%, SEP - 20%, TSST-1 - 3,1%

Впервые получены данные о молекулярно-генетических особенностях S. аureus, колонизирующего детей, страдающих атопическим дерматитом на территории нашей страны. Проведенное исследование позволило определить число несущих токсигенных штаммов, и превалирующие суперантигенные токсины (SEG -28%, SEP- 20%, SEC -12,5%). Результаты данного исследования открывают путь к изучению изучению новых аспектов клинического течения и разработке новых методов лечения атопического дерматита.

1. Дмитренко О.А. Руководство по медицинской микробиологии. Книга III, том 1. Оппортунистические инфекции: возбудители и этиологическая диагностика. Москва, Бином, 2013 г. С. 80-81

2. A. Rojo , A. Aguinaga, S. Monecke, Staphylococcus aureus genomic pattern and atopic dermatitis: may factors other than superantigens be involved? European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases.April 2014, Volume 33, Issue 4, pp 651-658

3. Elias PM, Menon GK. Stratum corneum defensive functions: an integrated view. J Invest Dermatol. 2005; 125:183

5. K. Murphy, P. Travers, M. Walport Chapter 5: Antigen Presentation to T Lymphocytes // Janeway'sImmunobiolog y. 7th edition. — Garland Science, 2008. — С. 206—207. — ISBN 0-8153-4123-7

6. Kim DW, Park JY, Park KD, Kim TH, Lee WJ, Lee SJ, Kim J. Are there predominant strains and toxins of Staphylococcus aureus in atopic dermatitis patients? The Journal of Dermatology Volume 36, Issue 2, pages 75– 81, February 2009

7. Nada HA, Gomaa NI, Elakhras A, Skin colonization by superantigen-producing Staphylococcus aureus in Egyptian patients with atopic dermatitis and its relation to disease severity and serum interleukin-4 level. Int J Infect Dis. 2012 Jan;16(1):e29-33.

8. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2002;347:1151

9. Taskapan MO, Kumar P. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonization to inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol. January 2000Volume 84, Issue 1, Pages 3–12

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кудрявцева А.В., Катосова Л.К., Балаболкин И.П., Асеева В.Г.

Авторы наблюдали 70 больных атопическим дерматитом (АД) в возрасте от 4 месяцев до 16 лет. В комплекс обследования больных включено определение общего IgE в сыворотке крови, постановка кожных скарификационных проб, бактериологические посевы с кожи и фекалий; у 5 больных исследовали специфический IgE к эндотоксинам А и В золотистого стафилококка (ЗС). ЗС выявлен на коже у 73% больных АД. Отмечена зависимость между тяжестью и характером поражения кожных покровов и степенью колонизации ЗС, а также между выраженностью обсеменения кожи ЗС и уровнем эозинофилов в периферической крови. У больных с тяжелым течением АД выявлены специфические IgE к стафилококковым эндотоксинам А и В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кудрявцева А.В., Катосова Л.К., Балаболкин И.П., Асеева В.Г.

Атопический дерматит у детей: наличие специфических антител к суперантигенам Staphylococcus aureus и его антибиотикорезистентность

Role of Staphylococcus aureus in pediatric atopic dermatitis

Authors observed 70 patients with atopic dermatitis (AD) in the ade 4 months 16 years old. Complex examination included determination of total serum IgE, skin tests, skin and stool culture. Specific IgE-antibodies to Staphylococcus aureus (SA) A and В endotoxins were studied in 5 cases. SA skin culture was positive in 73% of patients with AD. Authors noted the dependence between skin lesion character and severity and degree of skin contamination by SA and between degree of skin contamination by SA and number of peripheral blood eosinophiles. Patients with severe AD had high level of specific IgE antibodies to staphylococcal A and В endotoxins.

© Коллектив авторов, 2003

А. В. Кудрявцева, Л. К. Катосова, И. И. Балаболкин, В. Г. Асеева

РОЛЬ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ

НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН (дир. акад. А. А. Баранов), Москва

Авторы наблюдали 70 больных атопическим дерматитом (АД) в возрасте от 4 месяцев до 16 лет. В комплекс обследования больных включено определение общего в сыворотке крови, постановка кожных скарификационных проб, бактериологические посевы с кожи и фекалий; у 5 больных исследовали специфический к эндотоксинам А и В золотистого стафилококка (ЗС). ЗС выявлен на коже у 73% больных АД. Отмечена зависимость между тяжестью и характером поражения кожных покровов и степенью колонизации ЗС, а также между выраженностью обсеменения кожи ЗС и уровнем эозинофилов в периферической крови. У больных с тяжелым течением АД выявлены специфические к стафилококковым эндотоксинам А и В.

2А В. Кудрявцева, Л. К. Катосова, И. И. Балаболкин, В. Г. Асеева

ПЕДИАТРИЯ № 6, 2003 г.

Authors observed 70 patients with atopic dermatitis (AD) in the ade 4 months —16 years old. Complex examination included determination of total serum IgE, skin tests, skin and stool culture. Specific IgE-antibodies to Staphylococcus aureus (SA) A and B endotoxins were studied in 5 cases. SA skin culture was positive in 73% of patients with AD. Authors noted the dependence between skin lesion character and severity and degree of skin contamination by SA and between degree of skin contamination by SA and number of peripheral blood eosinophiles. Patients with severe AD had high level of specific IgE antibodies to staphylococcal A and B endotoxins.

Атопический дерматит (АД) относится к числу хронических аллергических заболеваний кожи, характеризующихся упорным течением, часто торпид-ным к проведению традиционной терапии. Несмотря на большое количество научных исследований, проводящихся как в нашей стране, так и за рубежом, больших успехов в лечении этого заболевания достигнуть до настоящего времени не удалось.

Одной из причин, способствующих рецидивирующему, упорному течению АД, является колонизация на поверхности кожи золотистого стафилококка (ЗС), способного поддерживать воспаление и приводить к сенсибилизации организма. Как известно, этот микроорганизм относится к условно патогенной микрофлоре, однако при определенных условиях он способен не только образовывать очаги нагноения, но и поддерживать бактериальную сенсибилизацию и гиперпродукцию [1, 7]. По данным литерату-

ры, у 80—95% больных АД золотистый стафилококк является доминирующим микроорганизмом среди определяемых на пораженных участках кожи. Плотность его на непораженной коже у больных АД может достигать 107 КОЕ/см2 [4 — 6]. Продуцируя ряд токсинов (энтеротоксин А, энтеротоксин В, экс-фолиативный токсин и токсин стафилококкового шокового синдрома), обладающих достаточной молекулярной массой, чтобы выступать в качестве аллергенов, ЗС способен приводить к продукции специфических ]^Е. В научных исследованиях более чем у 50% больных этим заболеванием выявлены антитела к энтеротоксинам [5—7]. Наличие прямой корреляционной связи между тяжестью течения заболевания и численностью колоний ЗС, выделенных с кожи больных, а также выявление специфических 1§Е к энтеротоксинам А и В доказывают наличие влияния этого микроорганизма на течение АД.

Целый ряд научных работ как отечественных, так и зарубежных ученых посвящен изучению влияния ЗС на течение АД у детей и взрослых. Однако, несмотря на большое количество исследований, до настоящего времени не выработано определенного подхода к терапии АД с учетом роли золотистого стафилококка. Одни врачи склоняются в сторону применения наружных и системных антибиотиков, другие ограничиваются использованием антисептиков.

Цель нашей работы состояла в изучении роли ЗС в развитии, поддержании ободрения и утяжелении течения АД у детей и предложении некоторые подходов к терапии этого заболевания с учетом выявленных изменений.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 70 детей, страдающих АД, возраст которых составил от 4 мес до 16 лет (средний возраст около 6,5 лет). В основном это были дети со среднетяжелым течением заболевания (62%), легкое течение отмечено в 14% случаев, тяжелое — в 24%. Только АД страдали 57 детей (81%), АД и бронхиальной астмой (БА) — 13 (19%). АД, осложненный пиодермией, отмечался у 3 больных. Еще у 6 пациентов в анамнезе были отмечены неоднократные эпизоды пиодермии неизвестной этиологии. При анализе тяжести течения БА выяснено, что чаще встречались случаи тяжелого течения болезни — 50% детей, реже среднетяжелого — 40% и в 10% случаев — легкого течения. Средняя продолжительность АД приблизительно совпадала со средним возрастом больных в связи с ранним дебютом болезни и составила 5,5 лет. Все дети поступали в отделение в период обострения АД и БА.

В контрольную группу вошли 10 детей с БА, не имеющие в анамнезе и во время исследования заболеваний кожи.

При изучении анамнеза болезни была выявлена наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям в 63% случаев, чаще по материнской линии (75%). Экссудативные изменения со стороны кожных покровов отмечались редко (10%) и только у детей младшей возрастной группы, у остальных изменения носили эритематозно-сквамозный характер, иногда, в основном у подростков, имелись очаги лихенификации. Средний показатель 8СОКАБ составлял 58,76 баллов.

Анализируя данные обследования детей с АД, было выявлено значительное увеличение абсолютного количества эозинофилов в периферической крови, при этом у детей с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания отмечался достоверно более высо-

При исследовании микрофлоры кожных покровов детей с АД золотистый стафилококк высевался в 73% случаев. Причем в полости рта ЗС обнаружен

был у 13 (57%) из 23 обследованных детей, высев его не зависел от количества ЗС на коже и тяжести течения АД. При анализе степени обсемененности кожных покровов ЗС выявлено, что реже всего (9%) встречался умеренный рост микроорганизма, чаще (в 53% случаев) — массивный рост (табл. 1). При экссудативных изменениях обнаруживался только массивный рост ЗС.

Частота встречаемости различной степени обсемененности ЗС кожных покровов детей, больных АД

Степень обсемененности, кол-во колоний на чашку Петри

20—30 (единичные колонии) 30—50 (умеренный рост) до 100 (обильный рост) более 100 (массивный рост)

Изучая резистентность выделенного ЗС к антибиотикам, отмечено, что чаще всего бактерии были устойчивы (83%) к пенициллину и проявляли 100% чувствительность к бактробану, ванкомицину и ген-тамицину (табл. 2).

Количество эозинофилов в периферической крови у больных атопическим дерматитом в зависимости от тяжести заболевания. 1 — легкий АД, 2 — среднетяжелый АД, 3 — АД.

Чувствительность к антибиотикам ЗС, выделенного с кожи

Оксациллин 96 (4)*

Линкомицин 84 (16)*

Эритромицин 71 (21)*

Рис. 2. Количество эозинофилов в периферической крови у больных атопическим дерматитом и при его сочетании с бронхиальной астмой. 1 — АД, 2 — АД+БА.

* В скобках — слабочувствительные к антибиотику.

В контрольной группе детей, больных БА и не имеющих в статусе и анамнезе заболеваний кожи, роста ЗС не было.

Анализируя зависимость тяжести течения АД от уровня обсемененности ЗС кожных покровов, было выявлено, что при легком течении болезни в 89% случаев он не высевался, при среднетяжелом течении

4А. В. Кудрявцева, Л. К. Катосова, И. И. Балаболкин, В. Г. Асеева_ПЕДИАТРИЯ № 6, 2003 г.

чаще был обнаружен массивный рост, но достоверно реже, чем при тяжелом течении болезни (рис. 3). При исследовании зависимости уровня эозинофилов в периферической крови от обсемененности ЗС найдены различия: чем меньше колоний, тем ниже уровень эозино-филов в периферической крови (р<0,05) (рис. 4).

При изучении особенности продукции общего обнаружено статистически достоверное увеличе-

ние его уровня при наличии ЗС. Однако не получено связи между уровнем общего ]£Е и степенью обсемен-ности кожи ЗС. В то же время показано, что отсутствие роста ЗС, наблюдающееся при легком течении АД, сопровождается низким уровнем общего

При сравнении уровня обсеменности кожи ЗС у детей с АД (1-я группа) и при сочетании АД и БА (2-я группа) (рис. 5) обнаружено, что в 1-й группе чаще встречался масивный рост бактерий, в то время как во 2-й группе чаще роста микрофлоры не обнаруживалось или выявлялись лишь единичные колонии ЗС. Следует отметить,что во 2-й группе в основном (79%) находились дети со среднетяжелым течением АД.

Рис. 3. Степень колонизации кожи стафилококком у больных с различной тяжестью течения атопического дерматита.

1 — легкое течение АД, 2 — среднетяжелое течение АД, 3 — тяжелое течение АД; а — нет роста, б — 20— 30 колоний, в — 30—50 колоний, г — до 100 колоний, д — более 100 колоний на чашку Петри.

Рис. 4. Число эозинофилов в периферической крови у

больных АД в зависимости от степени колонизации кожи стафилококком.

а — роста нет, б — 20—30 колоний, в — до 100 колоний, г — более 100 колоний на чашку Петри.

Рис. 5. Частота различной степени колонизации кожи стафилококком у детей с АД (а) и при сочетании АД с БА (б).

0 — роста нет, 1 — 20—30 колоний, 2 — 30—50 колоний, 3 — до 100 колоний, 4 — более 100 колоний на чашку Петри.

Учитывая, что ЗС относится к условно патогенной микрофлоре и способен усиливать и поддерживать воспалительные изменения на коже больных АД, интересно было изучить его влияние на уровень лейкоцитов, ]^Е, А и М. Не выявлено корреляционной взаимосвязи между степенью обсемененности ЗС кожных покровов и уровнем этих показателей.

Рис. 6. Уровень специфических к стафилококковым

энтеротоксинам А и В у детей с тяжелым течением АД.

1—5—порядковый номер пациентов, а — ^Е к энте-ро-токсину А, б — ^Е к энтеротоксину В.

У 28 детей с АД также было проведено бактериологическое исследование фекалий. При изучении кишечной микрофлоры у 15 (19%) выявлены нарушения, соответствующие I, и у 11 (39%) детей — II степени дисбактериоза, эубиоз отмечался у 2 детей. При этом количество бифидофлоры соответствовало норме у всех детей, снижение содержания лактофло-ры ниже 106 отмечалось в 18 (64%) случаях, условно патогенная флора (Staphylococcus aureus, Klebsiella sp., Proteus sp., Hafnia sp., Citrobacter sp.) присутствовала у 10 (36%) детей. У 6 (21%) детей в фекалиях обнаружен ЗС. Следует отметить, что не выявлено зависимости тяжести течения болезни, степени колонизации кожных покровов, возраста ребенка от выявления ЗС в фекалиях.

Таким образом, анализируя данные проведенного исследования, можно говорить о том, что ЗС на коже детей, больных АД, обнаруживается с большой частотой (в нашем исследовании в 73% случаев). Этот факт, согласуясь с данными литературы, указывает на то, что либо в области кожных покровов в значительной степени нарушается микроциркуляция, ведущая к ухудшению кровоснабжения этой зоны и вегетированию условно патогенной микрофлоры, либо речь идет о нарушении иммунной защиты кожи, способствующей у здоровых детей сохранению нормального соотношения патогенной и непатогенной микрофлоры.

Выявленная связь между тяжестью течения болезни и степенью обсемененности ЗС подтверждается данными других исследователей, нашедших прямую зависимость между тяжестью поражения кожных

покровов и выраженностью колонизации кожи гемолитическими штамами стафилококков [2].

Характер поражения кожных покровов также зависел от обильности их заселения микроорганизмом. Так, при экссудативных изменениях у всех детей в нашем исследовании был обнаружен массивный рост ЗС. В работе Мазуриной Н. А. и соавт. изучена роль этого микроорганизма у детей раннего возраста как этиологического и провоцирующего фактора манифестации детской экземы и ее тяжелых обострений. ЗС был обнаружен у 73% детей, имеющих выраженные экссудативные изменения и участки вторичного инфицирования [3].

Выявленная зависимость между степенью обсе-мененности кожных покровов и уровнем эозинофи-лов в периферической крови подтверждает мнение о том, что этот микроорганизм способен усугублять течение АД и приводить к обострению этого заболевания, возможно, путем привлечения иммунокомпе-тентных клеток в очаг аллергического воспаления. Также у детей с тяжелым течением атопического дерматита обнаруживаются специфические IgE к стафилококковым энтеротоксинам типа А и В. По данным литературы, эти IgE обнаруживаются не только у детей с атопическими заболеваниями, но и у детей без атопии. Однако доказано, что в группе детей с АД этот показатель значительно выше и обнаруживается значительно чаще, что также может подтверждать ЗС в патогенезе этого заболевания [6, 7].

Только в 21% случаев при бактериологическом исследовании фекалий выявляется ЗС, но его присутствие в толстом кишечнике не было связано с клиническим течением АД.

На основании полученных результатов можно сформулировать некоторые подходы к терапии АД: 1) при обострении заболевания, особенно при наличии экссудативных изменений, показано использование наружных антисептических средств; 2) применение пероральных антибиотиков целесообразно лишь по клиническим показаниям (лечение рецидивирующей пиодермии).

1 .Макроносова М. Ф., Максимова А. В. // РМЖ. — 1997. — № 5. — С. 37—39.

2 .Максимова А. Е., Мокроносова М. А., Батуро А. П. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1995. — № 6. — С. 17—18.

3 .Мазурина Н. А. Котлуков В. К., Егорова Н. Ю. // Педиатрия.— 1996. — № 3.— С. 60—63.

4.Larsson P. A., Liden S. // Acta Derm. Venerol. (Stockh). — 1980. — Vol. 60. — P. 415—423.

5.Leung D.Y.M. // Clin. Exp. Immunol. — 1997. — Vol. 107. — Suppl. 1. — P. 25—30.

6. K. Matsui, A. Nishikawa, H. Suto. // Microbiol. Immunol. — 2000. — Vol. 44, № 11. — P. 945—947.

7. Y. T. Lin, Y. W. Hwang, M. J. Tsay. // Allergy. — 2000. — Vol. 55, № 7. — P. 641—646.

В 3 мес при переходе с ГВ на ИВ у ребенка появилось покраснение на обеих щеках. Поменяли большое кол-во смесей на коровьем, козьем молоке, а также гидролизатные смеси. Сыпь была все время, остановились на Nutrilon Comfort. Сдали анализы на содержание углеводов (результат 0) и коровье молоко (не выявлено). Был поставлен диагноз атопический дерматит. Иногда прибегали к фенистил гелю, каплям фенистил. Сыпь то проходила без применения лекарственных средств, то появлялась - питание не менялось, прикорм был убран. В 7 мес сдали копрограмму - все в норме. В 8 мес было решено вместе с педиатром убрать детскую смесь и заменить ее на кефир и йогурт. Через некоторое время небольшая краснота на щеках переросла в малиновые щеки с коркой и волдырями, которые ребенок расчесывал до мяса. Очаги поражения стали на всю щеку по сравнению с небольшими пятнами как было раньше. В 9 мес. сдали несколько цепочек на аллергены: IgE общий - 35,5 (при норме менее 24.0); бычий сывороточный альбумин - 10,78; молоко - 3,72; альфа-лактальбумин - 1,17; бета-лактоглобулин - 10,61, казеин - 0, глютен - 0. Было назначено лечение: кетотифен 1/4 т 2 р в д , зиртек 5 кап, энтеросгель 1/3 чл 3 р в д, мазь восстанавливающую для щек и перейти на гидролизатную смесь (ребенок пьет Nutricia Pepticate). За неделю появились улучшения, сильная краснота ушла, но дальше этого не пошло. За день щеки светлеют , а к утру опять покрываются золотистой коркой и начинают шелушиться, очаг поражения меньше не становится. Появился сильный насморк, прям течет постоянно из носа, дышит ртом и "хрипит". Сдали анализ на дисбактериоз кишечника: бифидобактерии 10*8 (норма 10*10), лактобактерии 10*6, кишечная палочка с норм фермен актив 10*6 (норма 10*7), энтерококки 10*5, золотистый стафилококк 10*4. К врачу записаны на прием только через 2 недели можно ли скорректировать лечение след образом (добавлением): дюфалак 1 р в д 5 мл 1 мес, лактобактерин утром 5 доз 5 дней, бифидобактерин вечером 5 доз 5 дней??

Здравствуйте. Очевидно, что у вашего ребенка микробная экзема, и к большому сожалению, ваш ребенок не получал адекватного своему диагнозу лечения. Вашему ребенку (при условии, что у него нет проблем с желудочно-кишечным трактом, пищеварением, стулом) не нужно принимать бактериофаги и лечить дисбактериоз. Можете дать пробиотик Примадофилус профилактическим курсом. В приеме Дюфалака нет никакого смысла. Учитывая результаты специфических IgE к белкам коровьего молока, рекомендуется исключить молоко из рациона ребенка; также следует учитывать, что высока вероятность перекрестной реакции на молок других животных (козье и др.). Касательно проблем с кожей - как я уже написал выше, у вашего ребенка микробная экзема. Можно рассматривать микробную экзему как атопический дерматит, осложненный присоединением вторичной бактериальной (грибковой) флоры, усилением воспалительной реакции. Атопический дерматит - хроническое воспалительное заболевание кожи, соответственно, и лечение нужно проводить кожи. Основа лечения атопического дерматита - правильный уход за кожей с применением эмольянтов (Липикар, Атодерм, Ксеракальм, Экзомега). Важно: эмольянты не наносят на раздраженную кожу! При обострении процесса применяют топические глюкокортикостероиды, которые подбираются индивидуально в зависимости от тяжести обострения. В случае микробной экземы выбирают комбинированные препараты: топический глюкокортикостероид + антибактериальное/противогрибковое средство. Также в лечении возможно применение рецептурных паст и кремов - мягкая цинковая паста, паста Шнырева, крем Унна. Эти пасты можно заказать в рецептурном отделе аптеки. Лечение кожи должны быть комплексным: на мокнутия наносится специальный заживляющий лосьон - Неотанин, Цикабио, Ксеракальм. На высыпания наносятся топические глюкокортикостероиды При выраженном кожном зуде рекомендуются антигистаминные препараты - Супрастин, Супрастинекс. Ребенок с микробной экземой должен регулярно наблюдаться у детского аллерголога или дерматолога. С заложенностью носа и насморком следует обратиться на консультацию к ЛОР-врачу. Потребуется сделать анализ: риноцитограмму - для исключения аллергического ринита. Данный диагноз возможен в структуре атопического марша.

Если вы не видите улучшения от применяемых эмолентов, то нужно пробовать другие марки. Их много представлено на рынке, и каждому ребенку нужно подбирать свой вариант ухода за кожей. Эмоленты не наносят на поврежденную кожу: если на коже возникли трещины, мокнутия, мокнущие корки, то нужно применять специальные заживляющие средства - Цикабио, Ксеракальм. Если у ребенка тяжелое течение процесса на коже, то следует не отменять глюкокортикостероиды, а перевести ребенка на проактивную терапия: применение топических глюкокортикостероидов 1 раз в 3-5 дней с профилактической целью предупреждения обострений. Также следует отметить, что на коже лица не рекомендуется применять топические глюкокортикостероиды, так как высок риск побочного явления - развития атрофии кожи. Вместо глюкокортикостероидов применяют препараты на основе пимекролимуса (Элидел) и средства ухода. В любом случае, вашему ребенку требуется регулярное наблюдение у аллерголога-иммунолога.

Спасибо большое еще раз. Вы дали очень много полезной информации. А к аллергологу мы записаны на 6 ноября. просто хотелось немного улучшить состояние ребенка, а то он мучался. а кроме Элидела есть что-то еще? (данный препарат только по рецепту врача продается)

Можно попробовать приобрести в рецептурном отделе аптеки - крем Унна и паста Шнырева, мягкая цинковая паста. Рецепт на Элидел можно получить и у педиатра.

Артем Андреевич хочу еще раз поблагодарить Вас. Вы нам ОЧЕНЬ помогли, можно сказать спасли щечки сына. Вот так вот щеки выглядят сегодня (фото прилагается), конечно это еще при применение Зиртека. Но раньше такого невозможно было добиться ни при каком условии. Мне очень помогли советы по уходу за щеками (какие средства и когда лучше использовать) и надеюсь, что пищевая добавка окажет свое действие на организм ребенка и все пройдет окончательно! Низкий поклон от нашей семьи.

Вам бы хорошего аллерголога и наблюдать ребенка у него постоянно. С началом сезона холодов перед каждым выходом на улицу ребенку наносить колд-крем на коду - Веледа, Урьяж, Авен - кожу лица.

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ / ДЕТИ / IGE К ЭНТЕРОТОКСИНУ А / IGE К ЭНТЕРОТОКСИНУ В / АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ / STAPHYLOCOCCUS AUREUS / ATOPIC DERMATITIS / CHILDREN / IGE TO ENTEROTOXIN A / IGE TO ENTEROTOXIN B / ANTIBIOTIC RESISTANCE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Тренева Марина Сергеевна, Пампура А. Н., Окунева Т. С.

Актуальность. Наличие атопии создает условия для функционирования Staphylococcus aureus не только в качестве триггера инфекционного процесса, но и в качестве аллергена. Цель работы — оценить частоту выявления специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus кожи детей с атопическим дерматитом (АтД), осложненным вторичным инфицированием кожи, и сопоставить наличие IgE с антибиотикорезистентностью S. aureus. Пациенты и методы. Обследовано 90 детей с АтД, осложненным вторичным инфицированием кожи. Специфические IgE-антитела к энтеротоксинам А и В S. aureus определяли иммунохемилюминесцентным методом (ImmunoCap, Phadia AB, Швеция). Оценивали взаимосвязь наличия IgE к энтеротоксинам S. aureus с его антибиотикорезистентностью (критерий МакНемара, 95% доверительные интервалы относительных частот). Результаты. Специфические IgE к энтеротоксину А обнаружены с частотой 0,29, к энтеротоксину В — 0,36, хотя бы к одному из них — 0,43. Количество детей с наличием специфических IgE и устойчивыми к антибиотикам штаммами S. aureus составляло 1/3 количества детей с отсутствием IgE и чувствительными штаммами S. aureus (р S. aureus обнаруживаются в 25-50% наблюдений. Частота выявления IgE к энтеротоксинам S. aureus одинакова у штаммов с различной антибиотикорезистентностью и составляет 30%. Взаимной опосредованности антибиотикорезистентности S. aureus и выработки специфических IgE-антител к его энтеротоксинам не выявлено.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Тренева Марина Сергеевна, Пампура А. Н., Окунева Т. С.

Клиническое значение определения IgE антител к антигенам Staphylococcus aureus и Malassezia species в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом

Стратегия выбора антибактериальных препаратов у детей c микробным инфицированием атопического дерматита

Atopic dermatitis in children and antibodies to Stahpylococcus aureus superantigens: a comparison with susceptibility to antibiotics

Background. Staphylococus aureus function in atopic dermatitis (AD) children skin is double-handed: an infectious trigger and an allergen. The aim of the study was to evaluate the frequency of S. aureus enterotoxins the IgE in children with infected AD skin and to compare the IgE levels with antibiotic resistance of S. aureus. Methods: specific IgE to S. aureus enterotoxins A and B (ImmunoCap, Phadia AB, Sweden) were detected in the serum of 90 children infected with AD. The IgE levels were compared with the resistance to antibiotics (McNemar test and 95% confidential intervals of related frequencies). Results: specific IgE > 0,35 kUA/l to S. aureus enterotoxin A were found with a frequency of 0,29; to enteritoxin B — 0,36; to at least one of them — 0,43. The number of children with IgE > 0,35 kUA/l and S. aureus resistant to antibiotics was about 1/3 of the number of children with IgE S. aureus sensitive to antibiotics (p S. aureus in children with IgE > 0,35 kUA/l remained sensitive to oxacillin. Conclusion. In children infected with AD S. aureus enterotoxins A or/and B are revealed in 25-50% of cases. Specific IgE levels to S. aureus enterotoxins are similar in antibiotic resistant and antibiotic sensitive S. aureus skin swabs — about 30%. The IgE level to enterotoxins of S. aureus and its antibiotic resistance don’t seem to be conditioned by each other.

М.С. Тренева, А.Н. Пампура, Т.С. Окунева

Атопическии дерматит у детей: наличие специфических антител к суперантигенам Staphylococcus aureus и его антибиотикорезистентность

Актуальность. Наличие атопии создает условия для функционирования Staphylococcus aureus не только в качестве триггера инфекционного процесса, но и в качестве аллергена. Цель работы — оценить частоту выявления специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus кожи детей с атопическим дерматитом (АтД), осложненным вторичным инфицированием кожи, и сопоставить наличие IgE с антибиотикорезистентностью S. aureus. Пациенты и методы. Обследовано 90 детей с АтД, осложненным вторичным инфицированием кожи. Специфические IgE-антитела к энтеротоксинам А и В S. aureus определяли иммунохемилюминесцентным методом (ImmunoCap, Phadia AB, Швеция). Оценивали взаимосвязь наличия IgE к энтеротоксинам S. aureus с его антибиотикорезистентностью (критерий МакНемара, 95% доверительные интервалы относительных частот). Результаты. Специфические IgE к энтеротоксину А обнаружены с частотой 0,29, к энтеротоксину В — 0,36, хотя бы к одному из них — 0,43. Количество детей с наличием специфических IgE и устойчивыми к антибиотикам штаммами S. aureus составляло 1/3 количества детей с отсутствием IgE и чувствительными штаммами S. aureus (р < 0,001). Заключение. У детей с АтД, осложненным вторичной инфекцией, энтеротоксины А и/или В S. aureus обнаруживаются в 25-50% наблюдений. Частота выявления IgE к энтеротоксинам S. aureus одинакова у штаммов с различной антибиотикорезистентностью и составляет 30%. Взаимной опосредованности анти-биотикорезистентности S. aureus и выработки специфических IgE-антител к его энтеротоксинам не выявлено. Ключевые слова: атопический дерматит, дети, Staphylococcus aureus, IgE к энтеротоксину А, IgE к энтеротоксину В, антибиотикорезистентность.

Атопический дерматит (АтД) — хроническое аллергическое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся интенсивным зудом, расчесами, экссуда-

тивными и/или лихеноидными высыпаниями, которые являются результатом активации иммуноглобулинов (^) E и Т лимфоцитов, дегрануляции тучных клеток, вовлечения в процесс воспаления кератиноцитов

M.S. Treneva, A.N. Pampura, T.S. Okuneva

Atopic dermatitis in children and antibodies to Stahpylococcus aureus superantigens: a comparison with susceptibility to antibiotics

Background. Staphylococus aureus function in atopic dermatitis (AD) children skin is double-handed: an infectious trigger and an allergen. The aim of the study was to evaluate the frequency of S. aureus enterotoxins the IgE in children with infected AD skin and to compare the IgE levels with antibiotic resistance of S. aureus. Methods: specific IgE to S. aureus enterotoxins A and B (ImmunoCap, Phadia AB, Sweden) were detected in the serum of 90 children infected with AD. The IgE levels were compared with the resistance to antibiotics (McNemar test and 95% confidential intervals of related frequencies). Results: specific IgE > 0,35 kUA/l to S. aureus enterotoxin A were found with a frequency of 0,29; to enteritoxin B — 0,36; to at least one of them — 0,43. The number of children with IgE > 0,35 kUA/l and S. aureus resistant to antibiotics was about 1/3 of the number of children with IgE < 0,35 kUA/l and S. aureus sensitive to antibiotics (p < 0,001). S. aureus in children with IgE >0,35 kUA/l remained sensitive to oxacillin. Conclusion. In children infected with AD S. aureus enterotoxins A or/and B are revealed in 25-50% of cases. Specific IgE levels to S. aureus enterotoxins are similar in antibiotic resistant and antibiotic sensitive S. aureus skin swabs — about 30%. The IgE level to enterotoxins of S. aureus and its antibiotic resistance don’t seem to be conditioned by each other.

Key words: atopic dermatitis, children, Staphylococcus aureus, IgE to enterotoxin A, IgE to enterotoxin B, antibiotic resistance.

и эозинофилов. Для больных с АтД характерно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Наиболее часто с кожи больных высевают золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) [1]: из очагов острого экссудативного воспаления — в 80-100% случаев, с участков хронической лихенизации — в 85-91% и с клинически непораженной кожи детей при АтД — в 55-75% [2]. Наличие атопии создает условия для активности S. aureus не только в качестве триггера инфекционного процесса, но и в качестве аллергена, к которому вырабатываются антитела в составе IgE [3].

Антигены S. aureus — энтеротоксины А, В, С, D, E и токсин синдрома токсического шока 1 — являются суперантигенами, поскольку вызывают образование IgE путем прямого взаимодействия с TCR-Vb-цепью и молекулами МНС II класса, минуя процесс взаимодействия с антиген-презентирующими клетками, что приводит к поликлональной активации Т лимфоцитов и макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины и модулирующих развитие иммунного ответа при атопическом дерматите. Суперантигены S. aureus снижают чувствительность Т лимфоцитов к иммуно-супрессивному эффекту кортикостероидов, что оказывает отрицательное влияние на эффективность терапии АтД [4].

Половина [5] или даже большинство штаммов [6, 7] S. aureus, колонизирующих на коже детей, страдающих АтД, способны продуцировать суперантигены. При этом не установлено зависимости тяжести атопического дерматита от способности штаммов S. aureus секрети-ровать энтеротоксины и токсин синдрома токсического шока 1 [5]. Различия в тяжести АтД становятся очевидными лишь после начала выработки организмом ребенка специфических IgE к суперантигенам S. aureus [7]. Специфические IgE выявляются у 30-100% детей с АтД 5. Наличие IgE к суперантигенам S. aureus может быть обусловлено использованием антибактериальных препаратов в комплексном лечении АтД, поскольку антибиотик способен уменьшить выработку суперантигенов, даже если его концентрация не подавляет рост S. aureus [8].

Цель исследования — оценить частоту выявления и уровень специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus кожи детей с инфицированным АтД и сопоставить наличие IgE с антибиотикорезистентностью S. aureus.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение уровней специфических IgE к энтеротоксинам А и В золотистого стафилококка в сыворотке крови проведено у 89 и 87 детей, соответственно,

Иммунобактериологическая лаборатория в период с января 2007 г. по апрель 2010 г. использовала 19 антибактериальных препаратов для определения чувствительности микробной флоры: пенициллин, ампициллин, окасациллин, доксициклин, амоксицил-лина/клавуланат, цефтазидим, цефокситим, цефтри-аксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, линкомицин, эритромицин, кларитро-мицин, рокситромицин, азитромицин, триметоприм, левомицетин. Количество препаратов, используемых лабораторией, изменялось на протяжении указанного времени. Достаточные для статистического анализа данные набраны для 8 из них — ампициллина, окса-циллина, амоксициллина/клавуланата, эритромицина, кларитромицина, цефтриаксона, ципрофлоксацина и триметоприма.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Специфические IgE к энтеротоксинам S. aureus у детей с АтД. Специфические IgE к энтеротоксину А золотистого стафилококка были выявлены у 26 из 89 детей (частота 0,29; шансы 2:5); к энтеротоксину В — у 32 из 87 детей (частота 0,36; шансы 3:5); одновременно к обоим энтеротоксинам — у 20 из 88 детей (частота 0,25; шансы 2:5). Отрицательный результат определения специфических IgE к энтеротоксинам А и В получен у 54 из 88 детей (частота 0,61).

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3

Наличие специфических антител хотя бы к одному энтеротоксину определялось у 39 из 90 детей (частота 0,43). Шансы выявить антитела к какому-либо из указанных токсинов по сравнению с шансами, когда уровни обоих токсинов не были определены, составили 4:5.

Полученные результаты, наравне с результатами исследования В. Р. Ворониной с соавт. [5], свидетельствуют, что в Российской Федерации антитела к энтеротоксинам S. aureus обнаруживают у значительно меньшего количества детей с АтД и вторичной инфекцией, чем за рубежом, где IgE к энтеротоксинам S. aureus обнаружены у подавляющего большинства детей [6, 7]. По нашему мнению, различия могут быть обусловлены терапевтической тактикой. За рубежом определяющими при выборе терапии являются результаты двойных слепых плацебокон-тролируемых исследований, показавших одинаковую клиническую эффективность противовоспалительной терапии при АтД и сочетания противовоспалительных средств с антибактериальным препаратом [8, 9], из-за чего назначение последних при АтД не считают обоснованным. Вместе с тем воздействие антибиотика in vitro уменьшает выработку суперантигенов, даже если его концентрация не подавляет рост S. aureus [10]. Таким образом, можно предполагать, что сложившаяся в России практика назначения комплекс-

ной терапии инфицированного АтД с использованием антибактериальных препаратов в составе наружных средств могла оказать влияние на снижение частоты выработки IgE к энтеротоксинам S. aureus у детей с бактериальным инфицированием АтД.

Наличие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus и его способность быть устойчивым к антибактериальным препаратам сопоставлены у 40 детей, для которых получены антибиотикограммы. С позиций клинической практики наиболее трудными для терапии являются дети с АтД при наличии на их коже устойчивых штаммов S. aureus и одновременной сенсибилизации к его энтеротоксинам. Количество таких детей не превышало 1:3 по отношению к отвечающим на стандартную терапию детям, у которых S. aureus кожи был чувствительным к антибиотикам и сенсибилизация к энтеротоксинам отсутствовала (тест МакНемара; р < 0,001).

Частоты выявления специфических IgE к энтеротоксинам А и/или В S. aureus у штаммов с различной антибиотикорезистентностью представлена в табл. 1. Взаимной опосредованности антибиотикорезистентно-сти S. aureus с выработкой специфических IgE к его энтеротоксинам не выявлено.

Антибиотикорезистентность S. aureus при различной его токсигенности приведена в табл. 2. Наличие

Таблица 1. Высев различных форм S. aureus с кожи детей, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от количества специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus

Энтеротоксин S. aureus Относительные частоты (с 95% доверительными интервалами) высева S. aureus с кожи детей при наличии (> 0,35 kUA/l) и отсутствии (< 0,35 kUA/l) в сыворотке крови специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus

Устойчивые формы S. aureus Чувствительные формы S. aureus

А 0,32 (0,24-0,40) и 0,68 (0,60-0,76) 0,33 (0,26-0,40) и 0,67 (0,60-0,74)

В 0,33 (0,25-0,41) и 0,67 (0,59-0,75) 0,37 (0,30-0,44) и 0,63 (0,56-0,70)

А и В 0,29 (0,20-0,37) и 0,71 (0,63-0,80) 0,31 (0,24-0,39) и 0,69 (0,61-0,76)

Таблица 2. Антибиотикорезистентность S. aureus с кожи детей, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от количества специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus в сыворотке крови

Антибиотик Относительные частоты (с 95% доверительными интервалами) высева устойчивых и чувствительных форм S. aureus с кожи детей

Наличие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus (> 0,35 kUA/l) Отсутствие специфических IgE к энтеротоксинам S. aureus (< 0,35 kUA/l)

Ампициллин 0,81 (0,62. *) и 0,19 (*. 0,38) 0,76 (0,58. 0,94) и 0,24 (0,06. 0,42)

Амоксициллин/ клавуланат 0,25 (0,04-0,46) и 0,75 (0,54-0,96) 0,81 (0,62.*) и 0,19 (*. 0,38) 0,19 (*.0,38) и 0,81 (0,62-1,00) 0,83 (0,67-0,98) и 0,17 (0,02-0,33)

Эритромицин 0,47 (0,21-0,72) и 0,53 (0,28. 0,79) 0,42 (0,20-0,64) и 0,58 (0,36-0,80)

Кларитромицин 0,19 (*. 0,38) и 0,81 (0,62.*) 0,15 (*. 0,31) и 0,85 (0,61.*)

Ципрофлоксацин 0,36 (0,11-0,61) и 0,64 (0,39-0,89) 0,39 (0,19-0,59) и 0,61 (0,41-0,81)

Цефтриаксон 0,14 (*. 0,33) и 0,86 (0,67.*) 0,20 (0,02-0,38) и 0,80 (0,62-0,98)

Примечание. * — отсутствие возможности определить границу 95% доверительного интервала.

У детей с инфицированным АтД специфические IgE к энтеротоксину А золотистого стафилококка обнаруживаются в 29% случаев, к энтеротоксину В — в 36%, к обоим энтеротоксинам одновременно — в 25%, хотя бы к одному энтеротоксину — в 43%

случаев. Отрицательный результат определения специфических IgE к энтеротоксинам А и В получен у 61% детей.

Число детей, резистентных к стандартной терапии АтД, составляет 1:3 по сравнению с детьми, отвечающими на стандартную терапию, из-за наличия на их коже устойчивых штаммов S. aureus и одновременной сенсибилизации к его энтеротоксинам.

Специфические IgE к энтеротоксинам S. aureus у больных АтД могут вырабатываться как при наличии на их коже устойчивых к антибиотикам форм S. aureus, так и при наличии чувствительных к антибиотикам форм этого микроорганизма. Выявление специфических IgE к энтеротоксинам не зависит от антибиотикорезистент-ности S. aureus.

Токсикогенные штаммы сохраняют чувствительность к антибиотикам, в том числе к оксациллину.

1. Leuden J. J., Marples R. R., Kligman A. M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 1974; 90: 525-530.

2. Hauser C., Prins C., Lacour M. The role of infection agents in atopic dermatitis. In: Leung D. Y. M., ed. Atopic dermatitis: from pathogenesis to treatment. Ney York: Chapman & Hall. 1996: 67-112.

3. Елисютина О. Г., Феденко Е. С. Роль Staphylococcus aureus в патогенезе атопического дерматита. Российский аллергологический журнал. 2004; 1: 17-22.

4. Hauk P. J., Leung D. Y. Takrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis? J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 391-392.

5. Воронина В. Р, Феденко Е. С., Пампура А. Н. Влияние колонизации кожи стафилококком и выделяемых им суперантигенов на течение атопического дерматита у детей. Российский аллергологический журнал. 2004; 3: 36-42.

6. Bunikowski R., Mielke M., Skarabis H. et al. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 103: 119-124.

7. Nomura I., Tanaka K., Tomita H. et al. Evaluation of the staphylococcal exotoxins and their specific IgE in childhood atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 441-446.

8. Gong J. Q., Line L., Line T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 2006; 155 (4): 680-687.

9. Schuttelaar M. L., Coenraads P. J. A randomized, doubleblind study to assess the efficacy of addition of tetracycline to triamcinolone acetonide in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J. Eu.r Acad. Dermatol. Venereol. 2008; 22 (9): 1076-1082.

10. Herbert S., Barry P., Novick R. P Subinhibitory clindamycin differencially inhibits transcription of exoprotein genes in Staphylococcus aureus. Infect. Immun. 2001; 69: 2996-3003.

Информация для педиатров

В Научном центре здоровья детей РАМН открылось новое отделение восстановительного лечения детей с болезнями ЛОР-органов и челюстно-лицевой области. Отделение работает по типу стационара дневного пребывания. Амбулаторный прием ведут оториноларингологи, сурдологи, сурдопедагог, невролог, челюстно-лицевой хирург и генетик. Отделение оснащено современным диагностическим оборудованием, которое позволяет проводить диагностику состояния слуха у детей, начиная с первых дней жизни. Уникальная кабина с повышенной звукоизоляцией, построенная по современным технологиям, обеспечивает условия тестирования слуха по мировым стандартам. В отделении проводится диагностика слуха и реабилитация детей с нарушениями слуха, аномалиями развития и дефектами околоушной и челюстно-лицевой области, обследование и лечение детей с задержкой развития речи, острыми и хроническими болезнями ЛОР-органов.

Nowicka D, Grywalska E. The Role of Immune Defects and Colonization of Staphylococcus aureus in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis.

Иммунодефицит и колонизация стафилококками при атопическом дерматите

1. Введение

Несмотря на то, что в современной литературе существует множество описаний симптомов АД и причин их возникновения, патогенез заболевания до конца не выяснена. Возможные причины АД включают нарушения структуры и функции эпидермального барьера, иммунные факторы и аллергены, а также экологические и генетические факторы [4]. Роль инфекционных заболеваний, особенно вызванных золотистым стафилококком (S. aureus), рассматривается некоторыми авторами как не менее важнаяпричина 5. Колонизацию микроорганизмов можно рассматривать как один из причинных факторов, так и следствие нарушений в атопической коже [8].

АД-это хроническое заболевание с переменным течением. Первые кожные симптомы появляются обычно в течение первых 3 месяцев жизни. Более половины случаев (60%) диагностируется до конца первого года жизни, и 90% до конца пятого года жизни. Среди взрослых пациентов распространенность выше у женщин, чем у мужчин. Тип симптомов зависит от формы заболевания. Наиболее распространенная классификация включает младенческую, детскую, подростковую и взрослую формы. В наиболее тяжелых случаях кожные изменения носят генерализованный характер. Зуд кожи является основным симптомом, который появляется при каждой форме АД 11.

2. Роль эпидермального барьера

При АД дефекты кожного барьера, а также нарушение его функциональной целостности и снижение способности к самообновлению повышают иммунный ответ и вызывают неспецифическую воспалительную реакцию [12, 13]. Все чаще дефекты кожного барьера упоминаются как один из факторов, способствующих бактериальной колонизации.

Кожный барьер минимизирует потерю воды из эпидермиса и более глубоких участков кожи, а также защищает от таких факторов окружающей среды, как тепло или холод, проникновение потенциально вредных веществ и колонизацию патологических бактерий. Хорошее состояние эпидермального барьера обеспечивает здоровый вид и правильное функционирование кожи. При многих заболеваниях изменяется структура и, как следствие, функционирование эпидермального барьера.

Эпидермальный барьер состоит из корнеоцитов, которые являются клетками рогового слоя, липидов и естественного увлажняющего фактора (НМФ), который вырабатывается в процессе созревания корнеоцитов. Корнеоциты образуются в процессе созревания кератиноцитов и их миграции из базального слоя эпидермиса к наружной поверхности кожи. Эти клетки "мертвы", сплющены и безъядерны. Внутренняя часть клеток заполнена белковым кератином [14]. Во время миграции из базального слоя они теряют ядро клетки.

Кроме того, экспрессия поверхностных белков изменяется от кератина 5 и 14 до 1 и 2e, а также кератина 10. Кератиновые волокна связывают филаггрина, который является вторым по количеству белка в верхних слоях эпидермиса [15].

В настоящее время мутации гена, кодирующего филаггрин, рассматриваются как один из важнейших факторов риска развития АД, пищевой аллергии и бронхиальной астмы 18. При терминальной дифференцировке кератина создается так называемая ороговевшая оболочка (КЭ), которая является белковой оболочкой, ответственной за устойчивость эпидермального барьера к литическим ферментам [19]. Эта оболочка состоит из филагрина, лорикрина, трихогиалина, инволюкрина и промежуточных кератиновых нитей. При дифференцировке филаггрина высвобождаются свободные аминокислоты и другие вещества, образующие НМФ.

НМФ-это структура, ответственная за поглощение и связывание воды в защитном слое эпидермиса. Он состоит в основном из свободных аминокислот, включая соли пироглутаминовой кислоты, мочевины и неорганических солей. НМФ составляет около 20% рогового слоя эпидермиса, но его правильное функционирование гарантируется правильным качественным и количественным составом. При дифференцировке кератиноцитов происходит синтез липидов внеклеточного матрикса, в состав которого входят в первую очередь церамиды, свободные жирные кислоты, холестерин и их сложные эфиры. Церамиды составляют основную часть внеклеточного матрикса, их процент может варьировать от 40% до 50% [14, 20].

Еще одним важным компонентом рогового слоя является холестерин. Внеклеточный матрикс содержит около 25% холестерина. Клетки базального слоя способны поглощать холестерин из сосудистого русла, однако он почти полностью вырабатывается в эпидермисе [21, 22]. Изменение состава липидов и жирных кислот в коже пациентов, страдающих АД, а также уменьшение количества церамидов в роговом слое эпидермиса наряду с увеличением количества холестерина, играют наибольшую роль в бактериальной колонизации.

Heczko et al. показано, что дефицит жирных кислот средней длины цепи может способствовать колонизации S. aureus в эпидермисе, так как наблюдается ингибирующее действие повышенной концентрации каприновой, каприловой и лауриновой кислот на рост S. aureus [23].

3. Воспалительный процесс

Повреждение эпидермального барьера воспалительным процессом способствует колонизации микроорганизмами. Механические повреждения от царапин, факторы окружающей среды и контакт с моющими средствами также способствуют колонизации бактерий. В атопической коже повышенный рН наблюдается на поверхности эпидермиса. Его значение часто достигает 8.00 [24, 25].

Схема повреждения эпидермального барьера и иммунная дисрегуляция при атопическом дерматите представлена на рисунке 1.

Среди иммунных дисрегуляций, наблюдаемых при АД, большую роль играет повышение уровня иммуноглобулина Е (IgE) и специфических антител. Преобладают аэроаллергены и пищевые аллергены. Не менее важным механизмом иммунной дисрегуляции, является изменение цитокинового профиля, синтезируемого субпопуляциями Th1 и Th2.

Дефицит субпопуляции Th1, наблюдаемый у этих пациентов, связан со снижением секреции интерферона (IFN)-гамма, что в свою очередь может снижать активность естественных киллеров (NK). Снижение продукции IFN-гамма также связано с уменьшением количества циркулирующих Т-лимфоцитов и выражается в повышенном соотношении CD4+/CD8+ лимфоцитов. Идентичные результаты получены как из периферической крови, так и из поражений кожи. Пролиферативный ответ лимфоцитов снижается [26, 27].

Другим нарушением иммунного ответа, является дисрегуляция гранулоцитов. Они отвечают за хемотаксис и способность к образованию свободных радикалов. В коже наблюдается увеличение количества тучных клеток, которые отвечают за секрецию нейромедиаторов. Пути активации комплементов, по-видимому, очень интересны у пациентов с АД. Основным фактором, который способствует его повышенной активности является комплекс IgE-anti-IgE. Повышенные концентрации IgE может также играть роль в повышенной восприимчивости к инфекциям [13, 28].

4. S. aureus при атопическом дерматите

У пациентов с АД острые поражения кожи колонизируются большим количеством бактерий S. aureus, чем хронические поражения, клинически неизмененная атопическая кожа или кожа здоровых людей. Механизмы, способствующие колонизации кожи S. aureus, включают сложные взаимодействия между несколькими факторами. Это повреждение кожного барьера, снижение содержания липидов в коже, изменение рН поверхности кожи в сторону щелочной и дефектные врожденные иммунные реакции вследствие снижения продукции эндогенных антимикробных пептидов [4, 12, 28, 29].

5. Повышенная адгезия S. aureus к коже

S. aureus способен образовывать биопленку, состоящую из гидратированной матрицы полисахаридов и белков, что способствует адгезии клеток [30]. Адгезия S. aureus происходит преимущественно в роговом слое эпидермиса, и опосредуется фибронектином и фибриногеном. Показано, что адгезия S. aureus к поверхности кожи повышена у больных АД по сравнению со здоровыми людьми.

При АД воспалительный процесс вызывается аллергенами и приводит к повреждению кожного барьера и, как следствие, к воздействию на внеклеточный матрикс S. aureus. Адгезины внеклеточного матрикса клеточной мембраны S. aureus включают дермальный и эпидермальный фибронектин и ламинин. Расчесы и повреждения кожи также увеличивают связывание клеток S. Aureus. Кроме того, в коже пациентов с АД отмечается повышенное отложение фибронектина в роговом слое. Этот фактор может увеличить связывание S. aureus с кожей.

При исследовании на мышах было показано, что связывание S. aureus с кожей было значительно выше в случае поражения кожи с Th2 клеточно-опосредованным воспалением, чем при воспалительных поражениях, вызванных преобладанием Th1. Кроме того, повышенное связывание S. aureus отсутствовало у мышей с отсутствием гена интерлейкина- (IL-) 4, что позволяет предположить, что IL-4 играет важную роль в механизме связывания S. aureus с атопической кожей. Напротив, увеличение связывания S. aureus наблюдалось только в коже здоровой мыши, которую инкубировали in vitro с IL-4, но не с IFN-гамма. Поэтому предполагается, что IL-4—критический цитокин Th2—индуцирует продукцию стафилококкового адгезина и фибронектина фибробластами кожи.

Белок, который связывает фибронектин с S. aureus, выполняет двойную функцию, поскольку он также связывается с фибриногеном. На мышиной модели было показано, что мутированные S. aureus с избирательным дефицитом белков, связывающих фибронектин или фибриноген, обладают более низкой адгезией к чувствительным к аллергии клеткам Th2, но не Th1, по сравнению со штаммами дикого типа [31, 32 ].

Аналогично в исследованиях на людях мутированные S. aureus, представляющие селективный дефицит фибронектинсвязывающих белков и фибриногенсвязывающих белков, оказывали пониженное связывание с кожей атопиков, по сравнению с псориатической кожей и кожей здоровых людей. Напротив, мутированные S. aureus, обладающие селективным дефицитом адгезинов к коллагену, не оказывали пониженного связывания с Th2 клеточно-опосредованными воспалительными поражениями кожи. Кроме того, когда S. aureus был предварительно инкубирован с человеческим сывороточным альбумином и либо фибронектином, фибриногеном, либо коллагеном для блокирования специфических связывающих белков, только фибронектин и фибриноген существенно подавляют адгезию золотистого стафилококка. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что фибронектин и фибриноген, но не коллаген, способствуют связыванию S. aureus с кожей при воспалительных поражениях кожи, опосредованных Th2 клетками [33].

Известно, что IL-4 является важнейшим цитокином, секретируемым Th2. Он индуцирует синтез фибронектина фибробластами кожи. Фибронектин вместе с фибриногеном, выделяемым из плазмы во время острой фазы заболевания, позволяет S. aureus связываться с кожей. Таким образом, можно предположить, что блокирование связывания S. aureus с фибриногеном и фибронектином может быть терапевтической мишенью, снижающей колонизацию S. aureus у пациентов с АД [31, 32].

Изменение липидного состава рогового слоя эпидермиса является еще одним фактором, способствующим увеличению колонизации S. aureus в коже больных АД. Снижение уровня церамидов является первичным дефектом дифференцировки эпидермиса у больных АД по сравнению со здоровыми людьми [34, 35].

Церамиды являются основными молекулами, которые помогают удерживать воду и служат основными адгезивными молекулами для структурных белков внеклеточного матрикса рогового слоя эпидермиса. Уменьшение содержания церамидов может привести к увеличению трансэпидермальной потери воды и способствовать сухому и шелушащемуся внешнему виду. Такая кожа восприимчива к колонизации S. aureus [36, 37]. Сообщалось, что в атопической коже S. aureus стимулирует гидролиз церамидов, используя бактериальную церамидазу [38].

Сфингозин также является важным липидным компонентом кожи. В нормальных условиях, он оказывает сильное антимикробное действие в отношении стафилококка. Тем не менее, у пациентов с АД присутствует пониженная концентрация сфингозина в роговом слое в результате снижения активности церамидазной кислоты и снижения уровня церамидов.

Эти факторы способствуют колонизации S. aureus. Изменения рН на поверхности эпидермиса, наблюдаемые в атопической коже, по-видимому, являются еще одним фактором, способствующим колонизации S. aureus. В исследовании, проведенном много лет назад, авторы сообщили, что оптимальная валентность для адгезии S. aureus к корнеоцитам колеблется между 7 и 8 [39].

6. Дефекты врожденного иммунного ответа

Помимо повышенной адгезии S. aureus в атопической коже, дефекты врожденного иммунного ответа, приводящие прежде всего к отсутствию ограничения роста микроорганизмов, также способствуют восприимчивости к колонизации и инфицированию S. aureus.

Сравнение АД (Th2-опосредованное воспалительное заболевание) и псориаза (Th1-опосредованное воспаление) показало, что около 30% пациентов с АД страдали кожными инфекциями, в то время как только 6,7% пациентов с псориазом имели кожную инфекцию, несмотря на нарушение функционирования кожного барьера в обеих группах пациентов [40]. Это открытие позволяет предположить, что воспалительные поражения кожи, вызванные Th2, но не Th1, могут быть связаны с дефектами врожденного иммунного ответа.

Существует два основных класса эндогенных антимикробных пептидов в коже человека: бета-дефенсины и кателицидины [41]. Эти антимикробные пептиды производятся кератиноцитами и действуют против бактерий, вирусов и грибков. Один из предложенных механизмов действия объясняет антимикробное действие возможностью нарушения клеточной мембраны с целью нарушения внутриклеточных функций [42].

Некоторые из этих эндогенных антимикробных пептидов (например, человеческий бета-дефензин 1 (HBD-1)) продуцируются конститутивно, в то время как экспрессия других антимикробных пептидов (например, человеческий бета-дефензин 2 (HBD-2), кателицидин LL-37) индуцируется фактором некроза опухоли α (TNF-α) после развития воспаления кожи или механической травмы [43, 44].

Животные модели показали, что эндогенные антимикробные пептиды необходимы для защиты от бактериальной инфекции в коже. Более того, комбинация HBD-2 и LL-37 оказывает синергическое антимикробное действие, которое больше, чем то, которое оказывает один только антимикробный пептид. Таким образом, экспрессия обоих антимикробных пептидов важна для врожденного иммунного ответа кожи. В недавнем исследовании экспрессия эндогенных антимикробных пептидов HBD-2 и LL-37 сравнивалась среди поражения кожи при АД и псориазе, а также здоровой кожи. Экспрессию исследуемых пептидов определяли иммуногистохимическим окрашиванием и анализировали методом иммунодот-Блот-анализа (для LL-37) и Вестерн-Блот-анализа (для HBD-2).

Для подтверждения относительной экспрессии обеих пептидных мРНК была использована обратная транскриптаза-полимеразная цепная реакция (RT-PCR) в реальном времени. Результаты исследования показали, что экспрессия HBD-2 и LL-37 была ниже в очагах поражения у больных атопическим дерматитом по сравнению с таковыми у больных псориазом и здоровых людей [45]. Таким образом, дефицит эндогенных антимикробных пептидов может быть частично ответственен за восприимчивость к колонизации и инфицированию кожи S. aureus у пациентов с атопической кожей. После получения доступа к коже колонии S. aureus бесконтрольно растут из-за нехватки антимикробных пептидов.

Согласно другому исследованию, дефицит антимикробных пептидов может быть скорее связан с Th2-опосредованным воспалением, чем с Th1-опосредованным воспалением. Кроме того, среди Th2 цитокинов, IL-4 самостоятельно или вместе с IL-13 значительно понижает индуцированную TNF-α экспрессию HBD-2 в кератиноцитах человека. Принимая во внимание вышеизложенное, полученные данные свидетельствуют о том, что снижение экспрессии эндогенных антимикробных пептидов в ад является результатом Th2 иммунного ответа [46, 47].

7. Суперантигены

Суперантигены представляют собой группу бактериальных и вирусных пептидов, которые способны простимулировать большое количество различных клонов Т-лимфоцитов продуцировать цитокины [48]. После обработки и презентации антигенпрезентирующими клетками через молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, традиционные пептидные антигены распознают и связываются с теми из Т-клеток, которые имеют 5 специфических переменных элементов (vβ, dβ, Jβ, Va и Ja) в Т-клеточных рецепторах (TCR).

Таким образом, количество Т-лимфоцитов, активированных обычными пептидными антигенами, составляет приблизительно 0,01-0,1% от общей популяции Т-лимфоцитов. В отличие от обычных пептидных антигенов, суперантигены не требуют обработки и представления антигена антигенпрезентирующими клетками. Они распознают и стимулируют Т-лимфоциты со специфическими доменами Tcrvβ, что приводит к активации огромного количества поликлональных Т—клеток-до 15-20% от общей популяции Т-лимфоцитов, отсюда и термин “суперантиген” [49].

Более чем у 90% пациентов с АД на поверхности эпидермиса была обнаружена колонизация S. aureus. Более 70% выделенных S. aureus способны продуцировать экзотоксины, в том числе стафилококковые энтеротоксины А, В и С (SEA, SEB, SEC), а также токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1) [50, 51]. Эти экзотоксины действуют как суперантигены. Они проникают через эпидермальный барьер и усугубляют течение воспаления. Во многих современных исследованиях подчеркивается связь между колонизацией S. aureus и тяжестью АД [52, 53].

8. Золотистый стафилококк как аллерген

Микробное обсеменение кожи золотистым стафилококком оказывает токсическое действие на кератиноциты, стимулирует к секреции IFN лимфоцитами и, как следствие, приводит к хронизации заболевания. Сами бактерии и их метаболиты индуцируют активацию Т-лимфоцитов, макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, что приводит к увеличению продукции IgE и IgG. Повышенный уровень IgE является одним из характерных симптомов иммунного ответа на аллерген [54, 55].

9. Терапевтическое значение

Многие механизмы способствуют колонизации S. aureus на поверхности эпидермиса, и одновременно многие процессы, индуцируемые этими микроорганизмами, усугубляют течение заболевания. Таким образом, колонизация S. aureus является как причиной, так и следствием заболевания. Это объясняет ведущую роль антибиотиков (как местных, так и системных) при выборе лечебной тактики. К сожалению, все чаще и чаще, стафилококки устойчивы к наиболее часто используемым препаратам. В исследовании, проведенном Bessa et al., частота резистентных к фузидовой кислоте и мупироцину штаммов была низкой; однако высокий уровень резистентности к неомицину и бацитрацину вызывает тревогу, поскольку эти антибиотики широко распространены в клинической практике [56].

Учитывая механизмы колонизации S. aureus в атопической коже, представляется разумным сократить неоправданное и бесконтрольное применение антибиотиков. Широко используемые смягчающие средства могут помочь в восстановлении эпидермального барьера. Кроме того, пробиотики, набирающие популярность в качестве ингредиента топических препаратов, кажутся естественным и очень перспективным оружием, которое ингибирует рост патогенного S. aureus [57]. В свете представленных механизмов снижение колонизации может стать как патогенетическим, так и симптоматическим лечением при атопическом дерматите.

The Role of Immune Defects and Colonization of Staphylococcus aureus in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis

Читайте также: