Нестероидные противовоспалительные препараты при лихорадке

Обновлено: 28.03.2024

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — большая группа лекарственных средств, нашедших свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — большая группа лекарственных средств, нашедших свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. В связи

Показаниями к применению НПВП у детей являются различные состояния, сопровождающиеся болью, лихорадкой и воспалением при инфекциях, различных болезнях, травматических повреждениях костей и суставов, невралгиях, альгодисменорее, головной и зубной боли. НПВП также могут использовать в предоперационной и послеоперационной аналгезии. Примечательно, что НПВП традиционно применяются в педиатрической практике и более широко, так, например, известно, что ранее индометацин назначался в неонатальном периоде у детей с открытым артериальным протоком.

Выбор эффективного НПВП подразумевает ориентацию врача на преобладающее воздействие препарата.

Наиболее выраженными обезболивающими и жаропонижающими эффектами обладают ибупрофен, нимесулид, диклофенак натрия. Тогда как индометацин, являющийся самым мощным противовоспалительным препаратом, гораздо менее эффективен при острых болях и лихорадке. Выраженности противовоспалительного эффекта у различных НПВП следует уделять особое внимание при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями суставов. Проблема фармакотерапии ювенильных артритов (ЮА) представляет исключительную актуальность в связи с неуклонным ростом данной патологии у детей и подростков в последние годы, а также необходимостью длительного, часто многолетнего приема лекарственных средств.

В практике педиатра-ревматолога в странах бывшего СССР наиболее часто используются диклофенак натрия в дозе 2-3 мг/кг, ибупрофен — 20—30 мг/кг, индометацин — 2-3 мг/кг, напроксен — 10—15 мг/кг. Среди селективных ЦОГ-2-ингибиторов только дженерики нимесулида (например, найз) могут применяться практически без возрастных ограничений у детей и назначаются в дозе 5 мг/кг в сутки. Мелоксикам в настоящее время разрешен к применению только у детей старше 15 лет и используется в дозе 0,15-0,2 мг/кг в сутки.

Препарат найз успешно прошел предрегистрационные клинические испытания в детском отделении Института ревматологии РАМН в 1999 г., постмаркетинговые исследования в последующие годы и хорошо зарекомендовал себя в клинической практике у детей с ревматическими заболеваниями. Увеличение доли стационарных и амбулаторных пациентов с ЮА, длительно принимающих найз в виде монотерапии или в составе комплексного лечения (с 5–10% в 2000-2001 гг. до 45–65% в 2003 г.), свидетельствует о том, что за последнее время этот препарат завоевал популярность среди врачей и пациентов.

Важным преимуществом найза перед другими НПВП является то, что он выпускается не только в стандартной лекарственной форме (таблетка 100 мг), но и в виде суспензии (10 мг/1 мл), а также диспергируемых таблеток по 50 мг, что значительно облегчает применение препарата у детей благодаря возможности оптимального дозирования. Надо сказать, что отечественный рынок лекарственных средств в настоящее время испытывает острый дефицит противовоспалительных препаратов для лечения детей с массой тела 10—30 кг, а эту группу составляют не только дети младшего возраста, но и более старшие дети с ЮА, у которых длительное течение заболевания приводит к торможению физического развития. На практике врачи вынуждены использовать таблетированные формы, дробя их и тем самым нарушая защитную оболочку, что усугубляет агрессивное действие препарата на ЖКТ.

Согласно опыту, накопленному в детском отделении Института ревматологии РАМН, на фоне приема найза отмечалась отчетливая положительная динамика показателей суставного синдрома, как субъективных (индекс болезненности), так и объективных (число активных суставов, индекс припухлости, интегративный суставной индекс). В результате лечения было достигнуто снижение средних величин всех перечисленных показателей на 40—50% от исходного уровня. Максимум терапевтического потенциала найза (это общее свойство селективных ЦОГ-2-ингибиторов) достигается в течение 10—20 дней приема, хотя анальгетическое и жаропонижающее действие может проявиться уже в течение нескольких минут. После достижения терапевтического эффекта противовоспалительное действие препарата практически идентично эффективности диклофенака натрия и, в отличие от последнего, даже может усиливаться по мере увеличения длительности приема в течение нескольких месяцев. Существует определенная категория больных с высокой степенью активности заболевания. Это, как правило, пациенты с системной формой ювенильного ревматоидного артрита и с серонегативными спондилоартритами, которые избирательно отвечают только на индометацин. Высокая противовоспалительная активность и доступность в экономическом отношении индометацина обусловливают достаточно широкое применение этого препарата у детей (доза 2–3 мг/кг), несмотря на практически самую высокую среди НПВП частоту побочных реакций.

Внутримышечный или ректальный способ введения НПВП позволяет достичь более быстрого и выраженного анальгетического и жаропонижающего эффекта, тогда как для стойкого подавления воспаления необходимо поддержание адекватной концентрации препарата в течение суток, что может обеспечить только пероральный прием. Особенностями фармакокинетики различных НПВП обусловливаются рекомендации по кратности приема, которых также необходимо придерживаться для достижения стойкого противовоспалительного действия. Сочетанное применение 2 и более различных НПВП, вне зависимости от способа введения, приводит к ослаблению действия каждого препарата в силу конкуренции в связывании с альбумином сыворотки, кроме того, и побочные эффекты препаратов в этом случае суммируются. Это следует подчеркнуть, поскольку, к сожалению, до настоящего времени нередко одновременно назначаются, например, индометацин в таблетках и диклофенак в виде внутримышечных инъекций.

Помимо роста популярности НПВП следует отметить, что в последние годы появилось много доказательств неблагоприятного влияния НПВП на различные органы и системы.

Наибольшую значимость представляет патология слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Длительное время считалось, что НПВП-индуцированные гастропатии не характерны для детей, и только после активного внедрения эндоскопического метода исследования ЖКТ в повседневную ревматологическую практику стало очевидно, что эрозии и язвы слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП развиваются у детей практически с той же частотой (20—30%), что и у взрослых, при этом редко приводя к серьезным осложнениям.

За последнее десятилетие в детской клинике Института ревматологии были получены убедительные доказательства важности изучения этой проблемы для педиатрии. Высокая частота развития эрозий и язв гастродуоденальной зоны (17—23%), в том числе на фоне морфологически неизмененной слизистой ЖКТ, отсутствие ассоциаций эрозивно-язвенных изменений с инфицированностью H. pylori у пациентов, получающих лечение НПВП, могут служить свидетельствами негативного влияния НПВП, как преобладающего в механизме развития гастроэнтерологической патологии у детей с ЮА. Рациональный подход к выбору НПВП у детей с ЮА предусматривает выбор препаратов с меньшей ульцерогенностью, и в этом смысле преимущества селективных ЦОГ-2-ингибиторов неоспоримы. Примечательно, что в аналогичных исследованиях, выполненных в детском отделении Института ревматологии в 1998, 2000, 2001 гг., частота развития эрозий и язв у детей с ЮА составляла 20,9–22,8%. Можно предположить, что одной из причин уменьшения частоты эрозивно-язвенных изменений за последние годы стало появление новых НПВП, в частности рост популярности найза.

Следует, однако, отметить, что симптоматические гастроэнтерологические побочные эффекты в виде тошноты, гастралгий, диареи могут наблюдаться, хотя и с невысокой частотой, и на фоне приема селективных ЦОГ-2-ингибиторов. У единичных наших пациентов, как правило, имевших анамнестические указания на плохую переносимость других НПВП, на фоне терапии найзом иногда наблюдались минимальные диспепсические расстройства (преимущественно при приеме суспензии). Эти явления обычно были незначительно выражены и быстро купировались после отмены препарата или даже временного снижения дозы.

Проблема гепатотоксичности НПВП послужила поводом для широкой дискуссии в медицинской литературе, как отечественной, так и зарубежной, развернувшейся в течение последних 2 лет. Следует подчеркнуть, что диклофенак натрия и аспирин, применяющиеся в настоящее время в педиатрической практике, обладают доказанным токсическим действием на печень. Именно по этой причине диклофенак натрия практически не используется у детей с ревматическими заболеваниями в большинстве стран Европы и Северной Америки. Возможное гепатоксическое действие нимесулидов оказалось в центре внимания мировой медицинской общественности благодаря серии статей, размещенной на Internet-сайте BMJ. Отдельные материалы этой серии, касающиеся применения нимесулида у детей, представляются достаточно тенденциозными и неубедительными. Кроме того, известно, что наиболее популярным НПВП, разрешенным для применения у детей в США, до сих пор является аспирин, гепатотоксичность которого не вызывает сомнений.

Автор наблюдал несколько случаев развития интерстициального нефрита на фоне приема самых различных НПВП, но не может привести ни одного свидетельства нефротоксичности нимесулида или мелоксикама. Вместе с тем, у 3 девушек-подростков, принимавших найз, отмечался свойственный селективным ЦОГ-2-ингибиторам умеренный отечный синдром с локализацией на нижней трети голеней без каких-либо изменений со стороны анализов мочи и/или биохимических показателей крови, купировавшийся на фоне уменьшения дозы препарата. Механизм развития нефротоксичных эффектов у селективных ЦОГ-2-ингибиторов в настоящее время не до конца ясен. В ходе недавно проведенных исследований было установлено, что в отношении почек, репродуктивной системы и центральной нервной системы ЦОГ-2 может выступать в качестве конституитивного изофермента, обусловливающего физиологические эффекты простагландинов.

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы на фоне приема НПВП наиболее характерны для индометацина и проявляются в виде головных болей, вазомоторных нарушений, крайне редко могут наблюдаться спутанность сознания, галлюцинации, нейропатия.

К числу редких осложнений НПВП-терапии относятся гематологические нарушения в виде угнетения костно-мозгового кроветворения с развитием анемии и/или цитопении, а также возможные нарушения агрегации тромбоцитов с повышенным риском кровотечений.

Мы наблюдали единственного пациента с гематологической побочной реакцией в виде анемии, лейкопении, резко выраженного палочкоядерного сдвига без нейтрофилеза, получавшего лечение найзом, которая очень напоминала аналогичные примеры побочных реакций, ранее наблюдавшиеся нами у пациентов, начавших лечение сульфасалазином. Можно предположить, что эти феномены имеют общие патогенетические механизмы, поскольку найз является производным сульфонанилида и, по-видимому, имеет сходные с сульфасалазином побочные эффекты вследствие наличия генетически детерминированного биохимического дефекта и, возможно, медленного типа ацетилирования. Гематологические побочные реакции НПВП развиваются, как правило, вскоре после начала приема препарата и при надлежащем клинико-лабораторном мониторинге переносимости легко выявляются и полностью обратимы.

Только в последние годы стало известно, что некоторые из НПВП (индометацин и, возможно, диклофенак) способны усиливать хондродеструкцию и тормозить репаративные процессы в костной ткани при переломах. В связи с этим важно наличие хондропротективных свойств у нимесулидов и других селективных ингибиторов ЦОГ-2 благодаря способности к подавлению синтеза металлопротеаз.

Развитие аллергических кожных реакций возможно на фоне приема любых НПВП, так же как и других лекарственных средств. Препаратом выбора в ряду НПВП у пациентов с аллергическими заболеваниями являются нимесулиды, обладающие антигистаминной и антибрадикининовой активностью. В нашей клинической практике в последние годы стали нередки случаи сочетанной патологии в виде хронического артрита и бронхиальной астмы у детей, у которых успешно применялся препарат найз. Особо следует отметить отличные органолептические свойства препарата, приятный вкус, не вызвающий негативных реакций у детей, в том числе у самых маленьких. Это особенно важно для педиатрической практики, поскольку позволяет сделать лечебный процесс не только полезным, но и приятным.

В заключение следует сказать, что взвешенный подход к назначению НПВП, учет всех многогранных эффектов, действия этой группы лекарственных средств позволяют оптимизировать подходы к применению НПВП в педиатрической практике. Благоприятный профиль переносимости и адекватная эффективность селективных ЦОГ-2-ингибиторов группы нимесулидов, успешный опыт длительного применения найза у больных ЮА дают основания к тому, чтобы рассматривать препарат найз как альтернативу НПВП-терапии у детей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. П. Никишина, кандидат медицинских наук
Институт ревматологии, Москва

Лихорадка является ведущим симптомом при инфекционных, и в первую очередь, при респираторных вирусных заболеваниях у детей. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы. Они стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны).

Основным пусковым фактором лихорадки является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Через промежуточные звенья в гипоталамусе он способствует избыточному образованию тепла, задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ).

Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. В результате на более высокой точке устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повышается теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагландины являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (боли, припухлости и жара).

Механизмы развития лихорадки обусловливают тот факт, что на протяжении последних лет препаратами выбора при повышении температуры тела и других признаках воспаления (болевом синдроме и др.) являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Путем блокады ЦОГ они подавляют биосинтез простагландинов, которые наряду с тромбоксаном и лейкотриенами входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды.

НПВП, применяющиеся в педиатрической практике, должны обладать наиболее благоприятным соотношением "эффективность/безопасность". Причем не все популярные в нашей стране препараты сегодня отвечают современным требованиям.

В прошлом на протяжении длительного времени использовались препараты салициловой кислоты и производные пиразолона. Однако в настоящее время Российский национальный Фармакологический комитет и Союз педиатров России не рекомендуют использование некоторых ранее широко применявшихся препаратов в педиатрической практике. Так, не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты для лечения лихорадки, особенно вирусной этиологии, у детей младше 15 лет.

Данный запрет связан с выраженными токсическими эффектами ацетилсалициловой кислоты и возможностью развития синдрома Рейе, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничено также широкое применение метамизола натрия из-за высокой частоты побочных эффектов.

Основными препаратами, которые отвечают критериям эффективности и безопасности, являются ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен (Нурофен для детей). Именно данные препараты должны являться средствами выбора при лихорадке у детей в соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ и национальными педиатрическими программами.

Опыт применения ибупрофена показал высокую эффективность, хорошую переносимость и вызывал менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, чем ацетилсалициловая кислота. Дальнейшие клинические исследования подтвердили эти свойства. Было установлено, что фармакологические эффекты ибупрофена обусловлены, прежде всего, его антипростагландиновым действием за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Фармакокинетика. При пероральном приеме ибупрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ, частично всасываясь в желудке, а полностью - в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) при приеме внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена составляет натощак от 45 минут до 1 часа, при приеме после еды - от 1,5 до 2,5 часов. По некоторым данным, у младенцев в возрасте 6-18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен более чем на 90% связан с белком. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.

Ибупрофен широко метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы, обладает относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). В метаболизме препарата принимает участие изофер-мент CYP2C9. Выводится почками и в меньшей степени - с желчью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозы препарата.

Жаропонижающий эффект . Ибупрофен обладает двойным противовоспалительным и антипиретическим действием - центральным и периферическим. Центральное жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной системе. Это ведет к нормализации уровня терморегуляции в гипоталамусе, и таким образом, способствует уменьшению лихорадки.

Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза простагландинов в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ-1.

Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы ибупрофена, равной 5 мг/кг. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг на 1 кг массы тела; причем ибупрофен в дозе 7-7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное парацетамолу в дозе 10 мг/кг.

Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при использовании парацетамола, то есть в течение 30-40 минут с момента приема. Однако у некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15-20 минут.

Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно.

Это наблюдение подтверждено результатами большого рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг [1]. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.

Обнаружено также, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела (выше 39,2°C) у детей. Это действие также было продемонстрировано в двойном слепом исследовании [2]. Изучался эффект однократных доз ибупрофена 5 мг/кг и 10 мг/кг, парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг как в подгруппе детей с очень высокой температурой, так и у детей всей группы в целом.

Таким образом, ибупрофен у детей обеспечивает:

Это позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве оптимального жаропонижающего препарата как при лихорадке инфекционного генеза, так и для купирования поствакцинальных реакций.

Обезболивающий и противовоспалительный эффекты. При выборе НПВП следует также учитывать тот факт, что лихорадка при ОРВИ, ангине, отите довольно часто сопровождается развитием воспаления и болей различной локализации: в горле, ухе, голове.

Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами и бактериями эпителия дыхательных путей и презентации их антигенов макрофагами и другими клетками иммунной системы. В связи с этим желательно, чтобы жаропонижающий препарат также уменьшал воспалительную реакцию и облегчал болевой синдром.

Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления ферментов циклооксигеназы, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландины в очаге воспаления. Это снижает действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей.

Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен данный препарат при клинических состояниях, связанных с воспалением, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов. Причем необходимо учитывать, что парацетамол периферического противовоспалительного действия не имеет.

С учетом этого факта ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом; а также в случаях, когда температура у детей сопровождается болевыми реакциями.

Различные исследования также показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите.

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности ибупрофена (10 мг/кг), парацетамола (10 мг/кг) или плацебо проводилось у детей с тонзиллитом и фарингитом [3]. Пациенты получали препараты ежедневно 3 раза в сутки в течение 7 дней наряду с приемом антибиотиков.

После проведения лечения в течение 48 часов 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо боли. В группе пациентов, получавших парацетамол, боль прошла у 70% детей, а в группе плацебо этот показатель составил 55%. Схожая тенденция прослеживалась в отношении исчезновения боли при глотании: 76%, 64% и 43% соответственно.

Эффективность ибупрофена для снижения боли в ухе при острых средних отитах изучалась в многоцентровом двойном слепом и контролируемом исследовании у детей [4]. В его результатах отмечается, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в снижении боли при среднем отите. Он значительно превосходил по действию плацебо, причем по переносимости никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо не отмечалось.

Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное средство для кратковременной терапии болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит.

Безопасность у детей. Кратковременное лечение ибупрофеном лихорадки и боли хорошо переносится детьми. По безопасности у детей ибупрофен считается одним из лучших нестероидных противовоспалительных препаратов. Таковы данные исследования, включавшего 84192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет [5]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг.

Результаты свидетельствуют, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при использовании парацетамола.

Серьезные неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта возникали очень редко. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. Случаев смерти, связанных с побочным действием препаратов, также не было отмечено.

Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта включали диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту. Количество амбулаторных посещений врача по поводу этих жалоб также не отличалось в группах сравнения [5].

Подробный анализ остальных неблагоприятных явлений со стороны различных органов и систем при использовании ибупрофена показал следующее:
- различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено;
- нежелательные реакции во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения;
- риск обращений в амбулаторные медицинские учреждения по поводу бронхиальной астмы был значительно ниже в группе ибупрофена. Таким образом, это исследование продемонстрировало, что ибупрофен как минимум не уступает парацетамолу в плане безопасности применения у детей с бронхиальной астмой.

Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и высокий порог безопасности. В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсичные метаболиты. Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс, который примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола.

Симптомы передозировки ибупрофена могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения и шум в ушах. Редко встречается метаболический ацидоз, почечная недостаточность и потеря сознания. Четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет. Поэтому пациентам проводят симптоматическое лечение. Можно использовать активированный уголь в течение часа после приема высокой дозы или промывание желудка.

Ибупрофен в комбинированной терапии. Комбинированное использование двух препаратов из группы НПВП обычно не считается рациональным, так как возможны нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВП, когда при суммировании обезболивающего эффекта побочные явления не усиливаются.

Возможность комбинированного применения ибупрофена и парацетамола в педиатрической практике оценивалась в рандомизированном исследовании у 146 детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет [12]. С целью снижения температуры детям назначался ибупрофен в дозе 10 мг/кг, парацетамол в дозе 15 мг/кг либо оба препарата.

Результаты свидетельствуют, что за первые 4 часа с момента приема препарата продолжительность фебрилитета уменьшилась на 55 минут при комбинированной терапии по сравнению с парацетамолом. Ибупрофен оказался сопоставим с комбинированной терапией по этому показателю.

В целом за 24 часа комбинация ибупрофена и парацетамола снизила продолжительность фебрилитета на 4,4 часа по сравнению с парацетамолом и на 2,5 часа по сравнению с ибупрофеном. Побочные эффекты при всех вариантах терапии существенно не отличались.

Таким образом, лечение лихорадки у детей рекомендуется начинать именно с ибупрофена. Причем возможно добавление в схему терапии парацетамола в первые сутки лечения лихорадочного синдрома.

Литература
1. Sidler J. et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br. J. Clin. Pract. 1-990; 44(Suppl. 70): 22-25.
2. Walson P.D. et al. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther 1989; 46:9-17.
3. Bertin L. et al. Randomised, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. Journal of Pediatrics 1991; 119 (5): 811-4

Е.П. Смирнова (1, 2), С.Б. Ерофеева (2, 3)

1) ГКБ им. М.Е. Жадкевича, Москва, Россия; 2) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 3) Красногорская городская больница № 1, Красногорск, Россия

В настоящий момент, несмотря на то что уже многое известно об использовании нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в педиатрической популяции, вопросы безопасности применения этой группы лекарственных средств у детей остаются по-прежнему актуальными. Чаще всего НПВС используются при лихорадке у детей. Безрецептурный отпуск НПВС приводит к частым проблемам: родители стараются всеми силами снизить температуру лихорадящего ребенка до нормальных значений, вследствие чего развиваются побочные эффекты от применения жаропонижающих препаратов.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, лихорадка, дети, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, жаропонижающие средства, ибупрофен, парацетамол

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) часто используются в отношении детей для лечения боли, лихорадки и воспаления [1–3], а также могут применяться при незаращении артериального протока у новорожденных. В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ имеются два препарата (МНН парацетамол и ибупрофен) для применения у детей с раннего возраста для лечения лихорадки, воспаления и боли, обладающих хорошей доказательной базой, характеризуются изученными профилями безопасности и переносимости у детей, одобрены к применению FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств, США) и EMEA (Европейское агентство лекарственных средств). Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) как жаропонижающее средство для детей до 12 лет; приказом Фармкомитета РФ от 25.03.1999 назначение АСК при острых вирусных инфекциях разрешено только с 15-летнего возраста [4]. Согласно рекомендациям отечественных и международных руководств, при выборе препарата следует учитывать индивидуальные особенности ребенка, такие как возраст, основные клинические состояния, сопутствующая лекарственная терапия [5].

Лихорадка – это физиологический механизм защиты. На сегодняшний день это один из наиболее распространенных симптомов у детей, обычно связанный с вирусной инфекцией [6]. Безрецептурный отпуск НПВС приводит к частым проблемам: родители стараются всеми силами снизить температуру лихорадящего ребенка до нормальных значений, вследствие чего развиваются побочные эффекты жаропонижающих препаратов [7–9].

Лечение лихорадки: опыт экспертов

Большинство экспертов поддерживают концепцию использования жаропонижающих средств в отношении детей с лихорадкой с основной целью – облегчить дискомфорт ребенка, когда он присутствует, но не достичь нормотермии [10]. Систематический обзор литературы (2017), включивший 8 исследований с участием 1632 детей, показал, что оба препарата (парацетамол и ибупрофен) одинаково эффективны для снижения температуры и дискомфорта у детей [11]. В литературных отчетах, включая два мета-анализа [12, 13], наблюдался аналогичный профиль безопасности. В мета-анализе 19 исследований не было обнаружено значительных различий между двумя препаратами в частоте побочных эффектов у детей с лихорадкой (0,82; 95% доверительный интервал – 0,60–1,12) [14].

Неопределенность существует и в отношении вопроса о превосходстве комбинированной или альтернативной терапии (попеременное назначение двух препаратов) над терапией единственным препаратом, особенно с точки зрения уменьшения дискомфорта и профиля побочных эффектов. Специалистов беспокоит высокий риск потенциальной гепато- и нефротоксичности, вызванной аддитивным действием метаболитов лекарств у детей. На сегодняшний день недостаточно доказательств в пользу комбинированного или поочередного применения парацетамола и ибупрофена вместо монотерапии для лечения детей с лихорадкой. Представленные обновленные результаты мета-анализа G. Trippella et al. подтверждают текущие рекомендации большинства международных руководств и предостерегают от подобных назначений [19].

В Европе уже давно прицельно исследуют вопрос использования НПВС, одно из крупных исследований в рамках финансируемого Европейской комиссией проекта по безопасности НПВС (SOS) проводилось в период с 1999 по 2008 г. в отношении детей в возрасте от 0 до 18 лет. Целью данной программы было рассчитать распространенность использования НПВС среди детей по возрасту, полу, типу НПВС и календарному году в четырех европейских странах (Нидерланды, Италия, Германия, Великобритания). Исходная популяция в базах данных этих стран включила 8,3 млн детей. В целом 1,4 млн получали хотя бы один из 49 различных НПВС за время наблюдения. Ибупрофен и диклофенак были наиболее часто назначаемыми детям НПВС в этих странах. В Италии нимесулид, кетопрофен, морнифлумат и нифлумовая кислота чаще применялись у детей по сравнению с другими странами.

Платформа SOS позволила собрать информацию о большом количестве детей (1,4 млн), принимавших НПВС. Неоднородность их использования в европейских странах позволила изучить безопасность некоторых из этих препаратов для детей [20].

Желудочно-кишечные и кардиотоксические эффекты НПВС хорошо известны [21]. А вот о нефротоксических эффектах зачастую клиницисты и не подозревают из-за отсутствия характерных клинических симптомов [22].

В настоящий момент нефрологи больше других детских специалистов озабочены безрецептурным отпуском НПВС. Из-за бесконтрольного применения данной группы лекарственных средств возникает масса побочных эффектов, связанных с работой почек. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность за счет развития гипоперфузии клубочков и острого некроза канальцев. Изменение функции почек приводит к развитию электролитных нарушений: гипонатриемии, гиперкалиемии, почечному канальцевому ацидозу, задержке жидкости и неконтролируемой гипертензии.

Стоит отметить, что НПВС вызывают острое повреждение почек у здоровых детей без какого-либо ранее существовавшего почечного заболевания. Госпитализация по поводу острой почечной недостаточности (ОПН) не частая, но считается, что от 3 до 22% госпитальных случаев острого повреждения почек вызваны приемом НПВС [23].

Основной механизм повреждения почек – внутрипочечные гемодинамические изменения в результате ингибирования циклооксигеназ I и II с последующим снижением синтеза простагландинов. НПВС снижают почечный кровоток, блокируя опосредованную простагландинами вазодилатацию прегломерулярных артериол [24].

В случае уменьшения объема кровотока и/или ранее существовавшей почечной патологии это может приводить к ишемии почек и острому некрозу канальцев. Второй патологией, связанной с применением НПВС, является острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) [25]. Точные механизмы этого явления остаются плохо изученными, но внепочечные проявления гиперчувствительности (лихорадка, кожная сыпь и боль в суставах), рецидив ОТИН после повторного воздействия препарата и проявления, не зависящие от дозы, позволяют предположить, что это иммуноаллергическая реакция [26]. От 3 до 7% острых повреждений почек, обнаруженных при биопсии у детей, связаны с ОТИН. Его клинические симптомы неспецифичны и включают анорексию, астению, потерю веса и расстройства пищеварения (тошноту, рвоту, боль в животе), особенно на ранних стадиях поражения почек. Почечная функция обычно восстанавливается, но у значительного процента пациентов развивается легкая степень хронической болезни почек [27].

В 2019 г. S. Clavé et al. ретроспективно проанализировали медицинские карты 100 педиатрических пациентов с подтвержденной биопсией ОПН, пролеченных с 2006 по 2016 г. во Франции. Среди 100 педиатрических пациентов с подтвержденной биопсией ОПН, получавших лечение в течение периода включения, выявлено 25 случаев ОТИН (25%), а четверо из этих пациентов (16%) недавно получали НПВС и не имели сопутствовавшей патологии. Другими словами, на побочные эффекты НПВС приходилось 4% всех случаев подтвержденного биопсией острого повреждения почек. Ни у одного из пациентов на фоне приема НПВС не было характерной клиники, все клинические симптомы были неспецифическими. У всех пациентов были боли в животе и рвота, но объем диуреза при этом оставался нормальным. Максимальный уровень креатинина в сыворотке колебался от 300 до 512 мкмоль /л с расчетным минимальным клиренсом креатинина от 12 до 26 мл/мин/1,73 м², и у одного из детей не было значительной протеинурии. На фоне проводимого лечения функция почек постепенно улучшалась у всех пациентов и только у одного, получавшего метилпреднизолон, развилось умеренное хроническое заболевание почек [28, 29].

Более широкое исследование

J.M. Misurac et al. позволило сделать вывод, согласно которому НПВС служат важной причиной острого повреждения почек у детей. В ходе работы выявлены 1015 детей с ОПН. Проведены клинические, лабораторные и рентгенологические исследования 21 ребенка, свидетельствовавшие о наличии острого канальцевого некроза, связанного с приемом НПВС. Пятнадцать из этих детей, данные которых были доступны, получали НПВС в рекомендуемых дозировках. Большему количеству пациентов младше 5 лет потребовались диализ и госпитализация в отделение интенсивной терапии, что повлекло за собой более длительное пребывание в больнице (в среднем 10 дней по сравнению с 7 у детей более старшего возраста) [30]. Тот факт, что маленькие дети с ОПН, ассоциированной с приемом НПВС, могут иметь повышенную тяжесть заболевания, позволяет сделать следующий вывод: их дозировку следует снижать как можно чаще. Нефротоксичность, связанная с НПВС, остается важной клинической проблемой и для новорожденных [31], у которых функционально незрелые почки могут оказывать значительное влияние на распределение лекарств. По тем же причинам ребенок со сниженной скоростью клубочковой фильтрации должен получать НПВС с увеличенным временным интервалом между приемами. Аналогичные меры предосторожности следует соблюдать в случае наличия только одной почки, даже если скорость клубочковой фильтрации в норме.

Интересные результаты наблюдений развития ОПН на фоне приема НПВС предоставили T. Ulinski et al. [32]. В течение 20 месяцев наблюдались 7 детей с лихорадкой, диареей и рвотой, получавших терапевтические дозы (11,5–32 мг/кг/сут) ибупрофена в течение 1–3 дней до развития ОПН. Диапазон максимального уровня креатинина в плазме составлял от 180 до 650 мкмоль/л. Одному пациенту потребовался экстренный диализ по поводу гиперкалиемии, уремии и гиперфосфатемии. Между 3-м и 9-м днями после прекращения приема НПВС и адекватного лечения, включая регидратацию, все пациенты полностью выздоровели с нормализацией уровня креатинина. После того как острая фаза была купирована, отдаленные последствия были удовлетворительными.

Длительное назначение НПВС может приводить к хроническому интерстициальному нефриту, хронической почечной недостаточности [33] и сердечно-сосудистым заболеваниям [34]. Эти случаи описаны у взрослых, а не у детей, но они также должны быть известны педиатрам.

Заключение

Подводя итог проведенному обзору, хочется акцентировать внимание на необходимости строгого соблюдения инструкции по применению препарата, выбора адекватной дозы и кратности введения НПВС в соответствии с индивидуальными особенностями ребенка, проведения разъясняющих бесед с законными представителями ребенка о показаниях и правильности назначения НПВС и, конечно, следует тщательно отслеживать нежелательные явления на фоне проведения терапии НПВС.

Литература

1. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Committee on Drugs, Sullivan J.E., Farrar H.C. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics. 2011;127:580–87. Doi: 10.1542/peds.2010-3852.

2. Leroy S., Mosca A., Landre-Peigne C., et al. Ibuprofen in childhood: evidence-based review of efficacy and safety. Arch Pediatr. 2007;14:477–84. Doi: 10.1016/j.arcped.2007.01.012.

3. Bertille N., Pons G., Fournier-Charrière E., et al. National cross-sectional study of nonsteroidal anti-inflammatory drugs use highlights differences between parents and professionals and prompts safety concerns. Acta Paediatr. 2016;105:e543–48. Doi: 10.1111/apa.13566.

4. Локшина Э.Э. Современный взгляд на рациональную терапию лихорадки у детей. РМЖ. 2013;2:103.

5. Chiappini E., Venturini E., Remaschi G., et al. Italian pediatric society panel for the management of fever in children. 2016 update of the Italian pediatric society guidelines for management of fever in children. J Pediatr. 2017;180:177–183.e1. Doi: 10.1016/j.jpeds.2016.09.043.

7. Crocetti M., Moghbeli N., Serwint J. Fever phobia revisited: have parental misconceptions about fever changed in 20 years? Pediatrics. 2001;107:1241–46. Doi: 10.1542/peds.107.6.1241.

8. Karwowska A., Nijssen-Jordan C., Johnson D., Davies H.D. Parental and health care provider understanding of childhood fever: a Canadian perspective. CJEM. 2002;4:394–400. Doi: 10.1017/S1481803500007892.

9. Bertille N., Purssell E., Hjelm N., et al. Symptomatic management of febrile illnesses in children: a systematic review and meta-analysis of parents’ knowledge and behaviors and their evolution over time. Front Pediatr. 2018;6:279. Doi: 10.3389/fped.2018.00279.

10. Meremikwu M., Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database Syst Rev. 2002;2:CD003676. Doi: 10.1002/14651858.CD003676.

11. Narayan K., Cooper S., Morphet J., Innes K. Effectiveness of paracetamol versus ibuprofen administration in febrile children: a systematic literature review. J Paediatr Child Health. 2017;53:800–7. Doi: 10.1111/jpc.13507.

12. Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin. 2009;25:2207–22. Doi: 10.1185/03007990903116255.

13. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010;44:489–506. Doi: 10.1345/aph.1M332.

14. Kanabar DJ. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology. 2017;25:1–9. Doi: 10.1007/s10787-016-0302-3.

15. Chiappini E., D’Elios S., Mazzantini R., et al. Adherence among Italian paediatricians to the Italian guidelines for the management of fever in children: a cross sectional survey. BMC Pediatr. 2013;13:210. Doi: 10.1186/1471-2431-13-210.

16. Lava S.A., Simonetti G.D., Ramelli G.P., et al. Symptomatic management of fever by Swiss board-certified pediatricians: results from a cross-sectional, Web-based survey. Clin Ther. 2012;34:250–56. Doi: 10.1016/j.clinthera.2011.12.002.

18. Díez Domingo J., Burgos Ramírez A., Garrido García J., et al.

19. Trippella G., Ciarcià M., de Martino M., Chiappini E.Prescribing Controversies: An Updated Review and Meta-Analysis on Combined/Alternating Use of Ibuprofen and Paracetamol in Febrile Children. Front. Pediatr. 2019;7:217. Doi: 10.3389/fped.2019.00217.

20. Valkhoff V.E.NSAID use among children in Europe in the SOS project. May 2012. Conference: Gastroenterology. 2012; 142(5):S499. Doi: 10.1016/S0016-5085(12)61911-8.

21. Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N., Emberson J., Merhi A., et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769–79. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9.

22. Perazella M.A. Diagnosing drug-induced AIN in the hospitalized patient: a challenge for the clinician. Clin Nephrol. 2014;81:381–88. Doi: 10.5414/CN108301.

23. Patzer L. Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injury in children. Pediatr Nephrol. 2008;23:2159–73. Doi: 10.1007/s00467-007-0721-x.

24. Ulinski T., Sellier-Leclerc A.-L., Tudorache E., et al. Acute tubulointerstitial nephritis. Pediatr Nephrol. 2012;27:1051–57. Doi: 10.1007/s00467-011-1915-9.

26. Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2001;60:804–17. Doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.060002804.x.

28. Clavé S., Rousset-Rouvière C., Daniel L., Tsimaratos M.The Invisible Threat of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs for Kidneys. Front Pediatr. 2019;7:520. Doi: 10.3389/fped.2019.00520.

29. Bensman A. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) Systemic Use: The Risk of Renal Failure. Front Pediatr. 2020;7:517. Doi: 10.3389/fped.2019.00517.

30. Misurac J.M., Knoderer C.A., Leiser J.D., et al Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are an important cause of acute kidney injury in children. J Pediatric. 2013;162:1153–59. Doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.069.

31. Musu M., Finco G., Antonucci R., et al. Acute nephrotoxicity of NSAID from the fœtus to the adult. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15:1461–72.

32. Ulinski T., Guigonis V., Dunan O., Bensman A. Acute renal failure after treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Pediatr. 2004;163:148:50. Doi: 10.1007/s00431-003-1392-7).

33. Raghavan R., Shawar S. Mechanisms of drug-induced interstitial nephritis. Adv Chronic Kidney Dis. 2017;24:64–71. Doi: 10.1053/j.ackd.2016.11.004.

34. Atiquzzaman M., Karim M.E., Kopec J., et al. Role of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the association between osteoarthritis and cardiovascular diseases: a longitudinal study. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1835–43. Doi: 10.1002/art.41027.

Об авторах / Для корреспонденции

Ибупрофен и парацетамол относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), обладает наиболее эффективным и безопасным профилем для использования в педиатрической практике.
Несмотря на то что за последние годы количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает массу препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения, препараты ибупрофен и парацетамол остаются препаратами выбора для лечения боли и лихорадки, особенно в педиатрической практике. Комбинация этих препаратов сохраняет профиль безопасности и повышает эффективность лечения при лихорадке и болевом синдроме у детей.

Болевые синдромы различного происхождения и лихорадочные состояния часто встречаются в повседневной практике не только врача-терапевта, но и педиатра. Однако практически все нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в связи с особенностями их фармакологического воздействия и множеством побочных проявлений (повышенная кровоточивость, эрозивное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, анафилаксии и т.д.) применяются в педиатрии ограниченно и только при наличии весомых показаний.

С точки зрения клинической фармакологии одновременное применение двух или более НПВС нецелесообразно по следующим причинам:

  • эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
  • в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
  • возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключение составляет возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта. Для детской практики доказана эффективность и безопасность использования комбинации парацетамола с ибупрофеном.

Жаропонижающий эффект ибупрофена и парацетамола известен давно, и оба препарата хорошо зарекомендовали себя при лечении лихорадочных состояний у детей. Механизм действия препаратов одинаков: пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген-низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами. Эндогенный пироген специфичен для лихорадки и действует на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса, где с участием серотонина индуцируется синтез простагландинов (ПГ)-Е1, -Е2. Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не оказывают на нее влияния. Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина.

Остановимся более подробно на препаратах для купирования легкой и умеренной боли в детской практике. Наиболее часто используемыми анальгетиками остаются парацетамол и ибупрофен [1, 2].

Легкая и умеренная боль, на которую хорошо воздействуют НПВС, в педиатрии встречается часто. Это боль при прорезывании зубов, отитах, фарингитах, тонзиллитах, миалгии, тендовагинитах, в т.ч. после травм, ушибов и растяжений, при радикулитах и артритах различного генеза, невралгии, при местной поствакцинальной реакции.

Существует несколько механизмов анальгетического действия НПВС: центральный и периферический [3].

Периферический механизм осуществляется через действие ПГ, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например к действию брадикинина, в свою очередь способствующего высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление анальгетического действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2α, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием препятствуют проявлению альгогенного эффекта [4]. Центральный механизм проявляется благодаря способности НПВС оказывать влияние на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, F2α в ЦНС), происходит торможение проведения болевых импульсов к коре [5].

Из рассматриваемых нами препаратов парацетамол блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), тем самым ингибируя синтез ПГ. Препарат действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез ПГ в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды). Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ-3, которая находится только в центральной нервной системе, а на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий, а также низкий противовоспалительный эффекты [6].

Рекомендуемая доза парацетамола обычно достаточна для обезболивания: перорально 20 мг/кг, затем 15–20 мг/кг каждые 6–8 часов, или ректально 30–40 мг/кг, а затем 15–20 мг/кг каждые 6 часов, но не более 60 мг/кг/сут.

Такая максимальная суточная доза разрешена детям до 3 месяцев жизни в течение не более 1 дня, а детям старше 3 месяцев – не дольше 3 суток [7].

Однако, как показывает практика, обезболивающее действие парацетамола на многих детей бывает слабо выражено, а противовоспалительный эффект вовсе отсутствует.

С другой стороны, препарат ибупрофен при использовании в низких дозах (800–1200 мг/сут) обладает анальгетическим и противовоспалительным действиями, сопоставимыми по профилю безопасности с парацетамолом. При использовании высоких доз (1800–2400 мг/сут), особенно пациентами, длительно страдающими тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата, ибупрофен проявляет выраженный противовоспалительный эффект, схожий с коксибами. Данное свойство ибупрофена обусловлено умеренной активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 и -2 [8].

Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую токсичность ибупрофена по сравнению с некоторыми другими НПВС.

В исследовании, включившем более 84 тыс. детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем от парацетамола [9].

Исследование, проведенное G. Gazal, I.C. Mackie, сравнивало эффективность различных пероральных анальгетиков (парацетамол, ибупрофен и комбинация парацетамола с ибупрофеном) для снятия боли у детей после удаления зубов под общим наркозом. Пациенты были случайным образом распределены в одну из четырех групп: 47 детей были включены в группу ибупрофена (доза 5 мг/кг), 51 ребенок распределен в группу комбинированного лечения парацетамол/ибупрофен (15/5 мг/кг), 48 – в группу высокой дозы парацетамола (20 мг/кг) и 55 – включены в группу обычной дозы парацетамола (15 мг/кг) (контрольная группа). Оценка самочувствия проводилась с использованием шкалы Боли Детского госпиталя Восточного Онтарио. Наиболее эффективные методы обезболивания оказались в группах ибупрофена и комбинированного лечения (ибупрофен/парацетамол) [10].

Существует несколько зарубежных клинических исследований, описывающих выраженный жаропонижающий эффект комбинации ибупрофен/парацетамол.

В исследовании I.M. Paul и соавт. сравнивали жаропонижающее действие трех различных схем лечения детей. Использовали либо только ибупрофен, либо ибупрофен в сочетании с парацетамолом (одновременный прием препаратов), либо прием ибупрофена с последующим приемом парацетамола.

В Великобритании был проведен мета-анализ исследований по использованию комбинации парацетамола и ибупрофена детьми с лихорадкой. Результаты анализа показали отсутствие значимого превосходства при использовании комбинации по сравнению с каждым препаратом в отдельности. В проведенном мета-анализе не было получено доказательств большего числа побочных эффектов или более выраженной токсичности, связанных с комбинированным лечением детей [12].

В России имеются результаты качественного и количественного анализа эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при купировании лихорадки и болевого синдрома различного происхождения в амбулаторно-поликлинических условиях по сравнению с терапией указанных патологических состояний монопрепаратами ибупрофен и парацетамол. Были обследованы 260 пациентов, в последующем рандомизированных в 3 параллельные группы, каждая из которых получала один из препаратов. Группы формировались отдельно для пациентов с лихорадкой (n = 130) и болевым синдромом (n = 130).

В ходе исследования получены следующие результаты: на пациентов с лихорадкой комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное антипиретическое действие, которое нарастает после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты средств монотерапии; у пациентов с болевым синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный анальгетический эффект, который сохраняется несколько дольше, чем у средств монотерапии, а с третьего дня лечения становится устойчивым, необратимым и достоверно превышает аналогичные показатели монопрепаратов [13].

Безусловно назначение всем детям с болевым синдромом или лихорадкой комбинированного препарата ибупрофен/парацетамол не показано. Комбинация ибупрофен/парацетамол будет служить препаратом выбора пациентам старше 3 лет с воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, заболеваниями околосуставных тканей (тендовагинит, бурсит), с невралгией, миалгией, посттравматическим болевым синдромом (ушибы, растяжения, вывихи, переломы, ушибы мягких тканей), с отсутствием жаропонижающего эффекта при использовании в монотерапии ибупрофена или парацетамола.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Читайте также: