О отравление амлодипином у детей

Обновлено: 24.04.2024

БКК длительного действия. Амлодипина безилат — белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Молекулярная масса 567,1.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - блокирующее медленные кальциевые каналы, вазодилатирующее, антиангинальное, гипотензивное.

Фармакология

Механизм действия

Амлодипин — дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин избирательно подавляет приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательный инотропный эффект может быть обнаружен in vitro , но не наблюдался у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевых каналов характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.

Амлодипин — вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение ОПСС и снижение АД.

Точные механизмы, с помощью которых амлодипин эффективен при стенокардии, полностью не определены, но предполагается, что у пациентов со стенокардией напряжения амлодипин снижает ОПСС , уменьшает постнагрузку на сердце и, следовательно, потребность миокарда в кислороде при любом заданном уровне физической нагрузки. Было продемонстрировано, что амлодипин устраняет сужение и восстанавливает кровоток в коронарных артериях и артериолах в ответ на кальций, адреналин, серотонин и аналог тромбоксана А₂ на экспериментальных моделях у животных и на коронарных сосудах человека in vitro . Это подавление коронарного спазма отвечает за эффективность амлодипина при вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамика

Гемодинамика

После приема терапевтических доз пациентами с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижает АД и увеличивает ЧСС в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное введение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией.

При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 ч. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъема АД до лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105–114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90–104 мм рт. ст.). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений АД (+1/−2 мм рт. ст.).

У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.

Как и в случае с другими БКК , гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) и конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом в диапазоне терапевтических доз, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении средств, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.

Электрофизиологические эффекты

Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительных изменений интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, не наблюдалось каких-либо побочных эффектов на параметры ЭКГ . В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы ЭКГ и не приводила к более высокой степени AV-блокад.

Фармакокинетика

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме достигается между 6 и 12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Исследования ex vivo показали, что около 93% циркулирующего ЛС связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T_1/2 около 30–50 ч. Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.

Почечная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Следовательно, пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%, и может потребоваться более низкая начальная доза. Подобное увеличение AUC наблюдалось у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени.

Педиатрические пациенты

Шестьдесят два пациента с гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет получали амлодипин в дозах от 1,25 до 20 мг. Значения клиренса с поправкой на массу тела и V_d были аналогичны значениям у взрослых.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м 2 , аналогична МРДЧ человека 10 мг/сут * . У крыс наивысшая доза была, на основе мг/м 2 , примерно вдвое больше МРДЧ * .

* Исходя из веса пациента 50 кг.

Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.

Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (в 8 раз больше МРДЧ 10 мг/сут из расчета мг/м 2 ).

Клинические исследования

Эффекты при гипертензии

Взрослые пациенты

Антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в 15 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях с участием 800 пациентов, получавших амлодипин, и 538 пациентов, получавших плацебо. Однократное ежедневное применение приводило к статистически значимому, с поправкой на плацебо, снижению АД в положении лежа и стоя через 24 ч после приема дозы, в среднем на 12/6 мм рт. ст. в положении стоя и 13/7 мм рт. ст. в положении лежа на спине у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Отмечалось сохранение влияния на АД в течение 24 ч после приема дозы с небольшой разницей максимального и минимального эффекта. Толерантность не была продемонстрирована у пациентов, обследованных в течение периода до 1 года. 3 параллельных исследования с фиксированной дозой и зависимости от дозы показали, что снижение АД в положении лежа и стоя было дозозависимым в пределах рекомендуемого диапазона доз. Влияние на дАД было сходным у молодых и пожилых пациентов. Влияние на сАД было больше у пожилых пациентов, возможно, из-за более высокого исходного сАД . Эффекты были одинаковыми у чернокожих и белокожих пациентов.

Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД , а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД вызывают повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД , так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Педиатрические пациенты

Двести шестьдесят восемь пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет были рандомизированы сначала в группу для получения амлодипина 2,5 или 5 мг 1 раз в день в течение 4 нед, а затем снова рандомизированы для получения той же дозы или плацебо в течение еще 4 нед. У пациентов, получавших 2,5 или 5 мг, после 8 нед было более значительное снижение сАД , чем у пациентов, вторично рандомизированных в группу плацебо. Величину лечебного эффекта трудно интерпретировать, но вероятно это сАД менее 5 мм рт. ст. при дозе 5 мг и сАД 3,3 мм рт. ст. при дозе 2,5 мг. Побочные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых.

Эффекты при хронической стабильной стенокардии

Эффективность амлодипина в дозе 5–10 мг/сут при стенокардии, вызванной физической нагрузкой, оценивалась в 8 плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях продолжительностью до 6 нед с участием 1038 пациентов (684 — амлодипин, 354 — плацебо) с хронической стабильной стенокардией. В 5 из 8 исследований было отмечено значительное увеличение времени выполнения упражнений (велосипед или беговая дорожка) при дозе 10 мг. Увеличение времени выполнения упражнений до появления симптомов составило в среднем 12,8% (63 с) для амлодипина в дозе 10 мг и в среднем 7,9% (38 с) для амлодипина в дозе 5 мг. Амлодипин 10 мг также увеличивал время до отклонения сегмента ST на 1 мм в нескольких исследованиях и снижал частоту приступов стенокардии. Устойчивая эффективность амлодипина у пациентов со стенокардией была продемонстрирована при длительном применении. У пациентов со стенокардией не было клинически значимого снижения АД (4/1 мм рт. ст.) или изменений ЧСС (+0,3 уд./мин).

Эффекты при вазоспастической стенокардии

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 4 нед с участием 50 пациентов терапия амлодипином снижала приступы примерно на 4 в неделю по сравнению с уменьшением в группе плацебо примерно на 1 в неделю (p <0,01). Двое из 23 пациентов, получавших амлодипин, и 7 из 27 пациентов, получавших плацебо, прекратили участие в исследовании из-за отсутствия клинического улучшения.

Эффекты при документированной ИБС

В исследовании PREVENT 825 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС были рандомизированы в группу амлодипина (5–10 мг 1 раз в сутки) или плацебо и наблюдались в течение 3 лет. Хотя исследование не показало значимого результата в достижении основной цели — изменения диаметра просвета коронарного русла, оцененного с помощью количественной коронарной ангиографии, данные свидетельствуют о благоприятном исходе в отношении меньшего количества госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

В ангиографическом подисследовании (n=274), проведенном в рамках исследования CAMELOT, не было выявлено значимых различий между амлодипином и плацебо в изменении объема атеромы в коронарной артерии по данным внутрисосудистого УЗИ-исследования.

В таблице 1 ниже суммированы значимые совокупные конечные точки и клинические исходы для первичных комбинированных конечных точек. Другие компоненты первичной конечной точки, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, реанимационные мероприятия в связи с остановкой сердца, инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, инсульт/транзиторную ишемическую атаку или заболевание периферических сосудов, не продемонстрировали значительной разницы между амлодипином и плацебо.

Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Клинические исходы n, %	Амлодипин (n=663)	Плацебо (n=655)	Снижение риска (р-значение)
Совокупная конечная точка CV	110 (16,6)	151 (23,1)	31% (0,003)
Госпитализация по поводу стенокардии*	5,1 (7,7)	84 (12,8)	42% (0,002)
Коронарная реваскуляризация*	78 (11,8)	103 (15,7)	27% (0,033)

* Всего пациентов с этими событиями.

Исследования у пациентов с сердечной недостаточностью

Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех 8–12-недельных исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью II/III класса по классификации NYHA, в которых участвовало 697 пациентов. В этих исследованиях не было свидетельств ухудшения сердечной недостаточности на основании показателей переносимости физической нагрузки, классификации NYHA, симптомов или изменения ФВЛЖ . В долгосрочном (период наблюдения не менее 6 мес, в среднем 13,8 мес) плацебо-контролируемом исследовании смертности/заболеваемости с приемом амлодипина в дозе 5–10 мг у 1153 пациентов с сердечной недостаточностью III класса по классификации NYHA (n=931) и IV класса (n=222), при стабильных дозах диуретиков, дигоксина и ингибиторов АПФ , амлодипин не оказывал влияния на первичную конечную точку исследования, которая представляла собой комбинированную конечную точку общей смертности и сердечной заболеваемости (определяемой как жизнеугрожающая аритмия, острый инфаркт миокарда или госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности), или класс по классификации NYHA, или симптомы сердечной недостаточности. Общая совокупная смертность от всех причин и сердечная заболеваемость составляли 222/571 (39%) для пациентов, получавших амлодипин, и 246/583 (42%) для пациентов, получавших плацебо; сердечная патология составила около 25% конечных точек исследования.

Отравление вазодилататорами ингибиторами фосфодиэстеразы и их побочные эффекты

Сосудорасширяющие средства обычно применяются в Европе. Многие из них не разрешены к применению в США. В таблице ниже перечислены лекарственные средства с сосудорасширяющими свойствами.

Частота и сила сокращений миокарда обусловлена концентрацией циклического АМФ в миокарде. Эноксимон, милринон и амринон ингибируют фосфодиэстеразу, которая инактивирует циклическую АМФ. Повышение уровня циклического АМФ ведет к усилению входящего тока медленных ионов Са2+, при этом повышается сократительная способность миокарда.
Эти препараты являются некатехоламиновыми инотропными средствами. Они обнаруживают как артериорасширяющую, так и венорасширяющую активность.

а) Нежелательные эффекты. Крупномасштабные исследования, проводившиеся с участием ряда научных центров, показали, что милринон при внутривенном и пероральном применении вызывает суправентрикулярные и вентрикулярные аритмии и обусловливает чрезмерно высокую смертность. Пока мало данных о том, что ингибиторы фосфодиэстеразы повышают выживаемость. Применение эноксимона вызывало тромбоцитопению, агранулоцитоз, бессонницу, припадки, возбуждение, беспокойство и головную боль.
Применение амринона запрещено из-за его побочных эффектов. В США эноксимон больше не применяют. Передозировка, по-видимому, ведет к усилению нежелательных аритмий.

б) Токсикокинетика. Данные по токсикокинетике ингибиторов фосфодиэстеразы III представлены ниже.

г) Клиническая картина отравления вазодилататорами:

- Амринон. Пациенту с тяжелой застойной сердечной недостаточностью в течение 3 ч ввели 840 мг амринона (ударная доза и инфузия), через 2 нед пациент умер.

- Эноксимон. У младенцев инфузия эноксимона (20 мкг/кг в 1 мин) индуцировала повышение сывороточной осмоляльно-сти, обусловленное присутствием в препарате пропи-ленгликоля (41,3 % масса/объем). Возможны следующие проявления токсического действия пропилен-гликоля: гиперосмоляльность, молочный ацидоз, гемолиз, гемоглобинурия, раздражение кожи, глухота и другие неврологические расстройства.
Двухлетний ребенок проглотил неизвестное количество капсул эноксимона. Ребенка госпитализировали, он оставался в больнице в течение 18 ч. Последствий не было.

д) Лечение отравления вазодилататорами ингибиторами фосфодиэстеразы III. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Припадки купируются диазепамом. Инфузию препарата фосфодиэстеразы III следует прервать. Необходим мониторинг кровяного давления, электрокардиограмм и капиллярного давления заклинивани. Антидотов нет. Исследований по оценке эффективности гемодиализа или гемоперфузии для устранения токсических проявлений не проводилось.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление амлодипином и его побочные эффекты

Амлодипин представляет собой необычный дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, применяемый для лечения гипертензии. Токсикокинетическими свойствами он отличается от других дигидропиридинов (например, для него характерны медленная абсорбция, большой объем распределения, медленное нарастание пика концентрации в плазме, длительный период полужизни). Передозировки могут сопровождаться гипотензией, брадикардией и запаздывающим проведением.

а) Структура и классификация. Амлодипин (амлодипин-бесилат) — 1,4-дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Структурное отличие амлодипина от других 1,4-дигидропиридиновых агентов заключается в том, что его молекула при физиологической величине рН более чем на 90 % ионизирована. Возможно, этим обусловлено отличие его физико-химических, фармакологических и токсикокинетических свойств от соответствующих свойств других агентов (например, нифедипина, нитрендипина, нимодипина, израдепина.
Амлодипин продается под названием Norvasc в США и Istin — в Великобритании. Все блокаторы кальциевых каналов, имеющиеся в США, за исключением дилтиазема и верапамила, являются дигидропиридинами.

б) Применение. Амлодипин применяют для лечения гипертензии, хронической стабильней стенокардии и ангиоспастической стенокардии.

в) Лекарственные формы. Амлодипин выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.

г) Источник. Амлодипин — синтетическое химическое соединение.

д) Терапевтическая доза. Обычная начальная доза составляет 5 мг 1 раз в день.

е) Токсичная доза. Сообщалось о пациентах, которые проглотили до 250 мг амлодипина и выжили. Пациент, проглотивший 120 мг амлодипина, был госпитализирован. Ему промыли желудок. Кровяное давление осталось в норме. У пациента, проглотившего 105 мг, после госпитализации развилась гипотензия, кровяное давление нормализовалось после увеличения объема плазмы. 29-Месячный ребенок проглотил 30 мг амлодипина (около 2 мг/кг). У него не было гипотензии, но частота сердечных сокращений достигла 180.
Ипекакуана была введена через 3,5 ч после проглатывания амлодипина. Никаких последствий отмечено не было.

ж) Летальная доза. Пациент, проглотивший около 70 мг амлодипина одновременно с бензодиазепином, умер; концентрация бензодиазепина в его плазме была очень высокой. Самая высокая концентрация была отмечена через 10,5 ч после проглатывания. Концентрации амлодипина в плазме оставались высокими на протяжении всего курса лечения до момента необратимого шока — спустя 24 ч после проглатывания.

з) Токсикокинетика отравления амлодипином:
- Всасывание. После перорального приема биодоступность составляет около 50—88 %. Пища не оказывает никакого воздействия на токсикокинетические параметры. Пик концентраций в плазме (6—7 нг/мл) отмечается через 6—7 ч. Степень связывания амлодипина с белками 97—99 %. Он подвергается активному гепатическому метаболизму.
- Распределение. Амлодипин быстро распределяется в тканях, затем медленно высвобождается. В отличие от других дигидропи-ридинов амлодипин характеризуется большим объемом распределения — около 20 л/кг.
- Выведение. Период полужизни амлодипина составляет 40—50 ч. Активные метаболиты не образуются. Менее 5 % пероральной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Остальное метаболизируется с образованием ряда неактивных метаболитов, экскретируемых с мочой и фекалиями. Скорость окислительного метаболизма относительно низкая, и, таким образом, амлодипин не обнаруживает интенсивного метаболизма при "первом прохождении" или пресистемного метаболизма после перорального приема. Суммарный клиренс организма — 7 мл/мин/кг.
- Взаимодействие лекарственных средств. Амлодипин, подобно другим дигидропиридиновым средствам, в меньшей степени, чем дилтиазем или верапамил, вызывает неблагоприятные эффекты при взаимодействии с бета-блокаторами, антиаритмическими средствами или дигоксином. Дигоксин и циметидин не влияют на токсикокинетику амлодипина.

и) Механизм действия. Все блокаторы кальциевых каналов препятствуют продвижению ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и в сердечные мышцы. Амлодипин, как и другие дигидропиридины, является сильным сосудорасширяющим средством. За исключением верапамила и дилтиазема, все блокаторы кальциевых каналов являются дигидропиридинами. Поскольку молекула амлодипина при физиологических величинах рН ионизирована более чем на 90 %, он в отличие от других неменяющихся дигидропиридинов медленно связывается с участком рецептора дигидропиридинов.
Возможно, этим обусловлены долгий период полужизни в плазме и длительность действия амлодипина.

к) Клиническая картина отравления амлодипином:
- Терапевтическое применение. Дигидропиридины могут обусловливать сильные отеки. Отеки вызывает и амлодипин, но в отличие от других блокаторов кальциевых каналов не рефлекторную тахикардию. Отмечались приливы крови, головокружение и учащенное сердцебиение.
- Передозировка. Можно предположить, что передозировки вызовут чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторную тахикардию. Передозировки могут вызвать брадикардию, замедленное проведение (прежде всего атриовентрикулярное узловое) и застойную сердечную недостаточность.

л) Лабораторные данные отравления амлодипином:
- Аналитические методы. Порог обнаружения при применении метода газовой хроматографии с захватом электронов — 0,2 мкг/л. Описан также метод газовой хроматографии и масс-спектрометрии, применявшийся для анализа амлодипина и его основных метаболитов.
- Аномалии. Отмечалось незначительное снижение концентрации калия в сыворотке (0,1—0,2 мэкв/л) и иногда увеличение содержания в сыворотке креатинина, глюкозы, мочевой кислоты, гепатических трансаминаз и креатинфосфокиназы.

м) Лечение отравления амлодипином:

- Стабилизация состояния. При очень сильных передозировках пациентов следует госпитализировать в отделения, где может быть обеспечен мониторинг сердечной и дыхательной функций и введен центральный венозный катетер. Может оказаться эффективным внутривенное вливание глюконата кальция.

- Очистка пищеварительного тракта. Ввиду медленной абсорбции амлодипина промывание желудка может быть осуществлено через 6—8 ч после проглатывания сверхвысокой дозы препарата. Нет данных о целесообразности применения активированного угля или слабительных средств.

- Усиление выведения. Поскольку для амлодипина характерны большой объем распределения и высокая степень связывания с белками, гемодиализ, по-видимому, нецелесообразен.

- Поддерживающая терапия. Гипотензию можно лечить поднятием конечностей и вливанием жидкости. При необходимости могут быть применены сосудосуживающие средства (например, фенилэфрин). Необходим мониторинг показателей жизненно важных функций и диуреза.
В случае запаздывания проведения можно применять атропин. Если не удается поддерживать приемлемую частоту сердечных сокращений и/или минутный сердечный выброс, может оказаться эффективной временная стимуляция сердца.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Фармакологическое действие

Фармакология

Механизм действия

Фармакодинамика

Гемодинамика

Электрофизиологические эффекты

Фармакокинетика

Педиатрические пациенты

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

* Исходя из веса пациента 50 кг.

Клинические исследования

Эффекты при гипертензии

Взрослые пациенты

Педиатрические пациенты

Эффекты при хронической стабильной стенокардии

Эффекты при вазоспастической стенокардии

Эффекты при документированной ИБС

Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Клинические исходы n, %	Амлодипин (n=663)	Плацебо (n=655)	Снижение риска (р-значение)
Совокупная конечная точка CV	110 (16,6)	151 (23,1)	31% (0,003)
Госпитализация по поводу стенокардии*	5,1 (7,7)	84 (12,8)	42% (0,002)
Коронарная реваскуляризация*	78 (11,8)	103 (15,7)	27% (0,033)

* Всего пациентов с этими событиями.

Исследования у пациентов с сердечной недостаточностью

Фармакодинамика. Амлодипин — антагонист ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов); блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкомышечные клетки сосудов.
Антиангинальный эффект реализуется двумя путями: амлодипин расширяет периферические артериолы и уменьшает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; амлодипин также способствует расширению коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда. Дилатация сосудов увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.
У больных АГ (артериальная гипертензия) разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У больных со стенокардией амлодипин способствует повышению физической работоспособности (удлиняет время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST при нагрузках), снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на обмен веществ и липидный профиль плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения пациентов с БА, сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика. После приема внутрь медленно и практически полностью всасывается в ЖКТ, независимо от приема пищи. Биодоступность составляет 64–80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 ч. Связывание с белками плазмы крови — 95–98%. Хорошо распределяется в организме, объем распределения — 21 л/кг массы тела. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в течение 7–8 дней. 90% амлодипина медленно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 35–50 ч. Экскретируется почками (около 60% — в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде) и с желчью (20–25% в виде метаболитов). Проникает через ГЭБ барьер и в грудное молоко. Не выводится из организма путем гемодиализа.
При назначении препарата необходимо учитывать, что у пациентов в возрасте 65 лет период полувыведения амлодипина увеличивается до 65 ч, у пациентов с печеночной, почечной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью — до 60 ч, однако это не требует изменения дозировки препарата.

Показания к примененинию препарата Амлодипин-кв

АГ (артериальная гипертензия). Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Применение препарата Амлодипин-кв

Взрослым — внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
При АГ (артериальная гипертензия), стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии: средняя суточная доза — 5 мг, при необходимости дозу постепенно, на протяжении 7–10 дней, повышают до максимальной суточной дозы — 10 мг. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально.

Противопоказания к примененинию препарата Амлодипин-кв

Индивидуальная повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или другим компонентам препарата; выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ≤90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок, нестабильная стенокардия, тахикардия, острый инфаркт миокарда (включая 1 мес после перенесенного инфаркта), выраженный стеноз устья аорты, период беременности и кормления грудью, детский и юношеский возраст ≤18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Побочные эффекты препарата Амлодипин-кв

со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, одышка, выраженное снижение АД, васкулит, приливы крови к лицу; редко — стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия (фибрилляция предсердий и желудочковая тахикардия); очень редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности, экстрасистолия.
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги; редко — астения, нервозность, потеря сознания, парестезии, тремор, бессонница, депрессия; очень редко — атаксия, апатия, ажитация, амнезия.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, гипербилирубинемия; редко — повышение уровней печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, желтуха, панкреатит, сухость во рту, метеоризм, запор или диарея, гиперплазия десен; очень редко — гастрит, повышение аппетита.
Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (голеней и стоп); редко — сексуальные нарушения (в том числе снижение потенции), повышение частоты мочеиспусканий, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — артралгия, артроз, миалгия (при продолжительном применении); очень редко — миастения.
Со стороны кожи: очень редко — ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь (эритематозная, макулопапулезная, крапивница), зуд.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазу; редко — ксерофтальмия; очень редко — нарушение аккомодации.
Другие: редко — диспноэ, гинекомастия, урикемия, увеличение/уменьшение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, шум в ушах, боль в спине, носовое кровотечение, повышенная потливость; очень редко — холодный липкий пот, кашель, ринит, паросмия, нарушение вкусовых ощущений.

Особые указания по применению препарата Амлодипин-кв

С осторожностью назначают при нарушении функции печени, синдроме слабости синусного узла (выраженная брадикардия, тахикардия), легкой или умеренной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии (особенно обструктивной), пациентам пожилого возраста.
Амлодипин не вызывает синдрома отмены, однако перед окончанием лечения рекомендуется постепенное снижение дозы.
Грейпфрутовый сок может незначительно повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, что не сопровождается клинически значимым снижением АД.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения препарата в период беременности не установлена, препарат назначают только по жизненными показаниям в случае, когда ожидаемый эффект терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации кормление грудью необходимо прекратить.
Дети. Амлодипин не предназначен для лечения детей и подростков в возрасте ≤18 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. На время лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поскольку препарат может вызвать головокружение и сонливость (особенно в начале терапии).

Взаимодействия препарата Амлодипин-кв

Ингибиторы микросомального окисления повышают уровень амлодипина в плазме крови (повышается риск развития побочных эффектов), индукторы микросомального окисления — снижают. Гипотензивный эффект амлодипина снижают НПВП, особенно индометацин (задержка натрия и угнетение синтеза простагландинов почками), α-адреномиметики, эстрогены (задержка натрия), симпатомиметики; повышают — амиодарон, хинидин, блокаторы α1-адренорецепторов, нейролептики, другие блокаторы кальциевых каналов. Гипотензивный и антиангинальный эффект амлодипина повышают тиазидные и петлевые диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты. Препараты кальция снижают эффекты амлодипина. Прокаинамид, хинидин и другие средства, которые вызывают удлинение интервала Q–T, повышают отрицательный дромотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала Q–T.
Амлодипин увеличивает выраженность симптомов побочного действия препаратов лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Передозировка препарата Амлодипин-кв, симптомы и лечение

Симптомы: выраженная периферическая вазодилатация и снижение АД, рефлекторная тахикардия, нарушение сердечного ритма и проводимости.
Лечение: перевести пациента в положение лежа и поднять ноги. Промывание желудка, назначение активированного угля, при значительном снижении АД — поддерживание функции сердечно-сосудистой системы, постоянный мониторинг функции сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. С целью восстановления сосудистого тонуса — назначение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению). В/в введение кальция глюконата уменьшает выраженность симптомов блокады кальциевых каналов. Гемодиализ неэффективен.

Читайте также: