Нейрокогнитивные расстройства при вич

Обновлено: 25.04.2024

По частоте поражения различных органов и систем при ВИЧ-инфекции нервная система стоит на втором месте после иммунной. При этом спектр неврологических расстройств очень широк, что часто создает диагностические сложности. В статье приведено описание трех клинических случаев, которые демонстрируют полиморфность, неспецифичность и вариабельность течения неврологических нарушений, обусловленных ВИЧ-инфекцией. В работе подчеркнута важность знания и определенной настороженности практического врача в отношении клинических проявлений поражения нервной системы, обусловленных ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, ВИЧ-ассоциированные неврологические расстройства, нервная система.

Khoreva M.A. 1 , Afanasyeva A.I. 2 , Elchaninova E.Yu. 3 , Sorokina E.A. 4

1 ORCID: 0000-0002-9305-8679, MD, 2 ORCID: 0000-0002-7507-3963, Assistant of the Department of Psychiatry, 3 ORCID: 0000-0003-4500-4913, Postgraduate student, 4 ORCID: 0000-0001-9495-9500, Registrar,

Altai State Medical University

NEUROLOGIC MASKS OF HIV INFECTION

Abstract

According to the frequency of damages in various organs and systems in case of HIV infection, the nervous system takes the second place after the immune system. At the same time, the spectrum of neurological disorders is very wide, which often causes diagnostic difficulties. The paper describes three clinical cases that demonstrate the polymorphism, nonspecificity and variability of the course of neurological disorders caused by HIV infection. The work emphasizes the importance of knowledge and a certain vigilance of a practical physician regarding the clinical manifestations of nervous system damage caused by HIV infection.

Keywords: HIV infection, HIV-associated neurological disorders, nervous system.

В России регистрируются одни из самых высоких темпов роста заболеваемости, причем в ближайшие годы ожидается неблагоприятный прогноз развития эпидемии [1, С. 76], [2, С.13], [3, С. 126], [4, С. 131], [5, С. 118]. По частоте поражения различных органов и систем при ВИЧ-инфекции нервная система стоит на втором месте после иммунной. Это связано с тем, что ВИЧ тропен в первую очередь к клеткам, имеющим СD4-рецепторы: клетки иммунной, а также нервной системы (клетки микроглии, астро-, моно- олигодендроциты и нейроны), клеткам эндотелия сосудов [6, С. 5], [7, С. 13], [8, С. 89], [9, С. 699], [10, С. 578]. По данным аутопсий патоморфологические изменения нервной системы встречаются по данным разных авторов у 70-90% умерших от СПИДа [11, С. 20], [12, С. 41].

Спектр клинических проявлений поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции очень широк, что создает большие диагностические сложности. У 40-60% пациентов имеются разнообразные неврологические, психические и когнитивные нарушения [1, С. 76], [8, С. 89], [13, С. 25]. В 30% случаев неврологические проявления являются первыми симптомами перехода от латентного вирусоносительства ВИЧ к стадии СПИДа. У многих пациентов ВИЧ-инфекция с самого начала протекает как нейроинфекция, то есть неврологические нарушения доминируют и являются непосредственной причиной смерти, тогда как другие проявления заболевания минимальны [6, С. 6], [10, С. 577], [11, С. 20]. Проблема поздней диагностики ВИЧ-обусловленных неврологических расстройств влечет за собой несвоевременное назначение высокоактивной антиретровирусной терапии и, соответственно, неблагоприятный прогноз.

Механизмы проникновения ВИЧ через гематоэнцефалический барьер, а также дальнейшие пути воздействия вируса на нервную систему очень сложны и требуют дальнейшего изучения. Согласно данным литературы [6, С. 7], [7, С. 14], [12, С. 43] к механизмам повреждения нервной системы при ВИЧ-инфекции относятся:

  • Цитопатический эффект влияния вируса в результате лавинообразного синтеза компонентов вируса.
  • Повреждающее действие ВИЧ на нейроны, а также глиальные клетки, связанное со стимуляцией апоптоза.
  • Воздействие различных цитокинов и других токсинов на нейроны.
  • Активная супрессия и повреждение клеток микроглии.
  • Аутоиммунные процессы.
  • Формирование вирус-индуцированных васкулитов головного мозга.
  • Спонгиоформная трансформация белого вещества головного мозга.
  • Оппортунистические инфекции вызывают специфические патоморфологические изменения.
  • Поражение нервной системы в результате токсического действия специфических препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции.

Выделяют две группы неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией. Первая группа — следствие прямого поражения нервной системы ВИЧ. Вторая – патологические состояния, являющиеся следствием иммунодефицита на стадии СПИДа [8, С. 90], [11, С. 20].

В настоящее время выделяют следующие первичные поражения нервной системы при ВИЧ-инфекции:

  • ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения;
  • ВИЧ-ассоциированная энцефалопатия (СПИД-деменция);
  • ВИЧ-ассоциированная миелопатия;
  • ВИЧ-ассоциированная полинейропатия;
  • ВИЧ-ассоциированный асептический менингит (менингоэнцефалит).

Примерно у половины больных СПИДом центральная нервная система (ЦНС) — объект инфекционных и онкологических заболеваний. В структуре вторичных инфекций, поражающих ЦНС, первое место отводится цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), второе — туберкулезу, третье — токсоплазмозу. Вместе с другими поражениями (лимфома и сосудистые осложнения) они составляют от 80 до 90% очаговых неврологических синдромов при ВИЧ-инфекции. Часто наблюдается микст-инфекция несколькими возбудителями и сочетание оппортунистических инфекций с неопластическими заболеваниями [2, С. 13], [8, С. 93], [14, С. 59], [15, С. 66].

Вторичные ВИЧ-обусловленным неврологические расстройства:

  • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
  • Менингиты, менингоэнцефалиты (токсоплазмозные, криптококковые, ЦМВ, грибковые, герпетические, протозойные, туберкулезные и др.).
  • Абсцессы мозга (криптококкомы, туберкулемы, токсоплазмоз и др.).
  • Церебральные васкулиты с инфарктами мозга (токсоплазмоз, герпес, туберкулез).
  • Менингомиелиты (герпетический, ЦМВ и др.).
  • Периферические невропатии (симметричная преимущественно сенсорная дистальная полиневропатия; синдром Гийена—Барре; хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; множественные невропатии; паралич Белла).
  • Новообразования ЦНС (лимфомы мозга первичные и вторичные, саркома Капоши, недифференцированные опухоли).

Таким образом, ВИЧ-ассоциированные неврологические расстройства очень вариабельны. Они могут проявляться поражением центральной и/или периферической нервной системы; могут иметь острое, подострое либо медленно прогрессирующее течение. К сожалению, ВИЧ-инфекция среди возможных этиологических факторов выявленной неврологической патологии пока рассматривается редко. При этом поздняя диагностика приводит к несвоевременному началу специфической терапии, что ухудшает прогноз и способствует распространению инфекции в популяции.

Клинический случай 1. Пациентка Б., 25 лет, поступила в неврологическое отделение в январе 2017 г. с диагнозом: Энцефаломиелит неясной этиологии. Предъявляла жалобы на слабость в ногах, головокружение, шаткость при ходьбе, снижение памяти, частые позывы на мочеиспускание и невозможность длительно удерживать мочу, запоры; интенсивные ломящего, жгучего характера боли в стопах, икроножных мышцах, повышение температуры тела в пределах 37,0-38.6 градусов, холодные ночные поты, снижение веса на 10 кг за полгода.

Из анамнеза известно, что в течение последних 10 месяцев женщина стала отмечать перепады температуры тела от субфебрильных до фебрильных значений, нарушение мочеиспускания, интенсивные боли в стопах. За это время пациентка неоднократно обращалась к терапевту и неврологу по месту жительства, получала лечение по поводу ОРВИ, синдрома вегетативной дистонии, остеохондроза позвоночника. На фоне проводимых лечебных мероприятий наблюдалась отрицательная динамика – появилась слабость в ногах, головокружение, нарушилась походка, пациентка перестала самостоятельно передвигаться. В связи с чем была направлена в неврологическое отделение.

В соматическом статусе: удовлетворительного питания, на коже лица – мелкопапулезная сыпь розового цвета, язык густо обложен налетом молочно-белого цвета, грибковое поражение ногтевых пластин стоп. В остальном – без особенностей. Неврологический статус: в сознании, ориентирована во времени, пространстве и собственной личности, контактна. Снижение когнитивных функций по данным Монреальской шкалы оценки когнитивных функций – 23 балла. Тест рисования часов – 10 баллов. Со стороны черепных нервов: положительный симптом Маринеску-Радовичи, в остальном без патологии. Резкая болезненность при пальпации по ходу нервных стволов нижних конечностей. Болевая гиперестезия, аллодиния в стопах, голенях. Мышечно-суставное чувство сохранено. Тонус мышц в ногах умеренно повышен. Сила мышц в верхних и нижних конечностях – 3 балла. Сухожильные рефлексы на руках, коленные D>S, повышены; ахилловы угнетены. Брюшные рефлексы равномерно снижены. Кистевой аналог симптома Россолимо, симптом Бабинского, Оппенгейма с обеих сторон. В позе Ромберга покачивание, координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Самостоятельное передвижение невозможно из-за болей и слабости в ногах.

По результатам общего анализа крови выявлено: эритропения до 3,36х10/л, тромбоцитопения до 198 х 10/л, гемоглобин 97 г/л, остальные показатели без патологических изменений. Лабораторные данные биохимического анализа крови и анализа мочи не показали значимых нарушений. МРТ головного мозга: умеренные арахноидальные изменения ликворокистозного характера, очаговых изменений вещества мозга не выявлено. При исследовании ликвора выявлен незначительный лимфоцитарный плеоцитоз (лимфоциты – 10, нейтрофилы – 3), белок – 0,32 г/л, реакция Панди ++, глюкоза 3,0 ммоль/л. Серологические реакции на сифилис отрицательные, микобактерии туберкулеза не обнаружены. ИФА крови и ликвора на ВИЧ – положительный результат. Осмотрена инфекционистом.

На основании полученных результатов обследования пациентке выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4 Б-В, вторичные заболевания, хронический кандидоз полости рта. Волосатая лейкоплакия языка. ВИЧ-ассоциированный энцефаломиелит. Центральный тетрапарез. Мозжечковая атаксия. Нарушение функции тазовых органов по типу императивных позывов. Симметричная преимущественно сенсорная дистальная полинейропатия нижних конечностей, выраженный болевой синдром.

Клинический случай 2. Пациентка Е., 23 года, поступила в неврологическое отделение в сентябре 2017 г. с предварительным диагнозом: Лейкоэнцефалопатия неясного генеза. Деменция. Самостоятельно жалоб не предъявляла. Со слов матери у дочери наблюдались изменения поведения (сонливость, заторможенность, тревожность, страхи), а также снижение памяти на текущие и отдаленные события, сложности в самостоятельном выполнении простых бытовых задач (одеться, покушать и т.д.). Также отмечалось снижение веса на 20 кг за последние полгода, периодическое повышение температуры тела до 37,5 градусов.

Из анамнеза известно, что в феврале 2017 г. после перенесенного стресса пациентка стала постоянно тревожиться, появилась вялость, заторможенность, ухудшалась память. В связи с чем обращалась к психиатру, рекомендована седативная терапия. На фоне лечения нарушения памяти и поведения прогрессировали. При неоднократных обращениях к терапевту по поводу гипертермии, снижения веса получала лечение по поводу ОРВИ, синдрома вегетодистонии.

В апреле 2017 г. обратилась к неврологу. Из амбулаторной карты: критика к своему состоянию снижена, напряжена, трудность сосредотачиваться. Со стороны черепных нервов, рефлекторной, сенсорной и координаторной систем – без отклонений от нормы. Нейропсихологическое тестирование не проводилось. По результатам МСКТ выявлены признаки умеренной смешанной гидроцефалии, умеренное снижение плотности перивентрикулярного белого вещества вокруг передних и задних рогов боковых желудочков. При ультразвуковом исследовании БЦС: нарушение хода ВСА с обеих сторон. Неврологом выставлен диагноз: Синдром вегетодистонии. Назначено лечение сосудистыми, ноотропными препаратами. На фоне лечения состояние пациентки неуклонно ухудшалось – девушка перестала узнавать родственников, плохо ориентировалась в пространстве и времени, нарушались навыки самообслуживания.

При последующем обращении к неврологу в сентябре 2017 г. жалоб не предъявляла. Неврологический статус: снижение критики к собственному состоянию, ориентация в пространстве и времени нарушена (не помнит название города, в котором находится, с подсказкой вспоминает дату, свой возраст). Не выполнила тест рисования часов (не могла самостоятельно нарисовать циферблат), тест запоминания трех слов. Отмечалось равномерное оживление сухожильных рефлексов с верхних и нижних конечностей. Координаторные пробы выполнить не могла, т.к. не понимала поставленную задачу. Выполнение проб по подражанию также нарушено.

МРТ головного мозга: в белом веществе преимущественно лобных, теменных, височных, частично затылочных долях и ножках мозга, субкортикально и паравентрикулярно определялись выраженные диффузно-очаговые зоны патологического МР-сигнала, гиперинтенсивные по Т2 и FLAIR, изоинтенсивные по Т-1, с неотчетливыми контурами, сливного характера. Боковые и III желудочки мозга расширены. Субарахноидальные конвекситальные пространства и борозды расширены, с умеренно выраженными атрофическими изменениями вещества мозга.

Анализ результатов общего анализа крови пациентки за период февраль-сентябрь 2017 г.: прогрессирующая панцитемия (лейкоциты: от 8,4 до 3,6х10*9/л, эритроциты от 4,25 до 2,66х10*12/л, тромбоциты от 207 до 112х10*9/л), снижение гемоглобина от 116 до 86 г/л, повышение СОЭ до 43 мм/ч. Ликвор прозрачный, бесцветный, цитоз – 11/3 (лимфоциты – 7, нейтрофилы – 4), белок – 0,38 г/л, реакция Панди ++, глюкоза 2,4 ммоль/л. Атипичные клетки, микобактерии туберкулеза не обнаружены. ИФА крови, ликвора на ВИЧ показал положительный результат. Осмотрена инфекционистом. На основании полученных результатов выставлен заключительный диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4 Б-В. ВИЧ-ассоциированная лейкоэнцефалопатия. Деменция.

Клинический случай 3. Пациент Щ., 28 лет, поступил в неврологическое отделение 09.10.17 г. по экстренным показаниям. Жалоб не предъявлял по тяжести состояния. Из анамнеза: заболел остро 02.10.17 г., когда появились признаки слабости мышц лица, глаз. 07.10.17 г. был госпитализирован в ЦРБ с диагнозом: Краниальная полиневропатия. Опухоль задней черепной ямки ? Синдром Миллера-Фишера ?

По данным СМЖ – без патологических изменений. Получал глюкокортикостероиды, противоотечную терапию. Состояние больного продолжало ухудшаться, нарастали симптомы поражения черепных нервов. Пациент был доставлен в ККБ. При поступлении проведена МСКТ головного мозга (без патологии), осмотрен нейрохирургом (данных за нейрохирургическую патологию нет); помещен в отделение анестезиологии и реанимации.

Неврологический статус: на ИВЛ, в сознании. Менингеальных симптомов нет. Тотальная офтальмоплегия, грубый периферический прозопарез, грубый бульбарный синдром. Со стороны конечностей силовых, рефлекторных нарушений нет. Болевая чувствительность сохранена. Результаты общеклинического исследования ликвора: без патологии. Серологическое исследование (ИФА) крови и спинномозговой жидкости на ВИЧ показало положительный результат. Несмотря на проводимую интенсивную терапию состояние больного прогрессивно ухудшалось. 12.10.17 г. при выраженной брадикардии на­ступила остановка сердечной деятельности; конста­тирована смерть. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4 Б. ВИЧ-ассоциированная множественная краниальная невропатия. По результатам аутопсии имелось совпадение клинического и патолого-анатомическо­го диагнозов.

Заключение. Представленные клинические наблюдения иллю­стрируют сложность диагностического поиска у пациентов молодого возраста без установленного ранее ВИЧ-положительного статуса. Описанные наблюдения демонстрируют полиморфность, неспецифичность и вариабельность течения ВИЧ-обусловленных неврологических расстройств. Таким образом, ВИЧ-инфекция довольно часто скрывается под различными неврологическими масками: энцефалопатия, полиневропатия, демиелинизирующее заболевание, синдром вегетодистонии, краниальные невропатии, объемные образования, менингит, энцефалит, инсульт, миелопатия и другие. Установление первичного диагноза пациентам с необычным течением заболевания, плохо поддающегося принятой в неврологии терапии, требует от практического врача настороженности в отношении ВИЧ-инфекции. С этой целью необходим целенаправленный опрос об учащении простудных заболеваний, эпизодов гипертермии, наличии диареи, увеличения лимфатических узлов, снижении веса и других характерных для ВИЧ-инфекции клинических проявлений, а также осмотр кожных покровов и слизистых на предмет грибковых заболеваний, различных высыпаний, пальпация лимфоузлов. При подозрении на ВИЧ-этиологию заболевания необходимо провести тестирование на ВИЧ. Своевременная диагностика позволит не только назначить специфическую терапию и улучшить прогноз пациента, но и предотвратить распространение ВИЧ-инфекции в популяции.

Список литературы / References

Список литературы на английском языке / References in English

Рассматривается проблема нейрокогнитивных расстройств (ВАНР) при ВИЧ-инфекции, вносящих серьезных вклад в клиническую картину заболевания. Отмечается, что частота развития ВАНР достигает 80 % и варьируется в зависимости от тяжести неврологических нарушений. Представлены факторы риска развития ВАНР, обсуждается значение репликации ВИЧ в спинномозговой жидкости (СМЖ). Контроль репликации вируса в СМЖ может играть важную роль как в профилактике ВАНР, так и в выделении устойчивых к препаратам мутантных вирусов. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется способности разных антиретровирусных препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Подчеркивается, что индивидуальный подход к пациенту и оптимизированная схема антиретровирусной терапии с учетом проникновения через гематоэнцефалический барьер может обеспечить эффективное лечение симптомов поражения ЦНС и улучшение клинических исходов.

Хорошо известно, что среди людей, страдающих ВИЧ-инфекцией, широко распространены такие психические расстройства, как тревожность и депрессия, а также ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (ВАНР), которые серьезно влияют на настроение, поведение и ментальные функции ВИЧ-инфицированных пациентов и в дальнейшем – на прогноз заболевания, продолжительность и качество их жизни [1–5].

Такие состояния, как тревожность и депрессия, встречаются у 20–40 % больных ВИЧ-инфекцией [6, 7], и их необходимо принимать в расчет при оценке клинического статуса конкретного пациента.

К первоочередным задачам, требующим решения, следует отнести совокупность проблем, с которыми постоянно сталкивается любой человек, получивший информацию о своем положительном ВИЧ-статусе. Пациенты часто ощущают свою отчужденность от общества и из-за стигматизации, сопутствующей ВИЧ/СПИДу, даже в среде медицинских работников. Они боятся, что об их заболевании станет известно окружающим. Это приводит к ухудшению их социальных контактов и негативно влияет на психическое состояние. Кроме того, пациенты с ВИЧ-инфекцией часто страдают сопутствующими заболеваниями, которые могут усугубить депрессию, так же как употребление алкоголя и наркотиков [8, 9]. Антиретровирусная терапия (АРВТ) может еще больше усложнить ситуацию.

Побочные эффекты от ее применения (хоть и временно) могут привести к видимым физическим изменениям, таким как липодистрофия и желтуха [10, 11]. Эти хорошо заметные явления могут негативно повлиять на восприятие пациентами их внешнего облика, нарушив качество их личных и социальных отношений [12].

Второй не менее серьезной проблемой при ВИЧ-инфекции может быть развитие ВАНР. ВИЧ проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) внутри моноцитов и/или макрофагов по типу “троянского коня” [13]. При этом ВИЧ не обязательно поступает в нейроны, но может вызывать прямое или опосредованное (за счет воспалительной реакции) повреждение синапсов и дендритов [13], что может приводить к повреждению нейросистем на различных уровнях. По обобщенным данным из разных источников, частота развития ВАНР достигает 80 % и варьируется в зависимости от тяжести неврологических нарушений [14, 15]. С 1991 по 1995 г. специалистами Американской академии неврологии была разработана и дополнена классификация ВАНР.

Согласно этой классификации, выделяют три вида нейрокогнитивных нарушений:

2. ВИЧ-ассоциированные легкие расстройства.

3. ВИЧ-ассоциированная деменция [16].

Диагноз ВАНР может быть установлен только после оценки не менее пяти сфер нейрокогнитивных функций, которые поражаются при ВИЧ-инфекции, таких, например, как исполнительные функции, эпизодическая память, скорость обработки информации, моторные навыки, внимание/рабочая память, язык и чувственное восприятие, с помощью специального нейропсихологического тестирования [17]. Интересно отметить, что с появлением АРВТ не произошло снижения частоты ВАНР, но существенно изменилась структура неврологических нарушений. Так, в общей структуре ВАНР распространенность ВИЧ-ассоциированной деменции уменьшилась с 18 до 2 %, а частота легких нейрокогнитивных нарушений, наоборот, увеличилась с 12 до 29 % [15, 18].

Доказано, что факторами риска развития ВАНР могут быть сам пациент (его пол, возраст), особенности течения ВИЧ-инфекции (уровень CD4-клеток), филогенетические особенности вируса, а также сопутствующие инфекции, например вирус гепатита С (ВГС). В ряде исследований показано, что уровень CD4-клеток менее 200/мкл увеличивает риск развития ВАНР в 3 раза, а менее 100/мкл – в 7 [19–23]. Эти данные дают основание полагать, что более раннее начало АРВТ может защитить ВИЧ-инфицированного пациента от развития нейрокогнитивных нарушений.

Причина повышенного риска развития ВАНР у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС до конца не установлена. Одной из гипотез может быть синергизм двух вирусов. Так как оба вируса реплицируются в моноцитах/макрофагах, Т- и В-лимфоцитах, ВИЧ-инфекция может усиливать репликацию ВГС [24]. Другая гипотеза связана с усилением нейрокогнитивного дефицита в результате декомпенсации функции печени, вызванной ВИЧ-опосредованным прогрессированием фиброза при сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС [25]. Исследование, проведенное среди ВИЧ-инфицированных женщин – потребительниц инъекционных наркотиков с сопутствующей ВГС-инфекцией, показало у них более высокую частоту ВАНР (52,9 %) по сравнению с пациентками с моноинфекцией ВИЧ (37,3 %) или ВГС (37,0 %) [26].

При супрессии вирусной нагрузки в плазме крови, в других анатомических пространствах может наблюдаться остаточная репликация ВИЧ. Спинномозговая жидкость (СМЖ) представляет собой отдельный анатомический резервуар, и репликация вируса в ней может сопровождаться развитием неврологических расстройств, что подтверждается результатами последних исследований. В одном из них было показано, что частота развития ВАНР не зависит от подавления репликации РНК ВИЧ в плазме крови. В работе оценивалась когнитивная функция у ВИЧ-инфицированных пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение более 3 месяцев на момент включения в исследование. Все больные, 50 из которых жаловались на изменение когнитивных функций, а 50 не предъявляли такого рода жалоб, прошли серию нейропсихологических тестов, оценивающих их корковые и подкорковые функции. В результате исследования у 84 % пациентов с жалобами и 64 % больных без жалоб были выявлены ВАНР, причем у пациентов с жалобами чаще выявлялись средние или тяжелые варианты когнитивных нарушений по сравнению с больными без жалоб [14].

Контроль репликации вируса в СМЖ может играть важную роль как в профилактике ВАНР, так и в выделении устойчивых к препаратам мутантных вирусов. Поэтому в последнее время все большее внимание уделяется способности разных АРВ-препаратов (АРВП) проникать через ГЭР в ЦНС. В 2006 г. Letendre S. и соавт. на 13-й Конференции по проблемам ретровирусов и оппортунистических заболеваний (13thCROI) впервые предложили [28], а в 2008 г. опубликовали классификацию АРВП по степени их проникновения в ЦНС [29]. Классификация основана на химических свойствах, фармакокинетике АРВП и их способности подавлять репликацию РНК ВИЧ в СМЖ, доказанной в клинических исследованиях. Используя этот подход, все АРВП разделили на три категории: низкой, средней и высокой степени проникновения в ЦНС, с присвоением каждой категории определенного балла (0; 0,5 и 1 соответственно). При этом, например, препараты с низкой степенью проникновения имели большой молекулярный вес (в частности, энфувиртид), что препятствовало их прохождению через ГЭБ, а их концентрация, необходимая для 50 %-ного подавления репликации вируса (IC50) в СМЖ, не превышала IC50 для дикого типа ВИЧ (например, диданозин); или клинические исследования не демонстрировали снижения вирусной нагрузки в СМЖ или улучшения когнитивной функции у ВИЧ-инфицированных пациентов с ВАНР во время приема этих АРВП (в частности, саквинавира). В противоположность этому АРВП с высоким проникновением в ЦНС имели молекулярные и фармакологические свойства, обеспечивающие хорошее прохождение через ГЭБ (например, невирапин); их концентрация препарата в СМЖ значительно превышала IC50 для дикого типа ВИЧ (например, лопинавир/ритонавир), а клинические исследования этих препаратов (например, зидовудина) демонстрировали снижение вирусной нагрузки в СМЖ и улучшение когнитивных функций.

В той же работе [29] рассматривался вопрос: коррелирует ли степень проникновения в ЦНС комбинации АРВП со снижением содержания ВИЧ в СМЖ? Для этого были проанализированы данные 467 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРВТ. Значение коэффициента проникновения всей схемы АРВТ подсчитывалось путем суммирования индивидуальных значений проникновения в ЦНС каждого АРВП. Среднее значение коэффициента проникновения составило 1,5. Меньшие его значения были связаны с более высоким содержанием вируса в СМЖ. При применении многомерного регрессионного анализа более низкие значения коэффициента проникновения сопровождались определяемой вирусной нагрузкой в СМЖ даже после коррекции с учетом общего числа АРВП, соблюдения антиретровирусного лечения, вирусной нагрузки в плазме, продолжительности и типа текущего режима лечения, а также числа CD4-клеток.

В 2010 г. классификация Letendre S. 2006–2008 гг. была пересмотрена. Новая классификация была основана на результатах крупного когортного исследования CHARTER, в котором принимали участие 1221 ВИЧ-инфицированный пациент из 6 центров США, 842 из которых получали АРВТ. В группе принимавших АРВТ определяемая вирусная нагрузка в СМЖ (> 50 копий/мл) коррелировала с высокой вирусной нагрузкой в плазме крови, европеоидной расой, низким числом CD4-клеток, частой сменой схем терапии, непродолжительным применением текущей схемы АРВТ, недостаточной приверженностью лечению и пожилым возрастом. Новая классификация 2010 г. содержит 4 категории (от 1 до 4) в противоположность версии 2008 г., в которой их было 3 (от 0 до 1); в нее добавлены новые АРВП, а несколько препаратов было исключено из перечня [30].

Система классификации АРВП по степени проникновения в ЦНС нашла свое применение в работах последних лет, в которых доказано клиническое значение показателей проникновения отдельных АРВП и всей схемы АРВТ в целом. Так, 185 пациентов из когорты CHARTER, находившихся под наблюдением с 1996 по 2006 г., прошли серию нейропсихологических тестов до начала или изменения схемы АРВТ. Во время первого за период наблюдения визита, через 20 месяцев и при последнем визите через 39 месяцев отмечена статистически достоверная корреляция высоких показателей проникновения препаратов по системе оценки 2008 г. с более выраженным улучшением концентрации, скорости и гибкости познавательных процессов [31].

Ярким примером успешного лечения острого менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированного пациента с учетом системы классификации АРВП по коэффициенту проникновения может быть следующий клинический пример. Тридцатипятилетний мужчина поступил в больницу c сильной головной болью в течение 4 недель, апатией и нарушением когнитивных функций. У него наблюдались выраженная спутанность сознания, полная дезориентация, ригидность мышц шеи, сильная слабость конечностей, задержка мочи, контагиозный моллюск на лице и афтозный стоматит во рту. При магнитно-резонансной томографии головного мозга – картина менингоэнцефалита. Лабораторные показатели были следующими: число CD4-клеток 35/мкл, РНК ВИЧ в плазме крови 159 тыс. копий/мл, РНК ВИЧ в СМЖ 13 млн копий/мл. В результате обследования назначена схема АРВТ: лопинавир/ритонавир, зидовудин, ламивудин. По классификации Letendre S. (2008) показатель проникновения всей схемы АРВТ составил 2,5: лопинавир/ритонавир (1) + зидовудин (1) + ламивудин (0,5). Через две недели после начала АРВТ пациента перестала беспокоить головная боль, улучшилось психическое состояние, исчезли ригидность мышц шеи и проблемы с мочеиспусканием, нормализовались лабораторные показатели. Клиническое улучшение сопровождалось прогрессивным снижением уровня РНК ВИЧ в СМЖ параллельно с уменьшением вирусной нагрузки в плазме крови: на 6-й месяц наблюдения уровень РНК ВИЧ в плазме крови был < 40, а в СМЖ – 73 копий/мл [32]. Таким образом, индивидуальный подход к пациенту и оптимизированная схема АРВТ с учетом проникновения через ГЭБ могут обеспечить эффективное лечение симптомов поражения ЦНС и улучшение клинических исходов.

Литература

1. Bing EG, Burnam MA, Longshore D, et al. Psychiatric disorders and drug use among human immunodeficiency virus-infected adults in the United States. Arch Gen Psychiatry2001;58:721–28.

2. Pence BW. The impact of mental health and traumatic life experiences on antiretroviral treatment outcomes for people living with HIV/AIDS. J Antimicrob Chemother 2009;63:636–40.

3. Asch SM, Kilbourne AM, Gifford AL, et al. Underdiagnosis of depression in HIV: who are we missing? J Gen Intern Med 2003;18:450–60.

4. Ickovics JR, Hamburger ME, Vlahov D, et al. Mortality, CD4 cell count decline, and depressive symptoms among HIV-seropositive women: longitudinal analysis from the HIV Epidemiology Research Study. JAMA 2001;285: 1466–74.

5. Ellis RJ, Deutsch R, Heaton RK, et al. Neurocognitive impairment is an independent risk factor for death in HIV infection. San Diego HIV Neurobehavioral Research Center Group. Arch Neurol 1997;54:416–24.

6. Pence BW, Miller WC, Whetten K, et al. Prevalence of DSM-IV-defined mood, anxiety, and substance use disorders in an HIV clinic in the Southeastern United States. J Acquir ImmuneDefic Syndr. 2006;42:298–306.

7. Cohen M, Hoffman RG, Cromwell C, et al. The prevalence of distress in persons with human immunodeficiency virus infection. Psychosomatics 2002;43:10–15.

8. Rosenberg SD, Trumbetta SL, Mueser KT, et al., Determinants of risk behavior for human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome in people with severe mental illness. Compr Psychiatry 2001;42:263–71.

9. Dixit AR, Crum RM, Prospective study of depression and the risk of heavy alcohol use in women. Am J Psychiatry 2000;157:751–58.

10. Zell SC. Clinical vignette in antiretroviral therapy: jaundice. J Int Assoc Physicians AIDS Care 2003;2:133–39.

11. Palella FJ Jr, Cole SR, Chmiel JS, et al. Anthropometrics and examiner-reported body habitus abnormalities in the multicenter AIDS cohort study. Clin Infect Dis 2004;38:903–07.

12. Santos CP, Felipe YX, Braga PE, et al., Selfperception of body changes in persons living with HIV/AIDS: prevalence and associated factors. AIDS 2005;19(Suppl. 4):S14–21.

13. Hult B, Chana G, Masliah E, et al. Neurobiologyof HIV. Int Rev Psychiatry 2008;20(1):3–13.

14. Simioni S, Cavassini M, Annoni JM, et al. Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia. AIDS2010;24(9):1243–50.

16. Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007;69:1789–99.

17. Sacktor N, et al. The International HIV Dementia Scale: a new rapid screening test for HIV dementia. AIDS. 2005;19:1367–74.

19. Munoz-Moreno JA, Fumaz CR, Ferrer MJ, et al. Nadir CD4 cell count predicts neurocognitive impairment in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2008;24(10):1301–07.

20. Munoz-Moreno J, et al. Nadir CD4 cell count predicts neurocognitive impairment in HIVinfected patients. AIDS Res Human Retro2008,24(10):1301–08.

21. Valcour V, Shikuma C, Shiramizu B, et al. Higher frequency of dementia in older HIV+ individuals. The Hawaii Aging with HIV Cohort. Neurology2004; 63(5):822–27.

22. Valcour VG, Sacktor NC, Paul RH. Insulin resistance is associated with cognition among HIV-1-infected patients: the Hawaii Aging With HIV cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 20061;43(4):405–10.

23. Cherner M, Letendre S, Heaton RK Hepatitis C augments cognitive deficits associated with HIV infection and methamphetamine. Neurology2005;64(8):1343–47.

24. Letendre et al. J Infect Dis 2007;196:361–70.

25. Laskus T, Radkowski M, Jablonska J, et al. Human immunodeficiency virus facilitates infection/replication of hepatitis C virus in native human macrophages. Blood 2004; 103:3854–59.

26. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology 1999;30:1054–58.

27. Richardson JL, Nowicki M, Danley K, et al. Neuropsychological functioning in a cohort of HIV- and hepatitis C virus-infected women. AIDS. 2005;19:1659–67.

28. Canestri A, et al. CID. 2010; 50:773–78.

30. Letendre S, et al. Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch Neurol. 2008;65:65–70.

32. Tozzi V, et al. Changes in cognition during antiretroviral therapy: comparison of 2 different ranking systems to measure antiretroviral drug efficacy on HIV-associated neurocognitive disorders. JAIDS. 2009;52:56–63.


Связанные с ВИЧ нейрокогнитивные расстройства, называемые HAND , присутствуют у большого процента ВИЧ-инфицированных, несмотря на успешную антиретровирусную терапию. Многие ВИЧ-инфицированные люди злоупотребляют наркотиками, которые могут оказать значительное влияние на нейропатогенез ВИЧ-инфекции. Эти препараты увеличивают количество внеклеточного дофамина в ЦНС, и в нескольких исследованиях изучалась корреляция между изменениями в дофаминергической системе ЦНС и HAND. ВИЧ попадает в ЦНС в течение двух недель после периферической инфекции Вступление в центральную нервную систему опосредуется трансмиграцией инфицированных моноцитов через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​в ответ на хемокины. Инфицированные моноциты и макрофаги в ЦНС продуцируют вирус, который заражает и активирует дополнительные макрофаги, а также другие клетки ЦНС, включая микроглию и астроциты. Инфицированные клетки высвобождают вирусные белки, которые могут вызывать повреждение нейронов и апоптоз и усугублять нейровоспаление. Они также продуцируют цитокины, которые активируют резидентные клетки ЦНС, а также рекрутируют дополнительные моноциты и, возможно, Т-клетки в ЦНС посредством повышенной экспрессии хемокинов. Эти цитокины включают IL-6, IL-10, IL-1β, TNF-α и хемокины CCL2 и CXCL12. Моноциты ЦНС, макрофаги и другие клетки, как инфицированные, так и неинфицированные, подвергающиеся воздействию этих цитокинов и / или вирусных белков, активируются и продуцируют дополнительные медиаторы. Даже у людей на cART низкие уровни иммунной активации, продукции цитокинов, хронического воспаления и ВИЧ-инфекции сохраняются в ЦНС.

Хроническое нейровоспаление в сочетании с устойчивой инфекцией ЦНС на низком уровне создают нейротоксическую среду, часто вызывая повреждение и гибель нейронов , что может привести к HAND. HAND представляет собой спектр когнитивных нарушений и функциональных нарушений, которые встречаются примерно у 40-70% ВИЧ-инфицированных. Хотя появление cART резко сократило системную вирусную репликацию, улучшило когнитивные функции и значительно увеличило продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, оно не уничтожило HAND. До cART у большего числа людей развилась ВИЧ-ассоциированная деменция, наиболее тяжелая форма HAND. Однако успехи в антиретровирусной терапии изменили представление о HAND, так что в настоящее время более легкие формы представляют большинство нейрокогнитивных и двигательных расстройств у ВИЧ-инфицированных людей на лечения cART. Более высокие концентрации дофамина в ЦНС вследствие злоупотребления наркотиками могут изменить нейропатогенез HAND.

Несколько исследований показали, что до появления cART у ВИЧ-инфицированных лиц, злоупотребляющих наркотиками, развивалась ускоренная нейрокогнитивная дисфункция и / или нейропатологические изменения по сравнению с ВИЧ-инфицированным населением, не злоупотребляющим наркотиками или наркоманами, не инфицированным ВИЧ. Эти связанные с лекарством изменения часто характеризовались повышенной инфильтрацией лимфоцитов и / или CD8 + T-клеток в ЦНС в дополнение к моноцитам. Этот приток Т-клеток не наблюдался при отсутствии злоупотребления наркотиками, что позволяет предположить, что вклад Т-клеток в нейропатогенез ВИЧ у наркоманов различен. Одно исследование лиц, злоупотребляющих наркотиками на антиретровирусной терапии, продемонстрировало, что количество инфильтрации Т-клеток было ниже, чем у лиц, не получавших cART, но что Т-клетки все еще присутствовали и были распределены в разных областях мозга . Исследования, изучающие влияние злоупотребления наркотиками на HAND в эпоху cART, описывают противоречивые результаты, которые еще более осложняются возможностью того, что лица, злоупотребляющие наркотиками, могут не строго придерживаться своих схем терапии.

Две широко определенные субпопуляции моноцитов человека были описаны на основании их экспрессии CD14, рецептора LPS, и CD16, рецептора Fc γ III. У здоровых людей 90 - 95% циркулирующих моноцитов являются только CD14 +, а 5-10% - CD14 + и CD16 + ( Ziegler - Heitbrock et.al., 1993), которые считаются более зрелыми. У ВИЧ-инфицированных ( Nochher et.al., 1994) и SIV-инфицированных обезьян ( Kim et.al., 2010) моноциты CD14 + CD16 + были увеличены в кровотоке. Исследования показали, что эти клетки были преимущественно инфицированы ВИЧ или SIV по сравнению с CD14 + CD16- клетками. Даже у людей на cART провирусная ДНК ВИЧ была обнаружена в моноцитах CD14 + CD16 +. В других исследованиях увеличение популяции CD14 + CD16 + на периферии также коррелировало с патогенезом заболеваний ЦНС как при ВИЧ, так и при SIV-инфекции и увеличение количества CD14 + CD16 + моноцитов в тканях мозга ВИЧ-инфицированных людей ( Burdo et.al., 2010) и SIV-инфицированных обезьян ( Clay et.al., 2007) коррелировало с наличием вируса в ЦНС. Эти данные указывают на то, что CD14 + CD16 + моноциты транспортируют ВИЧ через гемато-энцефалический барьер ( ВВВ) в ЦНС in vivo и что эти клетки являются центральными в патогенезе HAND. Однак, из лабораторий продемонстрировала, что ВИЧ-инфицированные CD14 + CD16 + клетки преимущественно мигрируют через модель тканевой культуры человеческого BBB в ответ на хемокин CCL2 ( Buckner et.al., 2011; Williams et.al., 2012) . Исследования, описанные в начале этого раздела, были выполнены на общей популяции моноцитов периферической крови и не различали подгруппы моноцитов. Неизвестно, как дофамин опосредует функции моноцитов CD14 + CD16 +

Когда зрелые CD14 + CD16 + моноциты пересекают BBB в паренхиму ЦНС, они дифференцируются в макрофаги. Эти клетки являются центральными для развития HAND. Они являются основной мишенью для ВИЧ-инфекции в ЦНС и играют главную регулирующую роль в нейровоспалении. Инфицированные макрофаги в ЦНС вырабатывают вирусные белки, которые являются нейротоксичными и продуцируют вирус, который заражает дополнительные макрофаги, а также микроглию и, в меньшей степени, астроциты. Инфицированные макрофаги, как и неинфицированные клетки, изменяют продукцию цитокинов в ответ на медиаторы, продуцируемые инфицированными или активированными клетками. Это способствует нейровоспалению и развитию HAND. В мозгу наркоманов эти процессы происходят в присутствии повышенного дофамина. Однако влияние дофамина на макрофаги в ЦНС, инфицированных ВИЧ, не изучалось. Происходящие из моноцитов человека макрофаги экспрессируют мРНК для всех подтипов DR и белка для D1R, D2R, D3R и D4R в плазматической мембране и для DAT, VMAT2, TH и AADC .

В CD8 + T-клетках человека, активированных анти-CD3 / CD28, дофамин уменьшал количество активированных клеток, а также уменьшал продукцию IL-2 в этих клетках. Дофамин также активировал репликацию ВИЧ в хронически инфицированных T-лимфобластах ACH-2. Эти эффекты были подавлены глутатионом и N-ацетилцистеином, что позволяет предположить, что они были вызваны окислительным стрессом, вызванным продуктами окисления дофамина. Кроме того, если CD4 + T-клетки латентно инфицированы, взаимодействие с повышенными продуктами окисления дофамина или дофамина в ЦНС наркоманов может реактивировать репликацию вируса. Было показано, что неинфицированные и / или инфицированные CD4 + T-клетки играют важную роль в нейропатогенезе ВИЧ, но трансмиграция периферических CD4 + T- рег.в ЦНС при мышиной модели ВИЧ-энцефалита .

Понимание влияния дофамина на моноциты, макрофаги и Т-клетки в контексте ВИЧ-инфекции ЦНС важно для характеристики механизмов, которые опосредуют развитие HAND у ВИЧ-инфицированных наркоманов. Это может указывать новые цели для терапевтического вмешательства.


Инфекционные заболевания могут играть существенную роль в этиологии психоневрологических ( нейропсихиатрических ) расстройств. Все врачи интенсивной терапии знакомы с делирием, как вторичным осложнением системной инфекции.

С самого начала эпидемии ВИЧ было признано, что ВИЧ может инфицировать ЦНС и вызывать целый ряд когнитивных и поведенческих симптомов, которые становятся более частыми и тяжелыми по мере того, как снижается активность иммунной системы, возникают симптоматические заболевания и СПИД. В 1991 году Американская академия неврологии опубликовала результаты исследования диагностических критериев для связанных с ВИЧ когнитивных, двигательных и поведенческих расстройств. Основываясь на совокупных исследованиях и клинических данных, группа исследователей описала 3 нейрокогнитивных расстройства, связанных с ВИЧ (HAND): (1) бессимптомное нейрокогнитивное нарушение, (2) легкое нейрокогнитивное расстройство и (3) деменцию, связанную с ВИЧ.

Категория бессимптомных нейрокогнитивных нарушений предстваляет собой значительный процент нарушений , встречающихся у пациентов, инфицированных ВИЧ, демонстрирует явные нарушения при нейропсихологическом тестировании, но незначительные или вообще отстуствующие заметные функциональные нарушения. Последние 2 расстройства (легкое нейрокогнитивное расстройство и деменция, связанная с ВИЧ) сопровождаются когнитивными и поведенческими симптомами, связанными с функциональными нарушениями (легкое нейрокогнитивное расстройство, умеренное или тяжелое при ВИЧ-ассоциированной деменции).

Когнитивные симптомы HAND характерны для субкортикально-лобной патологии и включают ухудшение скорости психомоторной обработки, исполнительной функции и вербальной памяти. Потенциальные поведенческие проявления являются широкими и включают апатию, депрессию, беспокойство, манию и психоз.

Невропатологически ВИЧ проникает через гематоэнцефалический барьер, главным образом, через инфицированные мононуклеарные клетки крови, становясь активированными макрофагами после попадания в мозг. Начало нейронного повреждения может датироваться первоначальной вирусной инвазией и переходным ранним периодом неконтролируемой виремии и выраженной иммуносупрессии периода сероконверсии. Нейропатологические изменения, по-видимому, являются результатом иммунной активации ЦНС с выделением нейротоксических цитокинов и метаболитов. Злоупотребление психоактивными веществами является важным кофактором невропатологии ВИЧ. Субкортикальные структуры мозга, такие как базальные ганглии и перивентрикулярное белое вещество, наиболее подвержены влиянию. Если этот процесс не лечить и не контролировать, этот иммунный каскад приводит к апоптозу нейрональных клеток. Однако эффективное подавление репликации вируса ЦНС и возникающая в результате иммунная активация могут привести к обратимости некоторые нейропатологические изменения.


Известно , что у ВИЧ-положительных людей более низкий коэффициент кластеризации фракционной анизотропии (FA ) по сравнению с ВИЧ-отрицательными людьми. Кроме того, у ВИЧ-положительных людей степень поражения лимфатических узлов в левом таламусе ниже. У ВИЧ-положительных людей глобальный коэффициент кластеризации FA положительно коррелирует с числом клеток CD4 в надире. FA и MD предоставляют дополнительную информацию о структуре волокон белого вещества (WM) , причем FA является более показателем структурной целостности аксонов ( Winston, 2012 ), в то время как MD более чувствителен к микроструктурной плотности WM, включая потерю клеток и аксонов в результате нейровоспаления ( Alexander et al., 2007 ; Lentz et al., 2014 ). Как правило, снижение FA и увеличение MD указывают на нарушение целостности WM ( Chanraud et al., 2010 ).

Анализ всего мозга показал общее снижение FA и увеличение MD у ВИЧ-положительных людей по сравнению с ВИЧ-отрицательными контролями; эти дефициты связаны с тяжестью ВИЧ-инфекции и неврологической дисфункцией ( Heaps et al., 2011 ; Ragin et al., 2005 ; Stubbe-Drager et al., 2012 ; Su et al., 2016). Более конкретно, ВИЧ был связан с диффузным снижением FA в проекционных, ассоциативных и комиссуральных трактах WM ( Chen et al., 2009 ; Stubbe-Drager et al., 2012 ; Su et al., 2016 ; Wakim et al., 2017 ). Сообщалось об увеличении MD во внутренних и внешних волокнах капсулы и верхних связках поясной извилины. В совокупности эти исследования предполагают, что дефицит WM, вторичный по отношению к ВИЧ-инфекции, возникает диффузно, связан с худшими характеристиками заболевания, связанного с ВИЧ, и коррелирует с дефицитом когнитивных способностей. Как таковые, они могут представлять собой важные биологические маркеры неврологического прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Метрики диффузионного тензорного изображения (DTI) могут быть использованы для изучения взаимосвязей между структурными связями всего мозга посредством идентификации целостности микроструктуры WM между кортикальными областями ( Hagmann et al., 2007 ). Эти данные о структурной связности всего мозга называются коннектомом и описывают топологическую организацию сетей мозга ( Sporns et al., 2005 ). Показатели DTI позволяют количественно оценить степень, в которой региональная сегрегация и разделение функций уравновешиваются взаимосвязью между структурами мозга ( Fornito and Bullmore, 2015 ; Watts and Strogatz, 1998). В то время как сегрегация относится к кластерам регионов, которые взаимодействуют для эффективного выполнения определенных когнитивных задач, интеграция относится к взаимодействиям между отдельными кластерами для выполнения сложных интегративных задач ( Bullmore and Sporns, 2012 ). Важный компонент интеграции включает в себя концепцию центральности, которая указывает на то, насколько конкретный регион фокусируется на сетевой организации в структурно связанных кластерах регионов ( Bullmore and Sporns, 2012 )..

Недавнее исследование структурной взаимосвязи с использованием DTI у ВИЧ-позитивных молодых людей в Южной Африке ( n = 29) показало более низкие характерные длины пути, общую эффективность, силу связи и коэффициент кластеризации по сравнению с ВИЧ-отрицательными контролями ( n = 16). Результаты этого исследования предполагают, что ВИЧ-инфекция связана с измененной глобальной и узловой связностью в структурном коннектоме. ВИЧ-положительные участники показали более низкий глобальный коэффициент кластеризации, свидетельствующий о сниженной сегрегации по сравнению с ВИЧ-отрицательными участниками, а также более низкую узловую степень в левом таламусе. Уменьшение сегрегации сети было связано с более низким уровнем CD4 у ВИЧ-положительных участников, что позволяет предположить, что на организацию сети мозга может негативно повлиять более сильное подавление иммунитета в анамнезе. Нейрокогнитивное функционирование в разных группах было связано с более низкой характеристической длиной пути FA и более высокой глобальной эффективностью FA, хотя этот эффект не был специфическим для ВИЧ. Этот результат согласуется с другими исследованиями, в которых сообщается о связи между более низким уровнем CD4 и более низким общим объемом WM и GM.

Было высказано предположение, что история тяжелого подавления иммунитета может отражать большую репликацию вируса ( Cohen et al., 2010 ; Jernigan et al., 2011 ), что может привести к большему повреждению нейронов, влияющему на сегрегацию сети мозга.

Исследование ВИЧ с помощью DTI обнаружило снижение целостности WM при использовании MD во внутренней капсуле ВИЧ-положительных людей ( Pfefferbaum et al., 2009 ), тракте WM, который проецируется от таламуса на несколько корковых и подкорковых областей. ВИЧ-инфекция всегда была связана с уменьшением объема таламуса ( Chiang et al., 2007 ; Janssen et al., 2015 ; Kallianpur et al., 2013 ; Sanford et al., 2017 ), а объем таламуса был связан с дефицитом в двигательной активности (Janssen et al., 2015 ) и функции памяти ( Fama and Sullivan, 2015 ) у ВИЧ-инфицированных.

Глассарий

Детерминированная трактография обычно запускается с помощью модуля набора инструментов Connectome Mapper Toolkit (CMTK) ( Gerhard et al., 2011 ), который использует классический алгоритм слежения за потоком волокна ( Hagmann et al., 2003 ). Волокна отфильтровываются сплайном с помощью Diffusion Toolkit до создания матрицы соединений. Межрегиональные волокна определяются как волокна, которые начинаются и заканчиваются парами узлов серого вещества (GM) и проходят через маску WM. Пороговые значения длины применяются к трактографии всего мозга, исключая волокна длиной 40 мм в качестве артефактов. Затем CMTK используется для создания взвешенной матрицы связности для последующего анализа теории графов на основе значений FA и MD. Трактография всего мозга, кортикальная и подкорковая сегментация объединяются с помощью Freesurfer ( Daducci et al., 2012 ).Преобразования регистрации были применены к маске WM и разбиению GM, чтобы сопоставить их с пространством распространения. Края определяются между узлами с использованием случайных исходных точек, выбранных в каждом вокселе узла, при этом линии тока распространяются в двух противоположных направлениях локальных направлений диффузии (FA или MD) с фиксированным размером шага 1 мм ( Hagmann et al., 2007). Окончательное определение края состоит из усредненной картины диффузии отдельно для MD и FA. Распространение ограничено в пределах маски WM, и это распространение обычно остановливается , когда достигает определенной границы между масками WM и GM и / или возникает несоответствие между направлениями диффузии в соседних вокселях ( Daducci et al., 2012 ).

Узлы определяются из кортикальных и подкорковых областей с помощью Freesurfer и использования Desikan-Killiany Atlas для автоматической подкорковой сегментации и кортикального разделения анатомических сканирований T1 нативного пространства ( Desikan et al., 2006 ).. Сетевой анализ выполняется с использованием GRETNA версии 1.2 ( Wang et al., 2015 ). Исследуют четыре общих глобальных показателя, которые описывают характеристики сети в целом: мощность соединения (сумма всех узловых соединений), характерная длина пути (мера интеграции, определяемая как средний кратчайший путь между всеми узлами), глобальная эффективность ( мера интеграции, определяемая как величина, обратная характеристической длине пути), и коэффициент глобальной кластеризации (мера сегрегации, определяемая как степень взаимосвязанных окрестностей узлов). Также исследуют три метрики узловой сети, описывающие интеграцию и центральность конкретных узлов ( Fornito, Bullmore, 2015 ; Sporns, 2014).): узловая степень (количество ребер, исходящих из узла), узловая эффективность (обратная средняя длина кратчайшего пути от узла к каждому другому узлу) и узловая центральность промежуточности (доля кратчайших путей, которые проходят через узел). ). Чтобы избежать ошибок, связанных с одним порогом, используют диапазон порогов разреженности от 5% до 40% с шагом 1%.

Читайте также: