Нормальная микрофлора инфекция иммунитет

Обновлено: 28.03.2024

Кишечная микробиота представляет собой совокупность огромного количества микроорганизмов, которые образуют своеобразный симбиоз с организмом человека, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Можно уверенно говорить, что нет ни одной функции организма, на которую не влияла бы тем или иным способом кишечная микробиота.
Кишечник является самым большим иммунным органом человеческого организма, при этом эффективность функционирования местного иммунитета зависит от заселения кишечника индигенной микрофлорой. Особое место в процессе формирования и функционирования иммунной системы отводится лактобактериям.
В данном обзоре мы ставили перед собой цель донести наиболее полную информацию о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG. Установленные механизмы молекулярного действия, детальная структурная и генетическая характеристика, данные рандомизированных исследований и метаанализов, а также огромный опыт эффективного практического использования LGG делают этот штамм средством выбора для профилактики и снижения тяжести целого ряда состояний, обусловленных дисфункцией иммунной системы.

Ключевые слова: микрофлора кишечника, иммунитет, пробиотик, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.

Для цитирования: Оганезова И.А. Кишечная микробиота и иммунитет: иммуномодулирующие эффекты Lactobacillus rhamnosus GG. РМЖ. 2018;9:39-44.

Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG
I.A. Oganezova

North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg

Intestinal microbiota is a complex formed by a large number of microorganisms, which make a kind of symbiosis with the human body, where everyone gets benefits for his existence and influences the partner. It can be confidently said, that there are no such functions of the body, which are not effected by the intestinal microbiota in one way or another.
The intestine is the largest immune organ of the human body, while the effectiveness of local immunity depends on the colonization of the intestine by an indigenous microflora. Lactobacilli take a special place in the process of formation and functioning of the immune system.
The aim of this review was to provide the most complete information about the composition and functions of the intestinal microbiota, its role in the formation of immunity and the therapeutic possibilities of Lactobacillus rhamnosus GG. The established mechanisms of molecular action, the detailed structural and genetic characteristics, the data of randomized studies and meta-analyzes, and the great experience of effective practical use of LGG make this strain the means of choice for the prevention and relieving a number of conditions caused by immune system dysfunction.

Key words: intestinal microflora, immunity, probiotic, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.
For citation: Oganezova I.A. Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG //
RMJ. 2018. № 9. P. 39–44.

В обзоре рассмотрена информация о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG

Состав и функции кишечной микробиоты


Совокупность микроорганизмов и макроорганизм составляют своеобразный симбиоз, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Функции кишечной микрофлоры по отношению к макроорганизму реализуются как локально, так и на системном уровне, при этом различные виды бактерий вносят свой вклад в это влияние. По своей роли в поддержании гомеостаза микробиота кишечника не уступает любому жизненно важному органу, поэтому любые нарушения ее состава могут приводить к значительным отклонениям в состоянии здоровья человека [8].
Основные функции кишечной микрофлоры и механизмы их реализации:
Защитная: обеспечение колонизационной резистентности: избирательное подавление факультативной флоры; препятствие адгезии, размножению и инвазии экзогенно поступающих микроорганизмов; продукция лизоцимов, бактериоцинов, Н2О2, антимикробных факторов.
Пищеварительная: продукция ферментов, обеспечивающих гидролиз и всасывание нутриентов.
Метаболическая: регуляция обмена желчных кислот, холестерина, водно-электролитного баланса, состава кишечных газов, поддержание дифференцированных значений рН, детоксикация экзогенных и эндогенных метаболитов.
Синтетическая: синтез витаминов В1, В2, В3, В5, В6, В9, В12, С, К, аминокислот, гормонов, биологически активных веществ, летучих жирных кислот.
Иммуномодулирующая: участие в созревании и функционировании иммунокомпетентных структур кишечника, синтез иммуноглобулинов, цитокинов.

Иммунная система кишечника

ЖКТ выполняет не только пищеварительную, но и иммунную функцию. Поскольку биоценоз кишечника является открытым, для поддержания относительного постоянства внутренней среды пищеварительный тракт должен обладать мощными механизмами антимикробной защиты. Регуляция иммунных реакций СОК является сложным процессом, который может изменяться в различных ситуациях: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания, генетический потенциал индивидуума [9].
Иммунная система кишечника является частью общей иммунной системы организма человека и в то же время отличается определенной автономностью. Главной ее задачей является обеспечение эффективного защитного барьера на границе соприкосновения внутренней среды макроорганизма и внешней среды, изобилующей огромным количеством живых и неживых антигенов — субстанций, несущих признаки чужеродной генетической информации [10].
Кишечник является самым большим иммунным органом человеческого организма: около 80% всех иммунокомпетентных клеток локализовано в СОК, около 25% СОК состоит из иммунологически активной ткани и клеток, каждый метр кишечника взрослого человека содержит около 1010 лимфоцитов. Морфологически иммунная система кишечника (GALT — gut associated lymphoid tissue) включает:
Клеточные элементы: интерэпителиальные лимфоциты, лимфоциты lamina propria, лимфоциты в фолликулах, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты.
Структурные элементы: солитарные лимфоидные фолликулы, пейеровы бляшки, аппендикс, мезентериальные лимфатические узлы [11, 12].
Структурные элементы GALT-системы осуществляют адаптивный иммунный ответ, сущность которого состоит во взаимодействии между антиген-презентирующими клетками и Т-лимфоцитами, что контролируется клетками иммунологической памяти. После презентации антигенов Т-хелперам (Th) и макрофагам происходит трансформация Th0 клеток в Th1 или в Th2. Трансформация в Th1 сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (IL) 1, 2, 6, 8, 12, фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor — TNF), активацией фагоцитоза, миграцией нейтрофилов, усилением окислительных реакций и синтезом IgA. Все эти реакции направлены на элиминацию антигена. Дифференцировка в Th2 способствует выработке противовоспалительных цитокинов: IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, трансформирующего фактора роста (transforming growth factor — TGF). Данный механизм осуществляет контролируемое противостояние чужеродному для организма антигенному материалу и одновременное сосуществование с собственной микрофлорой [13, 14].
Таким образом, главными функциями GALT-системы являются распознавание и устранение антигенов или формирование иммунологической толерантности к ним. Формирование иммунологической толерантности является важнейшим условием существования ЖКТ как барьера на границе внешней и внутренней среды. Поскольку и пища, и нормальная кишечная микрофлора являются антигенами, они не должны восприниматься организмом как нечто враждебное и отторгаться им, не должны вызывать развитие воспалительного ответа [14].
Важным звеном в механизмах иммунной защиты являются Тоll-подобные рецепторы (Тоll-like-receptors — TLR): трансмембранные молекулы, связывающие экстра- и интрацеллюлярные структуры. TLR в ЖКТ обеспечивают толерантность к индигенной флоре, снижение вероятности аллергических реакций, доставку антигена антиген-презентирующим клеткам, повышение плотности межклеточных соединений, индукцию антимикробных пептидов [15].
Помимо этого, в ЖКТ взрослого человека обнаруживаются иммуноглобулины всех классов. В норме преобладающим среди классов иммуноглобулинов в кишечнике является секреторный IgА (sIgА), соотношение клеток, продуцирующих Ig А, М и G, составляет 20:3:1; sIgА, который синтезируется в форме димера, хорошо приспособлен к функционированию в кишечнике — он резистентен к воздействию протеолитических ферментов. В отличие от IgG, основного системного иммуноглобулина, sIgА не является спутником воспаления, наоборот, связывая антигены на поверхности слизистой оболочки, sIgА препятствует их проникновению во внутреннюю среду и предотвращает развитие воспаления [16].

Роль кишечной микрофлоры в иммунных реакциях

Эффективность работы GALT-системы зависит от заселения кишечника индигенной микрофлорой. Существует точка зрения, что для полного созревания кишечника, лимфоидная ткань которого является частью иммунной системы, необходимо воздействие не только и не столько антигенов пищи, сколько антигенов нормальной микрофлоры. Бактерии-комменсалы определяют дифференцировку Т-клеток в пейеровых бляшках, они играют огромную роль в формировании пищевой толерантности, воздействуя на баланс Тh1/Th2 лимфоцитов. В кишечнике бактерии являются важнейшей составной частью биопленки: гликокаликс — слизь — IgA — нормофлора. Биопленка покрывает СОК изнутри, занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [17].
Исследования на животных, выращенных в стерильных условиях (гнотобионтах), показало, что в их кишечнике определяется низкое количество пейеровых бляшек и более чем 10-кратное снижение количества В-лимфоцитов, продуцирующих IgА. Количество гранулоцитов у таких животных также снижено, а имеющиеся гранулоциты не способны к фагоцитозу, лимфоидные структуры организма остаются рудиментарными. После имплантации стерильным животным представителей нормальной кишечной флоры (лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков) у них происходит развитие иммунных структур GALT. Эта экспериментальная модель отражает нормальные онтогенетические процессы параллельного становления биоценоза и иммунной системы кишечника [18, 19].
Иммунная система в свою очередь регулирует баланс биоценоза кишечника, т. е. механизмы саморегуляции нормофлоры контролируются местным иммунитетом кишечника. Процесс специфической адгезии условно-патогенных и болезнетворных микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ может блокироваться среди прочих факторов присутствием IgA и лизоцимом, которые, в свою очередь, способствуют адгезии к рецепторам представителей бифидо- и лактофлоры. Подтверждением роли IgA в предотвращении колонизации слизистых оболочек посторонними микроорганизмами является тот факт, что 99% бактерий представителей нормофлоры не покрыты секреторными иммуноглобулинами. В основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре. Снижение количества нормофлоры влечет за собой дефицит IgA, в результате чего повышается колонизация слизистых оболочек условно-патогенной флорой [20].
Таким образом, кишечная микробиота необходима для формирования иммунной системы кишечника хозяина и поддержания гомеостаза кишечника. Учитывая значительное взаимодействие между биоценозом кишечника и системой местного иммунитета, целесообразно считать дисбактериоз не только микробиологической, но и иммунологической проблемой, что должно отражаться в лечебной тактике [21].

Влияние пробиотических препаратов на иммунный статус

Иммуномодулирующие эффекты LGG

Терапевтические возможности LGG

Таблица 1. Состав микрофлоры различных биотопов желудочно-кишечного тракта

В литературе описан целый ряд положительных эффектов LGG в отношении организма человека и их роль в профилактике ряда состояний. Способность LGG при введении извне стойко персистировать в ЖКТ человека-потребителя, большое количество исследовательских работ и последующее широкое практическое внедрение достаточно быстро вывели этот штамм в лидеры по изученности биологических свойств и доказательствам клинической эффектности и безопасности, в первую очередь в педиатрической практике [34, 35].
Исследования с применением штамма LGG свидетельствуют о том, что он является самым эффективным пробиотиком в долговременной профилактике развития атопического дерматита у детей. Эпидемиологические данные показывают, что у детей с аллергией выявляются бóльшие количества клостридий и меньшие количества бифидо- и лактобактерий [36]. M. Nermes et al., изучая взаимодействие LGG с кожной и кишечной микробиотой и гуморальный иммунитет у грудных детей с атопическим дерматитом, продемонстрировали, что через 1 мес. после начала применения смеси на основе глубокого гидролизата казеина с добавлением LGG происходит статистически значимое снижение числа секретирующих IgA- и IgM-клеток, что косвенно указывает на то, что LGG ускоряют процесс созревания иммунной системы, а также оказывают стимулирующее действие в отношении функции кишечного барьера. Особенно важным представляется феномен значимого увеличения числа B-лимфоцитов памяти у получавших LGG грудных детей [37].
Интересными представляются исследования, посвященные профилактике аллергических заболеваний у детей раннего возраста с помощью модификации кишечной микробиоты посредством приема пробиотиков в период беременности и лактации. Установлено, что прием беременными женщинами пробиотиков вплоть до родов может влиять на состав микрофлоры кишечника младенца и увеличение противовоспалительных и иммунных регулирующих факторов в грудном молоке и пуповинной крови [34]. В 2008 г. К. Wickens et al. опубликовали результаты исследования, проведенного с участием 474 беременных женщин. В течение 1 мес. до родов и затем 6 мес. на фоне лактации женщины получали Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium animalis subsp lactis или плацебо; кроме того, препарат давали непосредственно детям с рождения до 2 лет. В группе пациентов, принимавших Lactobacillus rhamnosus, заболеваемость атопическим дерматитом снизилась на 50%, в то время как в группе детей, получавших бифидобактерии, снижения заболеваемости не отмечено. Таким образом, авторы исследования подчеркнули важность используемого штамма: прием не любого пробиотика демонстрирует эффективность [38].

Клиническая эффективность пробиотиков определяется их совокупным действием как на механизмы формирования иммунологической толерантности, так и на процессы воспаления в кишечнике и проницаемость кишечной стенки. Одним из объективных методов оценки эффективности использования препаратов на основе пробиотических штаммов может быть определение уровня кальпротектина в кале [33]. Также в литературе появляются свидетельства взаимосвязи показателя фекального кальпротектина с аллергическими проявлениями и возможности его использования в качестве маркера пищевой аллергии и пищевой непереносимости. В работе Н.Б. Мигачевой с соавт. было показано, что прием комплекса лиофилизированных молочнокислых бактерий LGG с фруктоолигосахаридами обеспечивает купирование симптомов функциональных расстройств пищеварения и профилактический эффект в отношении развития атопического дерматита, что сопровождается выявлением у них более низкого уровня фекального кальпротектина [39].
Сегодня не вызывает сомнений способность LGG предотвращать и облегчать течение различных видов диареи,
в т. ч. ассоциированных с ротавирусами и Clostridium difficile. В частности, в метаанализе Н. Szajewska et al. подтверждено, что LGG является единственным пробиотическим штаммом, снижающим риск развития ротавирусной диареи, тяжесть и продолжительность заболевания [40]. В более поздних работах автора было показано, что применение пробиотика LGG является эффективным способом профилактики антибиотик-ассоциированной диареи [41].
Таким образом, многочисленные исследования демонстрируют существенное положительное влияние LGG на организм человека, в первую очередь в профилактике и лечении инфекционных и профилактике аллергических заболеваний.
В России LGG представлен в нескольких препаратах и продуктах, в некоторых из них — в сочетании с другими пробиотическими штаммами. Эффективная комбинация LGG и фруктоолигосахаридов содержится в синбиотике Нормобакт L (Polpharma, Польша), разрешенном к применению у взрослых и детей в возрасте от 1 мес. Нормобакт L содержит изолированный штамм LGG в высокой концентрации 4×109 КОЕ. Также препарат содержит фруктоолигосахариды (800 мг) — разновидность пребиотиков, которые представляют собой особые ферментируемые волокна, не переваривающиеся в кишечнике. Фруктоолигосахариды стимулируют рост нормальной микрофлоры кишечника, способствуют улучшению переваривания и поглощения питательных веществ, являются источником питания для эпителиальных клеток толстой кишки. Нормобакт L рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище как источник пробиотических микроорганизмов при следующих состояниях: дисбактериозе, приеме антибиотиков, кишечных инфекциях, нарушениях стула (диарея, запор), пищевой аллергии, атопическом дерматите, смене рациона и режима питания [42].

Заключение

Накоплен значительный объем данных, подтверждающих критическую роль кишечной микрофлоры в патогенезе различных метаболических, иммунологических и неврологических заболеваний. В связи с этим все большее внимание привлекает возможность влияния на здоровье человека с помощью персонифицированных пищевых и терапевтических стратегий, направленных на модифицирование кишечной микробиоты, к которым относят использование пробиотиков и пребиотиков.
Целесообразность использования живых симбионтов/
комменсалов для модуляции иммунных реакций человека не вызывает сомнений. Обращение многих разработчиков пробиотических продуктов и препаратов к лактобациллам вполне оправданно в силу неуклонно расширяющейся доказательной базы, касающейся их безопасности и иммунокорригирующего влияния на здоровье человека. Установленные механизмы молекулярного действия, детальная структурная и генетическая характеристика, данные рандомизированных исследований и метаанализов, а также огромный опыт эффективного практического использования LGG делают этот штамм средством выбора для профилактики и снижения тяжести целого ряда заболеваний человека, опосредованных или сопровождающихся иммунным дисбалансом. С учетом приведенных в настоящем обзоре фактов вполне логичным представляется то, что LGG применяют для укрепления здоровья детей и взрослых в десятках стран мира.

Нормальная микрофлора играет важную роль в защите организма от патогенных микробов, например стимулируя иммунную систему, принимая участие в реакциях метаболизма. В то же время эта флора способна привести к развитию инфекционных заболеваний.

Роль нормальной микрофлоры в инфекциях

Большая часть инфекций, вызываемых представителями нормальной микрофлорой, носит оппортунистический характер. В частности, кишечные анаэробы (например, бактероиды) могут вызывать формирование абсцессов после проникновения в кишечную стенку в результате травм или хирургических вмешательств; основными возбудителями часто регистрируемых постгриппозных пневмоний считают микроорганизмы, обитающие в носоглотке любого человека. Число подобных поражений настолько велико, что возникает впечатление, что врачи чаше имеют дело с эндогенными, а не экзогенными инфекциями, то есть с патологией, индуцированной эндогенной микрофлорой. Отсутствие чёткого разграничения между условно-патогенными микробами и комменсалами даёт основание полагать, что неограниченная колонизация любым видом бактерий, способным выживать в организме человека, может приводить к развитию инфекционной патологии. Но это положение относительно — различные члены микробных сообществ проявляют патогенные свойства разного порядка (некоторые бактерии чаще вызывают поражения, чем другие).

Например, несмотря на многообразие кишечной микрофлоры, перитониты, обусловленные прорывом бактерий в брюшную полость, вызывают лишь несколько видов бактерий. Ведущую роль в развитии подобных поражений играет не вирулентность самого возбудителя, а состояние защитных систем макроорганизма; так, у лиц с иммунодефицитами слабовирулентные или авирулентные микроорганизмы (кан-диды, пневмоцисты) могут вызывать тяжёлые, часто фатальные поражения.

Нормальная микрофлора составляет конкуренцию для патогенной; механизмы подавления роста последней достаточно разнообразны. Основной механизм — избирательное связывание нормальной микрофлорой поверхностных рецепторов клеток, особенно эпителиальных. Большинство представителей резидентной микрофлоры проявляет выраженный антагонизм в отношение патогенных видов. Эти свойства особенно ярко выражены у бифидобактерий и лактоба-цилл; антибактериальный потенциал формируется секрецией кислот, спиртов, лизоцима, бакте-риоцинов и других веществ. Кроме того, высокая концентрация указанных продуктов ингибирует метаболизм и выделение токсинов патогенными видами (например, термолабильного токсина энтеропатогенными эшерихиями).

Нормальная микрофлора. Роль нормальной микрофлоры человека. Микрофлора и организм.

Стимуляция иммунной системы нормальной миклофлорой

Вклад нормальной миклофлорыв в метаболизм

Нормальная кишечная микрофлора играет огромную роль в метаболических процессах организма и поддержании их баланса.

Обеспечение всасывания. Метаболизм некоторых веществ включает печёночную экскрецию (в составе жёлчи) в просвет кишечника с последующим возвратом в печень; подобный печёночно-кишечный круговорот характерен для некоторых половых гормонов и солей жёлчных кислот. Эти продукты экскретируются, как правило, в форме глюкуронидов или сульфатов, не способных в этом виде к обратному всасыванию. Всасывание обеспечивают кишечные бактерии, вырабатывающие глюкуронидазы и сульфатазы. Сульфатазы могут оказывать и неблагоприятное действие, установленное на примере искусственного подсластителя цикла-мата. Фермент конвертирует цикламат в канцерогенный продукт циклогексамин, вызывающий злокачественное перерождение эпителия мочевого пузыря. Обмен витаминами и минеральными веществами. Общепринятый факт — ведущая роль нормальной микрофлоры в обеспечении организма человека ионами Fe2+, Ca2+, витаминами К, D, группы Б (особенно В,, рибофлавин), никотиновой, фолиевой и пантотеновой кислотами.

Кишечные бактерии принимают участие в инактивации токсичных продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Кислоты и газы, выделяющиеся в ходе жизнедеятельности кишечных микробов, оказывают благоприятное действие на перистальтику кишечника и своевременное его опорожнение.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Врожденный иммунитет человека: факторы влияния, механизмы поддержания

Например, TLR-4 способен распознавать липополисахариды, a TLR-9 — последовательность цитозин — фосфат—гуанозин ДНК. Индивидуальная устойчивость к воздействию различных инфекционных агентов зависит от выраженности и эффективности того или иного компонента.

Нормальная микрофлора и врожденный иммунитет

В организме человека количество прокариотных (бактериальных) клеток во много раз превышает число собственных клеток. С помощью антибактериальных (бактерицидных) веществ, препятствующих размножению патогенных бактерий, нормальная микрофлора конкурирует с ними за жизненное пространство. Например, выделяемые анаэробами токсичные продукты жизнедеятельности и жирные кислоты отрицательно влияют на другие микроорганизмы, а лактобактерии влагалища продуцируют молочную кислоту и понижают рН, препятствуя размножению патогенных бактерий.

Отрицательное воздействие антибиотиков на нормальную микрофлору приводит к активному размножению микроорганизмов, устойчивых к их действию (например, Candida albicans). Приём некоторых антибактериальных препаратов способствует повышению восприимчивости к заболеваниям, вызываемым Salmonella typhi. Кроме того, нарушается баланс между численностью отдельных представителей микрофлоры, что приводит к усиленному размножению некоторых из них, например, при инфекции, вызванной Clostridium difficile и сопровождаемой тяжёлой острой диареей.

Барьеры иммунной системы человека - врожденного иммунитета

Основной механический барьер иммунной системы — кожа. Жирные кислоты и секрет сальных желёз препятствуют внедрению патогенных микроорганизмов, тормозят рост и размножение бактерий. Некоторые микроорганизмы проникают через кожный барьер через укус переносчика (например, возбудитель лихорадки денге попадает в организм человека при укусе комара Aedes aegyptl) или через повреждённые участки кожи (Leptospira и Treponema). Некоторые возбудители способны колонизировать слизистые оболочки.

При нарушении целостности кожного покрова (например, при внутривенной катетеризации, инъекциях) возникает риск заражения вирусами, содержащимися в крови (ВИЧ, гепатит В). Кроме того, проникновению возбудителя в организм человека (например, Streptococcus pyogenes) способствуют различные заболевания кожи (экзема, ожоги).

Механизм мукоцилиарного клиренса иммунитета. Перед попаданием в лёгкие воздух увлажняется и согревается в дыхательных путях, проходя через носовые раковины и пазухи. При этом мелкие частицы, содержащиеся в нём, оседают на липкой слизистой оболочке дыхательного эпителия и посредством движения специального ресничного (цилиарного) эпителия попадают обратно в ротоглотку.

врожденный иммунитет

При этом в альвеолы проникают лишь частицы диаметром не более 5 нм. Таким образом, дыхательные пути, расположенные ниже трахейной шпоры (carina tracheae), абсолютно стерильны.

Секреция антибактериальных веществ иммунитетом. Слизь содержит полисахариды, схожие по антигенной структуре с полисахаридами слизистой оболочки. Патогенные микроорганизмы вместе со слизью удаляются из организма. Кроме того, существует множество других антибактериальных секретов: лизоцим слёзной жидкости разрушает пептидогликан грамположительных бактерий; лактоферрин грудного молока связывает железо, ингибируя рост бактерий; лейкоцитарный фермент лактопероксидаза участвует в образовании ионов супероксида, токсичных для различных микроорганизмов.

Соляная кислота желудочного сока защищает организм от кишечных возбудителей. Снижение желудочной секреции способствует повышению риска развития кишечных заболеваний.

Экскреция мочи. Вымывающее действие экскретируемой мочи защищает мочевыводящие пути от патогенных микроорганизмов. Благодаря этому они стерильны (за исключением мочеиспускательного канала). Обструкция мочевыводящих путей, связанная с образованием камней, опухолей, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, рубцеванием уретры и мочевого пузыря, может привести к снижению тока мочи и стазу, с последующим развитием бактериальной инфекции.

Фагоциты и врожденный иммунитет

Нейтрофилы и макрофаги способны поглощать мелкие частицы, в том числе бактерии, вирусы и грибы. Увеличению фагоцитарной активности способствуют опсонины (компоненты комплемента и антитела). Так, например, Streptococcus pneumoniae устойчив к фагоцитозу до тех пор, пока против него не вырабатываются антикапсулярные антитела. Основное звено ретикулоэндотелиальной системы, защищающее организм от патогенных микроорганизмов и простейших (например, от S. pneumoniae, возбудителя малярии), — макрофаги.

Врождённая недостаточность функции нейтрофилов приводит к развитию хронических гнойных, бронхолёгочных заболеваний, а также бронхоэктазии. После спленэктомии у больных наблюдают не только недостаточность функции макрофагов, но и ослабление способности удалять из крови инкапсулированные микроорганизмы.

Комлемент и врожденный иммунитет человека

Трансферрин — белок, участвующий в транспорте железа. Он ограничивает доступ патогенной микрофлоры к ионам железа в очаге инфекции. Кроме того, другие белки острой фазы воспаления обладают прямым антибактериальным действием. Так, белок, связывающий маннозу, а также С-реактивный белок (CRP) соединяется с бактериальной стенкой и активирует систему комплемента.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Мазок на флору. Показатели влагалищного мазка в норме и при патологии

Практически каждой женщине известно, что ее урогенитальный тракт не стерилен, а заселен различными бактериями - это и есть нормальная микрофлора. Эти микроорганизмы стимулируют местный иммунитет, не давая размножаться возбудителям инфекции. Однако на слизистой влагалища и уретры проживают условно патогенные бактерии, которые не наносят вреда, если нормальная микрофлора и иммунная система сдерживают их численность. Таким образом, когда ослабевают защитные силы организма, возникает дисбактериоз, условно патогенные микроорганизмы начинают активно делиться и атаковать слизистую, вызывая воспалительный процесс. И, конечно, воспаление имеет место при заражении заболеваниями, передающимися при половом контакте.

Проявляться это может патологической секрецией часто сопровождающейся неприятным запахом, зудом, жжением, тянущими болями внизу живота. Как раз при таких жалобах врач обязательно берет мазок на флору, чтобы выяснить первопричину заболевания и назначить этиотропное лечение. Какие показатели этого анализа нормальные, а какие говорят о заболевании?

Мазок берется стерильным шпателем, обычно со слизистой мочеиспускательного канала, влагалища и шейки матки. Затем он окрашивается особым образом и рассматривается под микроскопом. В нормальном вагинальном мазке специалист увидит множество палочек Додерлейна, проще говоря - лактобактерий, которые создают во влагалище кислую среду, предохраняя тем самым от размножения возбудителей инфекции. Кстати, в уретральном секрете и мазке с шейки матки в норме они отсутствуют.

мазок на флору

Также в поле зрения обнаруживается небольшое количество лейкоцитов и эпителиальных клеток. В норме мазок из влагалища может содержать грибы Candida и гарденеллы, но их очень мало у здоровых женщин. Оценивается также уровень кислотности. pHидеального мазка на флору составляет 4.0-4.5 - это кислая реакция. Когда число лактобацилл уменьшается, уровень pH несколько сдвигается и составляет 4.5-5.0. Реакция при этом все еще кислая, но это намек на то, что в мазке присутствуют и патогенные бактерии, хотя их пока мало. Иногда такой уровеньpH обнаруживается у беременных женщин из-за гормональных перестроек. В целом этот результат можно считать удовлетворительным.

При патологическом процессе лейкоцитов в мазке будет гораздо больше, вплоть до наличия гноя. Безусловно, это является признаком воспаления. А в норме мазок из влагалища содержит до 10 лейкоцитов в поле зрения, с шейки матки - до 30, из уретры - до 5. Нормальный секрет содержит клетки слизистой лишь в небольшом количестве. Много эпителия в мазке говорит о воспалении. Но его отсутствие - тоже нехороший признак, возможно, в таком случае снижен уровень эстрогенов. Эритроциты - красные кровяные клетки должны быть единичными в поле зрения. Если их много, возможно произошла травма с нарушением целостности сосудов.

Что касается микроорганизмов, то при патологии в мазке снижается уровень лактобактерий, что влечет за собой изменение уровня pH. Когда он становится 5.0-7.0, можно говорить уже о слабокислой реакции. При этом имеют место описанные выше признаки воспаления, а также обнаруживаются виновники таких изменений - болезнетворные бактерии. Еще хуже, когда среда становится щелочной, и уровень pHдостигает 7.0-7.5. При этом полезныелактобактерии вытесняются патогенной флорой. Мицелий грибов Candida, большое количество гарденелл, кишечных палочек и кокков свидетельствуют о дисбактериозе влагалища. Особенно если обнаруживаются и так называемые "ключевые" клетки. Они представляют собой клетки слизистой оболочки, на которые плотно "приклеились" бактерии. Это - безусловный признак воспаления.

Специалисту важно оценить соотношение нормальной флоры (лактобациллы) и условно патогенной (кокки, гарденеллы, дрожжеподобные грибки, кишечная палочка). Если перевешивают первые - все хорошо. Преимущество вторых - признак патологического процесса.

мазок на флору

Диагностика инфекций, передающихся половым путем, также во многом основана на анализе подобного мазка. Если в нем обнаруживаются хламидии (возбудитель хламидиоза), гонококки (возбудители гонореи) или трихомонады (возбудители трихомониаза), то это говорит о болезни, ведь в норме таких микроорганизмов быть не должно. Нередко их обнаруживают даже одновременно. В таком случае врач назначает лекарства против обоих возбудителей инфекции. Но прежде принимать следует антибиотик против гонореи, а уже после против трихомониаза, так как гонококки могут "прятаться" внутри трихомонад, оставаясь жизнеспособными после их гибели.

Напоследок отметим, что сдавать мазок на флору следует не только при появлении явных симптомов воспаления. Это обязательно нужно делать при планировании ребенка, чтобы во время беременности на фоне изменившегося гормонального фона не возникло инфицирования и последующих осложнений. По той же причине у беременных женщин периодически берется мазок на флору. Этот анализ также желательно сдавать после курса антибактериальной терапии. Определив тяжесть патологического процесса, врач решит, имеет ли смысл назначать лекарства и главное - какие. Некоторые при легкой форме дисбиоза влагалища обходятся лишь иммуностимуляторами, чтобы нормализовать микрофлору. А кому-то требуется прием антибиотиков, которые прописываются, исходя из конкретного возбудителя заболевания.

Чтобы облегчить задачу специалистам, нужно подготовиться к взятию мазка. Примерно за два дня до этого лучше воздержаться от половых контактов, не использовать спермициды, вагинальные суппозитории, крема или тампоны, не делать спринцеваний, использовать для подмываний только мыло. Непосредственно за пару часов до сдачи анализа придется отказаться от посещения туалета. Процедура проходит быстро и безболезненно. Но даже если результат оказался плохим, не стоит сильно огорчаться. Большинство подобных заболеваний сегодня с успехом лечатся. Самое главное - не экспериментировать на себе, а вовремя обращаться к специалисту.

- Вернуться в оглавление раздела "Гинекология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

У чение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, лауреата Нобелевской премии за 1908 год Ильи Ильича Мечникова. Еще в 1907 году он писал о том, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье. И.И. Мечников доказал, что кожа и слизистые человека покрыты в виде перчатки биопленкой, состоящей из сотен видов микробов. В последние годы получены достоверные доказательства того, что интестинальная микрофлора выполняет важные физиологические функции.

Желудочно–кишечный тракт (ЖКТ) человека колонизирован огромным количеством микроорганизмов (около 500 различных видов) общей массой 1–1,5 кг, которые по численности (10 10 ) приближаются к суммарному количеству человеческих клеток, составляющего 10 13 . Нормальная микрофлора – это качественное и количественное соотношение разнообразных микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека. В разных отделах ЖКТ количество бактерий различно. В ротовой полости в условиях кислой среды количество микроорганизмов невелико и составляет от 0 до 10 3 КОЕ на миллилитр содержимого, в то время как в нижних отделах ЖКТ количество микроорганизмов значительно выше. Основными факторами среды, ограничивающими размножение бактерий в верхних отделах ЖКТ, являются быстрое движение пищевых масс и секреция желчи и сока поджелудочной железы. Условия среды в толстой кишке диаметрально противоположны, поэтому в этом отделе ЖКТ количество бактерий достигает 10 13 КОЕ на миллилитр [19].

Из нескольких сотен видов бактерий, населяющих кишечник, количественно преобладают бифидобактерии и бактероиды, доля которых составляет 25% и 30% соответственно по отношению к общему количеству анаэробных бактерий [18].

До рождения ребенка его желудочно–кишечный тракт не населен бактериями. В момент рождения происходит быстрая колонизация кишечника ребенка бактериями, входящими в состав интестинальной и вагинальной флоры матери. В результате образуется сложное сообщество микроорганизмов, состоящее из бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, клостридий и грамположительных кокков. После этого состав микрофлоры подвергается изменениям в результате действия нескольких факторов окружающей среды, важнейшим из которых является питание ребенка.

Уже в 1900 году Tissier доказал, что у детей, находящихся на грудном вскармливании, основным компонентом кишечной микрофлоры являются бифидобактерии. Такая бифидодоминантная микрофлора выполняет защитные функции и способствует созреванию механизмов иммунного ответа ребенка. Напротив, у детей, находящихся на искусственном вскармливании, количество бифидобактерий в толстом кишечнике значительно меньше и видовой состав кишечной микрофлоры менее разнообразен.

Видовой состав бифидобактерий в кишечнике детей, находящихся только на грудном вскармливании, представлен Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium gallicum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium catenulatum. Штаммы Bifidobacterium lactis/animalis и Bifidobacterium dentium отсутст вуют, что полностью согласуется с нормальным видовым составом бифидобактерий в кишечнике грудных детей (табл. 1).

В то же время у детей, находящихся на искусственном вскармливании, состав кишечной микрофлоры более разнообразен и содержит одинаковые количества бифидобактерий и бактероидов [5,11]. Минорными компонентами кишечной микрофлоры у детей, находящихся на естественном вскармливании, являются лактобациллы и стрептококки, а у детей, находящихся на искусственном вскармливании – стафилококки, кишечная палочка и клостридии. При добавлении в рацион ребенка твердой пищи у детей, находящихся на естественном вскармливании, количество бифидобактерий в толстом кишечнике уменьшается. В возрасте 12 месяцев у детей состав и количество анаэробных микроорганизмов в толстом кишечнике приближается к таковому у взрослых людей [11,14,20].

Микрофлора взрослого человека представлена анаэробами и состоит из бактероидов, бифидобактерий, эубактерий, клостридий, стрептококков, кишечной палочки и лактобацилл [3].

Преобладание бифидобактерий в составе интестинальной микрофлоры детей, находящихся на грудном вскармливании, объясняется наличием в грудном молоке определенных компонентов, однако механизм этого явления до конца не известен [21]. Считается, что бифидогенный эффект могут оказывать такие компоненты молока, как молочная сыворотка, нуклеотиды и лактоферрин. Кроме того, доказано, что бифидогенными веществами являются олигосахариды грудного молока, которые представляют собой вторую по количеству углеводную фракцию молока после лактозы [10,13,16]. Олигосахариды грудного молока не расщепляются ферментами верхних отделов ЖКТ и достигают толстого кишечника в неизменном виде. Там они выполняют функции пребиотиков, т.е. являются субстратом для роста бифидобактерий [2,4], способствуя образованию мягкого переваренного стула, похожего на стул детей на грудном вскармливании [23].

Типичный бифидодоминантный состав кишечной микрофлоры детей, находящихся на естественном вскармливании, связан с рядом положительных эффектов, основным из которых является повышенная резистентность организма ребенка к кишечным инфекциям [9,18]. С этим эффектом может быть связано несколько свойств бифидобактерий. Во–первых, бифидобактерии способны секретировать вещества, ингибирующие рост патогенных микроорганизмов. Кроме того, бифидобактерии создают кислую среду в толстом кишечнике путем продукции ацетата и молочной кислоты. Бифидобактерии выполняют также функцию модуляции механизмов иммунного ответа ребенка [3,18]. Исследования с применением пробиотиков показали, что в результате применения смесей для искусственного вскармливания с добавлением бифидобактерий повышается резистентность детей к инфекционным заболеваниям [17]. Недавно проведенное исследование показало, что у детей с атопическими заболеваниями в возрасте 12 месяцев преобладающими микроорганизмами в составе кишечной микрофлоры являются клостридии, а количество бифидобактерий у таких детей значительно ниже, чем у их сверстников, не страдающих атопическими заболеваниями [1]. Все эти исследования показывают, что существует связь между составом кишечной микрофлоры и зрелостью иммунного ответа детей.

Микрофлора кишечника человека выполняет несколько основных функций, включая процессы метаболической адаптации [11]. Одной из них является ферментация нерасщепленных ранее компонентов пищи, главным образом углеводов, таких как крахмал, олиго– и полисахариды (табл. 2). Конечные продукты, образующиеся в результате процесса ферментации, оказывают различное влияние на состояние здоровья человека.

Например, в результате деятельности отдельных бактерий образуются токсические вещества – продукты распада протеинов, в то время как при ферментации некоторых углеводов образуются продукты, положительно влияющие на метаболизм, такие как молочная кислота и короткоцепочечные жирные кислоты [3].

Короткоцепочечные жирные кислоты выполняют трофическую функцию и используются клетками слизистой оболочки кишечника, как дополнительный источник энергии. Таким образом улучшается функционирование защитного барьера слизистой оболочки кишечника [18]. Более того, определенные углеводы способны селективно стимулировать рост полезных для здоровья человека бактерий в толстом кишечнике [3].

Микрофлора кишечника защищает человека от колонизации экзогенными патогенными микроорганизмами и подавляет рост уже имеющихся в кишечнике патогенных микроорганизмов. Механизм этого явления заключается в конкуренции микрофлоры за питательные вещества и участки связывания, а также в выработке нормальной микрофлорой определенных ингибирующих рост патогенов субстанций [14]. Более того, бактерии, населяющие толстый кишечник участвуют в реализации иммунологических защитных механизмов (табл. 3).

При токсической или антигенной атаке энтероциты путем определенных активирующих сигналов стимулируют экспрессию генов, отвечающих за транскрипцию и трансляцию молекул цитокинов (табл. 4). Кроме того, происходит выброс факторов роста, необходимых для стимуляции пролиферации и дифференцировки поврежденного участка слизистой оболочки [22].

Реализация иммуномодулирующего эффекта кишечной микрофлоры обусловлена влиянием на дифференцировку Т–супрессоров в Пейеровых бляшках (рис. 1).

Как уже было отмечено ранее, на 92–95% микрофлора кишечника состоит из облигатных анаэробов. Состав кишечной микрофлоры достаточно индивидуален и формируется в первые дни жизни ребенка. Важнейшим фактором формирования нормальной микрофлоры является естественное вскармливание, т.к. женское молоко содержит ряд веществ–пребиотиков, которые способствуют заселению кишечника определенными видами микроорганизмов в определенных количествах. Даже незначительное неблагополучие в первые дни жизни ребенка, особенно патологические состояния желудочно–кишечного тракта, способны вызвать тяжелые, трудно корректируемые в дальнейшем нарушения биоценоза кишечника. Особый ущерб микрофлоре кишечника в этот период может нанести нерациональная антибиотикотерапия.

Нарушение микробного равновесия в кишечнике именуется дисбактериозом или дисбиозом кишечника. Основные причины дисбактериоза кишечника – это позднее прикладывание к груди, нерациональное питание ребенка (особенно, в первые месяцы жизни), функциональные нарушения желудочно–кишечного тракта, заболевания желудочно–кишечного тракта, особенно связанные с синдромом мальабсорбции (лактазная недостаточность, целиакия, муковисцидоз и др.), антибиотикотерапия (особенно в первые дни жизни) и особенности иммунной системы.

Сегодня предложены следующие методы диагностики дисбактериоза кишечника: бактериологический анализ (определение состава фекальной микрофлоры, отражающей микробный состав лишь дистальных отделов кишечника – наиболее доступный метод, однако недостаточно точный); биохимический экспресс–метод определения протеолитической активности супернатантов фекалий; высоковольтный электрофорез на бумаге по обнаружению b –аспартилглицина, b –аспартиллизина, b –аланина, 5–аминовалериановой и g –аминомасляной кислот и др.; ионная хроматография (определение биогенных аминов, желчных и карбоновых кислот, ароматических соединений); газожидкостная хроматография (обнаружение в фекалиях летучих жирных кислот – уксусной, валериановой, капроновой, изомасляной и др.); исследовании микрофлоры в биоптате тощей кишки, полученном в ходе эндоскопического исследования – наиболее точный метод, однако в силу технических сложностей не может быть повседневным.

С сожалением приходится констатировать слабость позиций традиционных клинических представлений о микрофлоре кишечника. И прежде всего из–за неполной информация о микробиоценозе: из всех видов микробов, населяющих кишечник, анализируется всего 10–15 микробов фекалий; не учитывается мукозная и тонкокишечная микробная флора; возникают трудности в трактовке результатов (широкие колебания и быстрая изменчивость состава микрофлоры толстой кишки).

Коррекция микроэкологических нарушений базируется на следующих принципах: во–первых, лечение основного заболевания, затем коррекция дисбиотических нарушений и, наконец, коррекция осложнений.

С этой целью проводят целенаправленное воздействие на микрофлору с селективным уничтожением (антибиотиками, бактериофагами) нежелательных микроорганизмов и заселением кишечника недостающими представителями флоры, а также общее воздействие на микрофлору с целью создания таких условий в кишечнике, которые были бы неблагоприятны для нежелательных микроорганизмов, но благоприятствовали заселению недостающими.

Необходимо отметить несовершенство традиционной терапии дисбактериоза, связанное с недостатками антибактериальной терапии (подавлением микробиоценоза, ростом резистентных форм), терапии пробиотиками (трудность подбора и неадекватность доз препаратов целям их применения) и фаготерапии (узкая специфичность фагов, быстрое появление фагорезистентных штаммов).

В последнее время показана перспективность использования пребиотиков – ингредиентов пищи, которые способствуют избирательной стимуляции роста и метаболической активности бактерий, обитающих в толстой кишке. Для нормализации кишечной микрофлоры используют пробиотики – живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения положительное воздействие на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса.

Установлено несколько путей, посредством которых пробиотики реализуют лечебный эффект:

1. Изменение иммуногенности чужеродных белков путем протеолиза. Протеазы пробиотиков разрушают казеин коровьего молока. При этом изменяются его иммуногенные свойства. Следует обратить внимание на тот факт, что казеин усиливает продукцию медиатора межклеточного взаимодействия IL4 и g –интерферона у детей, сенсибилизированных к коровьему молоку. Однако казеин, расщепленный Lactobacillus rhamnosus, снижает продукцию IL4 и не влияет на высвобождение g –интерферона. Это свидетельствует о возможности пробиотиков к ингибированию синтеза IgE и активации эозинофилов.

2. Снижение секреции медиаторов воспаления в кишечнике. Например, назначение Lactobacillus rhamnosus (ATCC 53103) снижает уровень фактора некроза опухоли–альфа (TNF– a ) в кале у больных, страдающих атопическим дерматитом и аллергией к коровьему молоку.

3. Снижение интестинальной проницаемости.

4. Направление антигена к Пейеровым бляшкам, где интерферон способствует их захвату, а именно в них генерируются IgA–продуцирующие клетки. Вероятно, лактобактерии, повышающие синтез интерферона, способствуют этому процессу. В то же время повышение системного и секреторного IgA показано при оральном введении лактобацилл. Прием Lactobacillus casei и Lactobacillus bulgaricus снижает фагоцитарную активность у детей с пищевой аллергией. У неаллергиков пробиотики усиливают фагоцитарную активность.

Исследования, посвященные оценке эффективности пробиотиков при аллергии, выявили снижение риска развития атопической экземы к первому году жизни у детей из группы риска по сравнению с группой плацебо. При этом уровень общего и специфических IgE не различался [8]. Отмечено снижение риска развития атопической экземы в течение первых двух лет жизни у детей, матери которых получали пробиотики по сравнению с группой плацебо. Отмечено повышение количества в молоке фактора роста опухоли – ТGF– b 2 [7]. Использование пробиотических препаратов привело к снижению индекса SCORAD (индекс тяжести поражения кожи при атопическом дерматите), снижению уровня фактора некроза опухоли – TNF– a , уровня эозинофильного протеина Х и повышению уровня IL10 [6,12,15].

1. Bjorksten В, Sepp Е, Julge К, Ноог Т, Mikelsaar М. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Olin Immunol 2001; 108: 516–20

2. Engfer МВ, Stahl В, Finke В, Sawatzki G, Daniel H. Human milk oligosacchairdes are resistant to enzymatic hydrolysis in the upper gastro–intestinal tract. Am J Clin Nutr 2000; 71;1589–96 Gibson & Robertfroid,1995

3. Gibson GR, Roberfroid М. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995; 1256: 1401–12

4. Gnoth MJ, Kunz С, К(ппе Saffran Е, Rudloff S. Human milk oligo– saccharides are minimally digested in vitro. J Nutr 2000; 130: 3014–3020 Harmsen et al., 2000;

5. Harmsen HJM, Wldeboer–Veloo АСМ, Raangs GC, Wagendorp АА, Klijn N, Bindels JG, Welling GW. .Analysis of intestinal flora development in breast–fed and formula–fed infants by using molecular identification and detection methods. J Ped Gastroenterol Nutr. Jan 2000; 30:61–7

6. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000 Nov;30(11):1604–10

7. Kalliomaki M, Isolauri E. J Probiotics during pregnancy and breast–feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. Allergy Clin Immunol 2002 Jan;109(1):119–21

8. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2001 Apr 7;357(9262):1076–9

9. Koletzko В, Aggett PJ, Bindels JG, Bung P, Ferrd P, Gil А, Lentze MJ, Roberfroid М, Strobel S. Growth, development and differentiation: а functional food science approach. Br J Nutr 1998; 80 (Suppl.1): S5 S45

10. Kunz С, Rudloff S. Biological functions of oligosaccharides in human milk, Acta Paediatr 1993; 82: 903–12

11. Mackie Rl, Sghir А, Gaskins HR. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 1999; 69 (suppi): 1035S–45S

12. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997 Feb;99(2):179–85

13. Newburg DS, Neubauer SH. Carbohydrates in milks: analysis, quantities, and significance. In: RG Jensen (ed): Handbook of milk composition. Academic Press1995; 273–349 Orrhage & Nord, 1999

14. Orrhage К, Nord СЕ. Factors controling the bacterial colonisation of the intestine in breast–fed infants. Acta Paediatr 1999; suppl 430: 47–57

15. Pessi T, Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Interleukin–10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin Exp Allergy 2000 Dec;30(12):1804–8

16. Morley R, Abbott ВА, Lucas А. Infant feeding and maternal concerns about stool hardness. Child: саге, health and development 1997; 23: 475–478

17. Tanaka R, Takayama Н, Mortomi М, et al. Effects of administration of TOS and Bifidobacterium breve 4006 on the human faecal Нога. Bifidobacteria Microflora 1983; 2:1 7–24

18. Salminen S, Bouly С, Boutron–Ruault МС, Cummings JH, Franck А, Gibson GR, Isolauri Е, Moreau МС, Roberfroid М, Rowland I. Functional food science and gastro–intestinal physiology and function. Br J Nutr. 1998; 80 (suppl1): S147–S171 Simon & Gorbach, 1984

19. Stark PL, Lee А. The microbial ecology of the large bowel of breast–fed and formula–fed infants during the first year of life. J Med Microbiol May 1982; 5(2): 189–203 Walker & Duffy, 1998

20. Walker WA. Role of Nutrients and Bacterial Colonisation in the Development of Intestinal Host Defence. J Paediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 (suppl 2): S2–S7

21. Weaver LT, Gail E, Taylor LC. The bowel habit of milk–fed infants. J Paediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7: 568–571

Читайте также: