Новости борьбы с болезнью крейтцфельдта якоба 2020

Обновлено: 28.03.2024

Случай семейной формы болезни Крейтцфельдта—Якоба

Болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ) относится к редким нейродегенеративным заболеваниям из класса прионных болезней человека [1—3]. Ежегодно регистрируется с частотой 1—2 случая на 1 000 000 в общемировом масштабе. Помимо аномального прионного белка, накапливающегося в мозговой ткани, БКЯ характеризуется спонгиоформными изменениями нервной ткани, гибелью нейронов и глиозом [4]. Неизбежно наступает летальный исход. Трудности прижизненной диагностики БКЯ, вероятно, связаны с отсутствием настороженности и низкой информированностью врачей об этой редкой патологии [5].

Наиболее часто встречающаяся форма БКЯ — спорадическая (85—90%); кроме того, существуют семейная, ятрогенная и вариантная формы [6].

PrPSc устойчив к действию протеаз и обладает способностью к спонтанной агрегации с образованием палочкообразных или фибриллярных частиц [8]. Таким образом формируется спонгиоформная дегенерация нейронов с появлением внутриклеточных вакуолей, кистообразных расширений отростков нейронов и их гибелью в области коры, подкорковых образований, ствола с последующим развитием грубого астроцитарного глиоза [3].

Средний возраст начала семейной формы БКЯ (семБКЯ) — 29—33 года. Как правило, продолжительность заболевания составляет 2—3 года.

Основным клиническим симптомом семБКЯ является быстро прогрессирующая деменция. Кроме того, могут быть признаки очагового поражения нервной системы: миоклонус, нарушения зрения, мозжечковые (чаще других), пирамидные и/или экстрапирамидные расстройства [3]. Когнитивные нарушения постепенно прогрессируют до появления акинетического мутизма в терминальной стадии [5].

Клинический случай. Пациент Ф., 35 лет, поступил в Волгоградскую областную психиатрическую больницу № 2 в конце 2013 г. в сопровождении жены и отца. Активных жалоб не предъявлял. Со слов родственников, у больного отмечались нарушение памяти, частичная дезориентация в пространстве, времени, в собственной личности, потеря интереса к любым происходящим событиям в жизни, отсутствие эмоций.

Данные симптомы появились подостро в 2013 г. и постепенно нарастали. Пациент перестал справляться с домашними обязанностями, повседневными навыками, забывал выключать воду, свет, газ, оставлял покупки в магазине, не помнил дорогу домой. Родственники отрицали наличие у него миоклонических подергиваний, тремора, визуальных, слуховых, сенсорных галлюцинаций, мозжечковых расстройств. Мужчина не подвергался хирургическим вмешательствам, не имел склонности к аллергическим реакциям, не совершал поездки за пределы Волгоградской области в последние 5 лет, не употреблял сырое мясо и мозги скота.

Наследственность отягощена: в пяти предыдущих поколениях родственники по линии матери страдали заболеванием, которое возникало в возрасте от 28 до 36 лет и у мужчин, и у женщин и проявлялось подостро развивающейся деменцией. Все заболевшие члены семьи умирали через 2—3 года после начала болезни.

Исследование крови пациента патологии не выявило (общий анализ крови, биохимический анализ крови, гормональный состав, анализ на ВИЧ, гепатиты, сифилис, глюкоза крови, концентрация церулоплазмина).

Исследование цереброспинальной жидкости показало нормальное содержание белка, клеток, глюкозы. Не были выявлены антитела к токсоплазме гонди, бартонелле, венерическим возбудителям.


На МРТ головного мозга в режиме DWI были определены аномальные билатеральные гиперинтенсивные сигналы на Т2-взвешенных изображениях, преимущественно в области головок хвостатых ядер, таламуса, атрофия коры больших полушарий (рис. 1). Рис. 1. Билатеральные гиперинтенсивные сигналы в области подкорковых ганглиев на Т2-взвешенных изображениях МРТ головного мозга (а) и атрофия коры головного мозга на МРТ головного мозга на первом году заболевания.


На ЭЭГ было выявлено замедление биоэлектрической активности мозга на фоне дезорганизованного ритма (рис. 2). Рис. 2. Электроэнцефалограмма дезорганизованного ритма с преобладанием медленноволновой активности.

С учетом отягощенной наследственности, особенностей появления и развития интеллектуально-мнестических расстройств, отсутствия очаговой неврологической симптоматики, наличия документально подтвержденной мутации в 129-м кодоне гена прионного белка 20-й хромосомы был установлен диагноз: болезнь Крейтцфельдта—Якоба, семейная форма.

С родственниками пациента была проведена беседа о наследственно-обусловленном характере заболевания, которое проявляется в каждом поколении и не зависит от пола. Актуальность информации заключалась в том, что пациент Ф. имел трех несовершеннолетних детей, которые также могут являться носителями данной мутации.

С осени 2013 г. больной был признан инвалидом I группы. Ежегодно госпитализировался в психиатрическую больницу для симптоматической терапии — коррекции когнитивных и поведенческих расстройств.

Во время последней госпитализации в августе 2016 г. на фоне полного соматического благополучия у пациента внезапно появились бледность кожных покровов, непроизвольное мочеиспускание, потеря сознания и затем остановка сердечной деятельности и дыхания. Выполненные реанимационные мероприятия оказались безрезультатными, и была констатирована биологическая смерть.

При последующем патологоанатомическом исследовании были выявлены изменения по типу Штерна—Гарсена (согласно патоморфологической классификации): в стволе головного мозга — очаг кровоизлияния с развитием отека-набухания головного мозга. При гистологическом исследовании обнаружены вакуоли в сером веществе коры головного мозга и подкорковые очаги глиоза, что является патоморфологическим субстратом наследственной прионной болезни — Крейтцфельдта—Якоба — прогрессирующего дистрофического поражения базальных ганглиев головного мозга. При исследовании легких отмечались эмболия мелких ветвей легочной артерии, геморрагические инфаркты в краевых зонах нижних долей обоих легких, признаки острого венозного полнокровия (отек легких, острые язвы слизистой оболочки тела желудка), паренхиматозной дистрофии внутренних органов.

Постановка окончательного прижизненного клинического диагноза стала возможной после генетического анализа в целях выявления мутации в 129-м кодоне гена прионного белка 20-й хромосомы и выявленных изменений на МРТ DWI-томограммах головного мозга в виде аномального свечения хвостатого ядра и скорлупы.

Основные неврологические симптомы семБКЯ, согласно критериям CDC, включают наличие прогрессирующей деменции, экстрапирамидные расстройства, отсутствие характерных комплексов на ЭЭГ, длительность заболевания менее 2—3 лет. Эти симптомы неспецифичны и могут встречаться при других заболеваниях. В связи с этим обновление и расширение базы знаний и диагностических критериев необходимы для проведения дифференциальной диагностики.

Таким образом, ранняя постановка диагноза семБКЯ представляется крайне важной, так как часто схожие симптомы маскируют вирусные или бактериальные энцефалиты, которые поддаются этиотропному лечению. Несмотря на то что семБКЯ является некурабельным заболеванием, своевременная диагностика позволит пациенту и его семье подготовиться к ожидаемому течению болезни, рассмотреть аспекты ухода.

Через три недели Татьяна Кострикова перестала ходить, говорить, есть и узнавать родных.

Самая опасная инфекция в мире. Как в России борются с редчайшей болезнью Крейтцфельдта-Якоба

Татьяна Кострикова с дочкой, сыном и внуком

Фото: личный архив

Не зафиксировано случаев, когда БКЯ передавалась бы воздушно-капельным путем — из-за этого массовые эпидемии болезни, как в случае с тем же вирусом Эболы, вряд ли возможны. Ученые говорят о пяти формах распространения заболевания.

2) Ятрогенная. Прион заносится непреднамеренно во время медицинских вмешательств — через кровь, ткани глаза, нейрохирургические, патологоанатомические инструменты.

3) Наследственная, когда по семейной линии передается повреждение белка.

5) Куру. Форма связана с каннибализмом в племенах Новой Гвинеи, когда соплеменники поедали зараженный болезнью мозг.

Самая опасная инфекция в мире. Как в России борются с редчайшей болезнью Крейтцфельдта-Якоба

Фото: Sbrandner / Wikimedia Commons

В мире статистика ведется более тщательно. Так, например, в Великобритании с 1990 года зафиксированы 2047 случаев, в Канаде с 1997 года — 1547, в США — около 300 смертей ежегодно.

Самая опасная инфекция в мире. Как в России борются с редчайшей болезнью Крейтцфельдта-Якоба

Фото: личный архив Ирины Литвиненко

Незнакомый врач поднял голову и сказал:

— Если мы сейчас положим вашу маму к нам, то приедет санэпидемстанция — и нас закроют.

— Ну, это же инфекционное заболевание.

Мать он похоронил 5 мая 2015 года. После того, как Ирина рассказала о болезни своей матери в фейсбуке, он связался с ней — и поделился своей историей.

Самая опасная инфекция в мире. Как в России борются с редчайшей болезнью Крейтцфельдта-Якоба

Здание Научного центр неврологии РАМН

Фото: Научный центр неврологии РАМН / Google+

Рис. 1. Нормальная (PrPc) и прионная (PrPSc) форма белка PrP

Рис. 1. Нормальная (PrP C ) и прионная (PrP Sc ) форма белка PrP на клеточной мембране (membrane). Белок PrP C в норме — мембранный белок, который заякорен в клеточной мембране c помощью гликозилфосфатидилинозитола (GPI (glicosylphosphatidylinositol) anchor, показан фиолетовым). Бирюзовым цветом изображен сам белок, состоящий из трех альфа-спиралей и двух бета-листов. Красным цветом обозначены остатки сахаров, модифицирующие белок. При неправильной укладке в прионную форму PrP Sc образуют фибриллярную структуру (PrP Sc fibril core), состоящую из бета-листов. Аномальное расположение сахаров приводит к изменению структуры мембраны (distorted membrane). Накопление PrP приводит к гибели клеток и неизлечимым нейродегенеративным заболеваниям. Иллюстрация из статьи A. Kraus et al., 2021. High-resolution structure and strain comparison of infectious mammalian prions

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ) — это тяжелое, хотя и редкое, нейродегенеративное заболевание. Оно возникает из-за накопления в коре и других отделах головного мозга прионов, представленных аномальной формой мембранного белка PrP. Устранить эти прионные агрегаты невозможно. Болезнь быстро прогрессирует, и большинство заболевших умирает в течение 8–26 месяцев. Тем не менее попытки найти препарат, который сможет хотя бы замедлить течение БКЯ, не прекращаются. Ученым из Британского института прионных болезней удалось провести первое исследование действия антител к белку PrP на пациентах с БКЯ. Связываясь с белком PrP, антитела тормозят образование прионных бляшек. У некоторых пациентов действительно отмечалась некоторая задержка развития симптомов. Однако полноценные выводы об эффективности этого подхода к лечению БКЯ можно будет сделать только после проведения более крупных исследований.

Многие нейродегенеративные заболевания сопровождаются накоплением аномальных форм белков — так называемых амилоидных агрегатов. При болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона образуются плотные нерастворимые бляшки белков (Aβ-пептидов и тау-белка, α-синуклеина, гентингтина, соответственно). Они возникают из-за особого способа укладки белковых молекул (см. статью Инфекционность амилоидов). Накопление таких агрегатов нарушает функцию нейронов и приводит к когнитивным, двигательным и другим неврологическим нарушениям.

Однако среди всех амилоидных заболеваний выделяется особая группа — прионные болезни. К ним относятся болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ), куру, синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера, фатальная семейная бессонница. При всех этих заболеваниях нарушается работа нервной системы, болезнь неуклонно прогрессирует, и пациенты умирают. Различаются эти заболевания в основном вариантами симптомов и скоростью наступления смерти. Например, средняя длительность БКЯ — приблизительно год с проявления симптомов (нарушение внимания и памяти, переходящие в деменцию и неспособность двигаться). В то же время, фатальная семейная бессонница длится (с момента наступления у пациента тяжелой бессонницы до его смерти) до нескольких лет.

Все эти заболевания связаны с одним-единственным белком — PrP (он кодируется геном PRNP), который в норме присутствует на поверхности клеток нервной системы. Функция его изучена не очень глубоко, но считается, что он участвует в регуляции сна и памяти, а также в развитии нервных связей в мозжечке (см. обзор M. Wulf et al., 2017. The biological function of the cellular prion protein: an update). Но в отличие от многих других белков у него есть одна неприятная особенность: некоторые мутации приводят к тому, что он превращается не просто в амилоидный белок, который образует бляшки, а в настоящий инфекционный патоген.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба — самая распространенная из прионных болезней человека. В большинстве случаев она возникает спонтанно из-за нарушения фолдинга белка PrP. В норме белок из последовательности соединенных в нужном порядке аминокислот (первичной структуры) приобретает свою третичную (трехмерную) структуру, в результате чего белок и становится способным выполнять свои функции. Как и любой биологический процесс, фолдинг не всегда проходит безошибочно. Однако такие нарушения контролируются белками-шаперонами, а бракованные белки разрушаются с помощью специальных клеточных органелл — протеасом и лизосом. Если эти системы не работают, то неправильно сложенный белок может превратиться в будущее звено амилоидной структуры: сотни и тысячи молекул неправильно сложенного белка будут накапливаться с каждым следующим нарушением фолдинга.

Рис. 2. Клеточная форма белка PrP, закрепленная в плазматической мембране

Рис. 2. A — клеточная форма белка PrP (PrP C ), закрепленная в плазматической мембране (plasma membrane) клетки. B — аномальная форма белка PrP Sc собирается в фибриллярные агрегаты. Слева — электронная микрофотография фибрилл PrP Sc (длина масштабного отрезка — 1000 Å). Справа — одна из моделей укладки прионных белков. C — упрощенная модель распространения PrP Sc (красный). МРНК гена PRPN транслируется в клеточную форму белка (PrP C ), которая также может подвергнуться деградации; затем белок PrP C связывается с аномальной формой PrP Sc (2) и сам переходит в аномальную форму (3). Некоторые молекулы PrP Sc становятся затравкой для нового перехода (4). Некоторые агрегаты PrP Sc разрушаются системами контроля качества белков (5), но в случае их длительного присутствия и накопления агрегаты становятся токсичными для клеток. Рисунок из статьи S. Ghaemmaghami et al., 2014. Successes and Challenges in Phenotype-Based Lead Discovery for Prion Diseases

Если этот белок — PrP, то ситуация выглядит немного по-другому. Неправильно сложенный PrP (его часто обозначают PrP Sc , где буквы Sc — аббревиатура от scrapie, английского названия почесухи овец, которая также имеет прионную природу) не просто накапливается за пределами клетки, а заставляет другие белки PrP на ее поверхности превращаться в неправильную форму PrP Sc . Эта форма также способна передаваться от клетки к клетке, распространяясь по нервной системе. Молекулярный механизм перехода в патогенную форму еще изучается. Известно, что для него нужен прямой контакт между нормальной и прионной формой белка, а в процессе перехода не затрачивается энергия (в отличие от нормального фолдинга белков). Всё это можно сравнить со сработавшей мышеловкой в комнате, наполненной тысячами заряженных мышеловок. Срабатывание каждой мышеловки влечет за собой срабатывание соседних с ней.

В 10–15% случаев БКЯ имеет генетическую природу. Мутации в гене PRNP приводят к неправильному фолдингу белка. Однако присутствие таких мутаций не всегда приводит к болезни. Как и в спонтанной форме, дефектный белок должен сначала накопиться перед тем, как вызвать заболевание. Спонтанная формы БКЯ возникает обычно в пожилом возрасте, когда клеточные системы контроля качества белков менее эффективны. Генетическая же (семейная) форма заболевания возникает раньше — в 30–50 лет.

Еще две формы БКЯ относятся к случаям, когда PrP Sc становится самым настоящим инфекционным агентом. Ятрогенная форма БКЯ возникает, если прион заносится в организм человека во время медицинских вмешательств. Исторически самая распространенная причина — использование соматотропина (гормона роста), который до разработки рекомбинантного белка получали из гипофиза погибших людей. Также передача может произойти из-за пересадки роговицы или твердой мозговой оболочки пациента — носителя прионов, либо из-за недостаточной стерилизации операционных инструментов. Избавиться от прионов можно только нагреванием предметов до 500°C в течение долгого времени (по сути, сжигая любой биологический материал) либо комбинацией длительного вымачивания в щелочи или хлорке и нагревания под давлением в дополнение к уже используемым методам дезинфекции (см. рекомендации ВОЗ). Причина такой устойчивости — в особой трехмерной структуре прионов. У большинства белков, в том числе и PrP C , только часть структуры состоит из бета-листов. У PrP Sc же почти половина белка уложена в виде этой конфигурации.

Каждый год БКЯ регистрируют в среднем у одного человека на миллион, то есть количество таких пациентов всё равно значительно. От болезни нет лечения, но это не значит, что ученые оставили попытки его разработать. К счастью, болезнь можно смоделировать на животных. Если, например, трансгенных мышей заразить человеческими прионами, то в течение времени у них развиваются симптомы БКЯ. Некоторые из таких исследований уже дали результаты и перешли в стадию клинических испытаний. Например, была попытка приспособить для лечения БКЯ уже известные препараты: флупиртин (анальгетик), мепакрин (антипаразитарное средство) и доксициклин (антибиотик). В культурах клеток и у мышей эти препараты смогли снизить количество прионов. Однако в рандомизированных клинических исследованиях они не показали значительных результатов.

Причин этому может быть несколько: во-первых, сложно набрать подходящую группу пациентов. Болезнь может развиться в любом возрасте и прогрессировать с разной интенсивностью. Как и в случае других нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера) накопление амилоидов может происходить годами, а симптомы проявляются уже при их достаточном накопленном уровне. Пациенты с БКЯ умирают в течение примерно года с появления симптомов. В реальной жизни две трети этого времени уходит только на установление диагноза. Вторая причина — препараты могут быть эффективными против накопления прионов у животных, но не против прионов человека. Третья — препарат должен попасть в головной мозг, который отделен от кровотока гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) (подробнее о проблемах этих исследований см. в обзоре S. M. Vallabh et al., 2020. Towards a treatment for genetic prion disease: trials and biomarkers).

Еще один возможный способ борьбы с образованием прионных бляшек — использование антител к белку PrP C . Антитела связываются с белком и не дают ему возможность взаимодействовать с аномальной формой PrP Sc , образовывать бляшки и способствовать развитию болезни. Такой подход был предложен еще в 2001 году лабораторией Стэнли Прузинера — первооткрывателя прионов (D. Peretz et al., 2001. Antibodies inhibit prion propagation and clear cell cultures of prion infectivity). Однако до настоящего времени он не применялся на человеке. Группа исследователей из Британского института прионных болезней (Institute of Prion Diseases) решила закрыть этот пробел. Результаты исследования опубликованы в свежем номере журнала The Lancet Neurology.

В исследовании приняли участие пять пациентов со спонтанной формой БКЯ и один с ятрогенной формой (ставшей результатом лечения соматостатином, полученным из гипофиза зараженных людей). После тщательного обследования (МРТ, анализ спинномозговой жидкости и функций нервной системы) пациентам внутривенно вводили антитела. Начальная доза составляла 1 мг/кг, затем ее увеличивали — сперва до 10 мг/кг, а потом до 80 мг/кг. В такой дозировке антитела вводили пациентам каждые две недели. Лечение прекращалось либо со смертью пациента, либо если у него проявлялась настолько серьезная побочная реакция, что он или его опекуны решали выйти из исследования.

При каждой инъекции у пациентов оценивали состояние с помощью шкалы развития прионных заболеваний, которую разработали в Институте прионных болезней. Она отражает двадцать параметров, охватывающих когнитивную функцию, речь, подвижность, способность к уходу за собой и питанию, а также контроль за функцией мочевого пузыря и кишечника. Чтобы понять, как у пациентов прогрессирует заболевание, течение БКЯ у них сравнивали с данными от пациентов такого же возраста со схожим происхождением и течением болезни. К сожалению, формальный статистический анализ, который обычно проводят в таких исследованиях, не давал никаких значимых различий между пациентами. Поэтому оценить эффективность можно только в сравнении с похожими случаями болезни (рис. 3). Если пациент дольше сохранял высокое значение по шкале развития прионных заболеваний, чем нелеченый пациент, это уже считалось успехом.

Рис. 3. Показатели по шкале развития прионных заболеваний

Рис. 3. Показатели по шкале развития прионных заболеваний (MRC Prion Disease Rating Scale Score) для шести пациентов, участвовавших в обсуждаемом исследовании. Красным цветом выделены траектории показателей пациентов, серым — больных из контрольной группы из национальной когорты мониторинга прионных заболеваний (NPMC, National Prion Monitoring Cohort). Стрелками обозначено введение препарата. Желтым обозначен период, когда антитела не достигли целевой концентрации в спинномозговой жидкости, зеленым — период достигнутой концентрации. По горизонтальной шкале — время с момента попадания в NPMC, в днях. Рисунок из обсуждаемой статьи в The Lancet Neurology

Первый пациент находился в стабильном состоянии после того, как концентрация антител в спинномозговой жидкости достигла целевого значение 50 нмоль/л. Однако он не вернулся после рождественских праздников и прекратил участие в исследовании. Второй пациент тоже был в стабильном состоянии, но умерл от пневмонии; при этом она прожила дольше, чем больные из контрольной группы с ятрогенной формой БКЯ. Третий и пятый пациенты, к сожалению, скончались до того, как концентрация антител достигла целевого значения. У них болезнь прогрессировала слишком быстро несмотря на терапию. Состояние четвертого пациента стабилизировалось, хотя и на низких значениях шкалы. Он получал антитела, но в какой-то момент препарат закончился, и терапию не смогли продолжить. У шестого пациента болезнь прогрессировала медленно, но интенсивность заболевания увеличивалась. Терапия продолжалась, но препарат кончился, и он скончался от БКЯ через несколько месяцев.

Эти результаты могут показаться скромными, но на самом деле они очень важны. Пациенты в целом достаточно хорошо переносили терапию, за исключением некоторых особенностей спинномозговой жидкости: предположительно антитела влияли на проницаемость гематоэнцефалического барьера, но не вызывали значительной патологии. Кстати, несмотря на способность ГЭБ защищать головной мозг от большинства веществ, попадающих в кровь, антитела проникают в спинномозговую жидкость через сосудистое сплетение желудочков головного мозга. Из спинномозговой жидкости они проникли в различные отделы головного мозга. Это важное наблюдение, так как эффективность этого процесса обычно довольно низкая. К сожалению, проверить это можно было только после смерти пациентов.

Только два пациента или их представителя подписали согласие на вскрытие. После смерти авторы изучили, как прионные бляшки распределяются в головном мозге. Оказалось, что у второго пациента структура бляшек стала менее плотной (рис. 4) в теменной и затылочных зонах головного мозга, а также изменилась в зоне, окружающей желудочки. У третьего пациента головной мозг также был изучен, но так как пациент скончался до достижения оптимальной концентрации антител в крови, то никаких изменений в распределении прионных бляшек не наблюдалось

Рис. 4. Распределение прионов в головном мозге пациента

Рис. 4. Распределение прионов (коричневые пятна) в головном мозге пациента №2 (A–D) и больного с такой же формой БКЯ из контрольной группы (не получавшего лечение). У пациента №2 обнаружилось диффузное (а не компактное) распределение PrP в районе водопровода мозга (стрелки на изображениях A и B), а также в районе левого желудочка мозга (С). Обратите внимание на аналогичный участок головного мозга у пациента, не получившего лечение (E–G): окрашивание значительно различается. Распределение PrP в синапсах теменной коры пациента №2 (D) имеет слабое (как бы выцветшее) окрашивание по сравнению с этим же участком коры у пациента из контрольной группы (H). Синим цветом показаны морфологические структуры, которые окрашиваются стандартным красителем (гематоксилин+эозин). Рисунок из обсуждаемой статьи в The Lancet Neurology

Безусловно остается вопрос эффективности этой антительной терапии. Чтобы ее оценить, в первую очередь нужно исследование с большим количеством пациентов. Шесть человек недостаточно для полноценного статистического анализа различий, тем более что пациенты могут выйти из клинических исследований или не подписать согласие на некоторые процедуры (в том числе на вскрытие в случае смерти). Авторы предполагают, что они смогут набрать хотя бы 50 пациентов для последующих исследований.

Другой аспект — в идеале хотелось бы провести исследование на пациентах с как можно более ранними стадиями заболевания, чтобы успеть замедлить ход болезни. Однако, как уже упоминалось, диагностика БКЯ — это сложная задача. Накопление прионов начинается задолго до того, как у пациента проявляются симптомы. В этом прионные заболевания очень похожи на болезнь Альцгеймера: пока не существует маркеров, позволяющих выявлять их на ранней стадии. А когда процесс нейродегенерации начался, остановить его или хотя бы замедлить становится очень сложно. В 2021 году после долгих дебатов американская FDA одобрила препарат адуканумаб (Aducanumab) — антитело, останавливающее рост агрегатов бета-амилоида (накопление которых приводит к развитию болезни Альцгеймера). Тем не менее доказательств того, что препарат действительно улучшает когнитивные способности пациентов, еще нет, и их только предстоит получить.

Источник: Simon Mead, Azadeh Khalili-Shirazi, Caroline Potter, Tzehow Mok, Akin Nihat, Harpreet Hyare, Stephanie Canning, Christian Schmidt, Tracy Campbell, Lee Darwent, Nicola Muirhead, Nicolette Ebsworth, Patrick Hextall, Madeleine Wakeling, Jacqueline Linehan, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Zane Jaunmuktane, Sebastian Brandner, Peter Rudge and John Collinge. Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt–Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme. The Lancet Neurology. 2022. DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00082-5.

В разгар пандемии коронавируса европейцы не раз и не два поругают китайцев: мол, если бы те не ели всякую экзотику, то опасный вирус не перепрыгнул бы к нам от летучих мышей. А затем скажут: мы, европейцы, не такие. На право считаться самой высокой цивилизацией мира могли бы претендовать британцы, если бы не одно но. Знаете ли вы, почему граждане Туманного Альбиона, родившиеся и жившие в UK до 1996 года, не могут быть донорами крови в Европе?

Как известно, Британия — родина капитализма. Сначала жители королевства начали строить паровые машины, потом стали машинами ткать одежду. Скорость производства выросла, стоимость продукта упала. В том же духе и остатки сельского хозяйства во второй половине ХХ века перевели на промышленную основу: максимум дохода, минимум непродуктивных отходов.

В тех самых шахтах, из которых первые, пока стационарные паровые машины выкачивали воду, канареек использовали для определения метана — газа без запаха и цвета. Канарейки умирали первыми, давая возможность шахтерам убежать. В конце XX века роль канареек стали играть коты. И сначала один кот, потом второй погибли от непонятной болезни — поначалу они ходили заплетающимися ногами, кружились на месте и наконец умирали.

Подобная болезнь нервной системы — почесуха овец (когда овцы начинали расчесывать себе бока до крови) — известна у этих парных млекопитающих еще с середины XVIII века, но в 1990-х у котов она была обнаружена впервые. Поскольку было известно, что почесуха овец людям не передается, Министерство сельского хозяйства Великобритании рекомендовало не обращать на нее внимания, и британская говядина считалась абсолютно безопасной.

Отметим, что у людей похожее заболевание — болезнь Крейтцфельдта — Якоба — наблюдалось и раньше. Известно, что оно поражает людей в возрасте старше 50 и является генетическим. Другое подобное заболевание, куру, обнаружили у аборигенов Новой Гвинеи, у тех был обычай есть мозг умерших родственников. Итак, спонтанную природу болезни Крейтцфельдта — Якоба никто не отрицал, но каков же механизм ее передачи?

Как обычно, после появления первых случаев заболевания его развитие проецировали в бесконечность, но с 2005 года наметился явный тренд к падению числа случаев, которых никогда не было слишком много — десятки.

Проблема побольше вызвана тем, что прион передается не только через мясо, но и через клетки крови [3]. Именно поэтому британцам запрещено сдавать кровь в Европе, есть ограничения и в самой Британии. Каннибализма среди британцев не замечено, но поскольку люди с еще не диагностированным заболеванием сдавали кровь, потенциально они могут появиться у любого, кому в 1980–1990-е переливали кровь в Британии. Исследования удаленных аппендиксов показали, что один из 2000 британцев имеет в своих организмах накопления прионной формы PrP [4].

И наконец, появляются данные о том, что нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, в которых наблюдаются похожие на прионы скопления белка, также заразны [5].

Получается, что там, где дело касается безопасной еды, британцы оказались ничем не лучше китайцев, хотя их подвела не традиция, а наоборот, технический прогресс. И, увы, никто не может поручиться, что новые заболевания, связанные со стремлением человека расширить свое меню нашими меньшими собратьями, не появятся и в России.

Литература
1. Creutzfeldt-Jakob Disease Fact Sheet (National Institute of Neurological Disorders and Stroke).
2. Abigail B. Diack, Mark W. Head, Sandra McCutcheon, Aileen Boyle, Richard Knight, et. al.. (2014). Variant CJD // Prion. 8, 286–295.
3. Alexander H. Peden, Mark W. Head, L. Ritchie Diane, E Bell Jeanne, W Ironside James. (2004). Preclinical vCJD after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient // The Lancet. 364, 527–529.
4. Abigail B. Diack, Robert G. Will, Jean C. Manson. (2017). Public health risks from subclinical variant CJD // PLoS Pathog. 13, e1006642.
5. Alison Abbott. (2016) The red-hot debate about transmissible Alzheimer’s // Nature. News feature.
6. Joseph R. Berger, Erick Weisman, Beverly Weisman (1997) Creutzfeldt-Jakob Disease and eating squirrel brains // The Lancet. 350, 907, 9078, P642.
7. Richard F. Marsh, Anthony E. Kincaid, Richard A. Bessen, Jason C. Bartz (2016) Interspecies Transmission of Chronic Wasting Disease Prions to Squirrel Monkeys (Saimiri sciureus) // Journal of Virology. 79 (21), 13794–13796.

кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Сколько в России пациентов с болезнью Крейтцфельдта—Якоба?

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6‑2): 41‑43

кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

В статье приводятся эпидемиологические данные о распространенности болезни Крейтцфельдта—Якоба в мире. Отмечено отсутствие соответствующих показателей по России из-за трудностей диагностики заболевания с использованием современных биологических методов в практической деятельности врача. Описаны современные методы быстрой диагностики заболевания и обсуждается общий подход к проблеме прионных болезней.

кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Прионные заболевания человека представляют собой группу быстро прогрессирующих и неизменно фатальных нейродегенеративных заболеваний, к которым относятся болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ), куру, синдром Герстманна—Штраусслера—Шейнкера и фатальная семейная инсомния. Прионные заболевания человека, включая спорадические, наследственные и приобретенные формы, возникают во всем мире с частотой примерно 1—2 случая на 1 млн населения в год [1]. Эти заболевания привлекли ученых и общественность не только из-за их значительной угрозы здоровью людей. До сих пор нет конкретных лечебно-профилактических мероприятий для прионных заболеваний. Поэтому столь большое значение для борьбы с ними и организации профилактики имеет наблюдение за новыми случаями прионных заболеваний человека.

Начиная с 1993 г. в мире ведется статистика, основанная на наблюдении за случаями БКЯ. Были организованы долгосрочные международные проекты, направленные на получение эпидемиологических характеристик различных прионных заболеваний человека в разных странах и регионах. Одно из них касалось БКЯ [2]. Международное исследование эпидемиологических характеристик спорадической БКЯ включало 3,720 случая из 9 европейских стран, а также из Австралии и Канады. На рисунке показаны страны, в которых проводится мониторирование случаев БКЯ. Установлено, что общая ежегодная смертность от БКЯ составляет 1,39 случая на 1 млн населения [3]. В Японии показатель смертности с поправкой на возраст увеличился с 1979 по 2004 г. В настоящее время он составляет 1,48 случая на 1 млн населения. Китайская служба контроля за БКЯ сообщила, что уровень заболеваемости в Пекине — 0,91 случая на 1 млн населения в год. Показатели смертности на 1 млн от спорадической БКЯ с 1993 по 2013 г. в некоторых странах приведены на рисунке.


Страны (отмечены серым цветом), в которых официально проводится мониторирование случаев БКЯ в рамках Международной организации по надзору за БКЯ.

В крупных городах России врачи все чаще направляют пациентов с предположительным диагнозом БКЯ в медицинские и научные центры, где пока невозможно достоверно подтвердить диагноз с помощью исследования биологических жидкостей. В связи с этим в средствах массовой информации все чаще обсуждается беспомощность российских врачей в отношении ранней диагностики и организации помощи пациентам и родственникам. До настоящего времени в России не проводится анализ и регистрация случаев БКЯ. Как изменить ситуацию?

Путем повышения осведомленности о БКЯ при обучении специалистов в области здравоохранения и общества в целом можно было бы стимулировать научно-практическую деятельность для раннего выявления, профилактики, лечения, возможности улучшения качества жизни пациентов.

В соответствии с современными диагностическими критериями БКЯ для подтверждения диагноза требуется изучение ткани мозга, взятой при аутопсии либо биопсии [4]. Обнаружение аномальной конформации белка PrP является одним из условий постановки диагноза.

Клиническая картина является основой для диагностики вероятной спорадической БКЯ. Несколько лет назад набор диагностических критериев был расширен за счет исследования белка 14−3-3 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Недавние МРТ-исследования показали, что режимы FLAIR и DWI особенно информативны для ранней диагностики БКЯ, при этом самое важное диагностическое значение имеет гиперинтенсивность сигнала от базальных ганглиев, которая отнесена к критериям вероятной БКЯ [4, 5].

К клинико-диагностическим критериям вероятного диагноза спорадической формы БКЯ относятся [6—8]:

— прогрессирующая деменция и как минимум 2 из 4 следующих клинических признаков: 1) миоклония; 2) зрительные или мозжечковые нарушения; 3) пирамидные или экстрапирамидные симптомы; 4) акинетический мутизм;

— периодические острые и медленные комплексы (PSWC) на ЭЭГ и/или белок 14−3-3 в ЦСЖ, и/или характерные МРТ-признаки и продолжительность менее 2 лет;

— гиперинтенсивность в хвостатом ядре и скорлупе или по крайней мере в двух областях коры (височных/теменных/затылочных) в режимах DWI и/или FLAIR при МРТ.

По последним зарубежным публикациям, уже возможна быстрая диагностика конкретного патологического прионного белка из всех подтипов спорадической БКЯ в ЦСЖ (выполнение за 3 дня) и слизистой оболочке носа (выполнение за 1 день), методом второго поколения в режиме реального времени (ОТ-Quic), с помощью которого можно обнаруживать мельчайшее количество белка (метод сравним с полимеразной цепной реакцией для белков). Преобразованный и агрегированный белок PrP можно изучать в реальном времени с помощью анализа флюоресцентного индикатора [9]. Стоимость такого анализа в Европе составляет от 100 до 200 долларов США. Даже при возможности в нашей стране у родственников проведение этого анализа за рубежом резко ограничивается таможенным регламентом вывоза биологических жидкостей. К сожалению, в России остается доступной только клиническая и отчасти нейровизуализационная диагностика.

Появление нового штамма приона, который является возбудителем вариантной БКЯ, встречаемость которой превышает другие формы, вызвало озабоченность общественного здравоохранения. Продолжительность жизни при разных формах варьирует от 4,5 до 14 мес при вариантной БКЯ у более молодых лиц. Новые прионные штаммы постоянно появляются в животноводстве, и их угрозы другим домашним животным и людям являются неопределенными и нуждаются в долгосрочной оценке. Стратегии для ранней диагностики и терапии прионных заболеваний человека остаются недоступными.

Таким образом, для разработки лечения прионных заболеваний, за исключением наиболее целесообразных методов профилактики этих заболеваний от распространения либо через человека к человеку, либо зоонотической передачи, является активное наблюдение и ранняя диагностика с помощью чувствительных диагностических лабораторных методов. Это требует более активного участия врачей и экспертов в региональных, национальных и глобальных системах, а также увеличения вложений в надежные и точные методы диагностики для контроля прионных заболеваний.

Читайте также: