Основное противоядие антидот при отравлении антикоагулянтами

Обновлено: 24.04.2024

Препараты, нарушающие нормальную работу системы свертывания крови, активно используются для истребления мышевидных грызунов не только в частном секторе, но и в городских районах. В практике автора встречались пациенты, нашедшие ядовитую приманку на соседнем садовом участке, в парадной дома, где проживал владелец пациента, и даже в гостиничном номере.
Иногда владельцы успевают заметить, что собака что-то поедает, и взять образец с собой в клинику. Это наилучший вариант, позволяющий установить отравляющее вещество, вычислить, получил ли пациент токсическую дозу, и предотвратить появление симптомов кровоточивости своевременным лечением.
В других случаях владельцы уверены в том, что их питомец не съел ничего подозрительного, но клиническая картина и характерное нарушение коагулограммы свидетельствуют в пользу отравления родентицидами.
К отравлению антикоагулянтными родентицидами чувствительны все виды животных: кошки, хорьки, еноты, зайцеобразные, грызуны, но в практике автора чаще встречаются собаки. В иностранной литературе отмечают частые отравления кошек, охотящихся на отравленных грызунов.

Сложность диагностики отравления антикоагулянтными родентицидами заключается в том, что кровоточивость проявляется через несколько суток после поедания яда, а также в многообразии клинических признаков, с которыми животное может попасть на прием к врачу.

Токсические вещества

Существует большая группа соединений, выпускаемых в форме гранул, порошков и приманок на основе кумарина. Основное соединение – варфарин – было открыто после обнаружения кровоточивости у коров, поедающих заплесневелый сладкий донник. Растение содержит кумарин, который под воздействием плесеней трансформируется в дикумарол, обладающий большей токсичностью.

заплесневелый сладкий донник (редко – у домашних хищников);
лекарства (варфарин);
антикоагулянтные родентициды первого и второго поколения;
отравленные мыши и крысы.

Острая токсичность

Токсины обладают кумулятивным эффектом. Токсичность возрастает при повторном применении (табл. 1).
Не всегда поедание родентицидов приводит к нарушению свертываемости крови. Есть препараты с иным токсическим действием, например фосфид цинка, брометалин, холекальциферол и стрихнин. Поэтому не следует пренебрегать диагностикой, если достоверно известно о поедании животным яда для крыс, но неизвестно действующее вещество этого яда.

Кумарины угнетают эпоксид-редуктазу – фермент, необходимый для активации витамина К1.
Нарушается работа витамин К1-зависимых факторов свертывающей системы крови – II, VII, IX и X.
Фактор VII имеет самый короткий период полувыведения (6 часов), поэтому свертывание по внешнему пути (ПВ) будет удлиняться первым. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) удлиняется в течение суток после ПВ.

Клинические признаки

Кровоточивость редко развивается сразу после отравления, чаще всего первые признаки проявляются через 2–7 дней после поедания яда. Это связано с тем, что истощение запасов факторов свертывания крови происходит постепенно.

Клиническая картина зависит от источника кровотечения. На прием может попасть собака с кровотечением из десен после игр с палками или поедания костей. Это может быть носовое кровотечение, внезапный подкожный отек (гематома) либо опухание одного или нескольких суставов (фото 2).

Нередко поступают животные с одышкой и бледными слизистыми при кровотечении в грудную или брюшную полость (фото 3, 4). Также привозят собак с рвотой кровью и меленой. Иногда поступают пациенты с судорогами или комой, связанной с кровоизлиянием в головной мозг.

Клинические признаки кровоточивости в нескольких местах, например мелена и одышка или кровотечение из носа и отекший сустав.
ОКА. Снижен гематокрит при нормальном количестве тромбоцитов. При незначительной кровопотере анемии может не быть.
Удлинение времени остановки кровотечения на 25 % при тесте с повреждением слизистой оболочки щек.
Коагулограмма. В ранний период признаком нарушения по внешнему пути является увеличение ПВ (протромбинового времени) и АЧТВ, позднее присоединяется внутренний путь и увеличивается тромбопластиновое время. АЧТВ значительно увеличивается до 200–400 и выше, это характерный признак отравления антикоагулянтными ядами.
Ответ на терапию К1. В течение 24–48 часов после начала терапии антидотом кровотечение прекращается и состояние стабилизируется.
Тест PIVKA (накопление в крови неактивных факторов свертывания). Недостаток – тест недоступен большинству лабораторий нашей страны.

Лечение

При обращении через несколько часов после поедания приманки и отсутствии клинических признаков необходимо провести деконтаминацию: спровоцировать рвоту инъекцией ксилазина или провести промывание желудка. Затем назначается активированный уголь – 1 таблетка на кг веса животного каждые 6 часов в течение суток.

Наличие клинических признаков требует применение антидота – витамина К1 (конакиона, каджекта). Начальная доза составляет 2,5 мг/кг каждые 12 часов в течение 2 дней, далее в той же дозе – 1 раз в день в течение 7 дней. Для крупных собак достаточна дозировка 1 мг/кг. Этого же количества антидота достаточно при отравлении варфарином или при лечении, начатом до появления признаков кровоточивости. У кошек рекомендуемые дозировки выше – 5 мг/кг.

Если отравляющее вещество принадлежит ко второму поколению антикоагулянтных родентицидов или конкретное действующее вещество неизвестно, следует принимать антидот в течение 4–6 недель в дозировке 1–2,5 мг/кг 1 раз в 7 дней.

Антидот начинает действовать через 12 часов после введения, поэтому для немедленного восполнения факторов свертывания показано переливание плазмы крови в дозировке 3 мл/кг веса. При тяжелом кровотечении и вызванной им анемии производится переливание цельной крови по 10–20 мл/кг веса.

Следует помнить, что витамин К3 (викасол) не является антидотом. Более того, данный препарат токсичен для собак и кошек и может усилить кровопотерю, вызвав окислительный гемолиз эритроцитов.

К1, в отличие от многих других препаратов, наиболее эффективен при приеме внутрь. Желательно избегать внутривенного введения К1, поскольку оно нередко сопровождается анафилактическим шоком. Не рекомендуется и внутримышечное введение препарата, т.к. это может спровоцировать кровотечение и образование гематомы, доставляющей значительный дискомфорт животному.
Инъекционные формы К1 вводят подкожно. Данный тип введения тоже может приводить к развитию гематом, но в области холки они не так беспокоят пациента. Для минимизации риска кровотечений используется наиболее тонкая игла. Для лучшего всасывания препарата из подкожной клетчатки инъекции производятся в несколько точек.

Важно отметить, что инъекций любых других препаратов следует избегать – польза от них сомнительна, а риск кровотечения значителен, кроме того, многие из них усиливают токсичность антикоагулянтных родентицидов.

ацетаминофен (например, парацетамол, панадол);
нестероидные противовоспалительные средства (например, фенилбутазон, кетопрофен, аспирин, ибупрофен, мелоксикам);
кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон);
некоторые антибиотики (например, триметоприм-сульфаниламидные препараты, хлорамфеникол, неомицин, метронидазол, эритромицин, кларитромицин, тетрациклин, ципрофлоксацин);
некоторые антимикотики (например, флуконазол, итраконазол);
циметидин;
омепразол;
гормоны: АКТГ, тироксин;
некоторые растительные экстракты: гинкго, папайя, папаин, дягиль лекарственный, женьшень, чеснок, имбирь, красный клевер, дьявольский коготь, конский каштан.

Отравление собак и кошек родентицидами на основе антикоагулянтов относится к наиболее частым приобретенным нарушениям свертываемости крови. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный за исключением пациентов с кровоизлиянием в мозг.

Клинический случай

В ветеринарную клинику поступила семилетняя сука, лабрадор-ретривер, по кличке Рашель, невакцинированная.

Анамнез: собака находилась на даче, убегала от владельцев, склонна подбирать пищу на улице. Вечером накануне обращения в клинику наблюдалась рвота с кровью. Затем развился кашель, появилась инспираторная одышка. Владельцы обратились в стороннюю клинику, где был сделан рентгеновский снимок шеи, введены препараты преднизолона, мезатона и фуросемида. На фоне введения препаратов кашель прошел, но через несколько часов возобновился, помимо одышки и рвоты с кровью, также наблюдалась мелена.
Питание собаки состояло из обычного рациона (сухой корм) с добавлением лакомств со стола (сыр, печенье, хлеб), кроме того, соседи регулярно угощали собаку объедками.

При осмотре: температура – 39,3° С, вялость, слабость, выраженная инспираторная одышка, влажный кашель. Аускультативно – тоны сердца приглушенные слева, звуки плеска на вдохе и выдохе. Видимые слизистые оболочки синюшные.
На рентгене: отек легких, преимущественно слева.
Клинический и биохимический анализы крови: без отклонений от нормы.
Результат коагулограммы представлен в таблице 2.

Заключение

Отравление антикоагулянтными родентицидами является угрожающим жизни состоянием, требующим экстренной помощи. При грамотном применении антидота прогноз хороший, животные быстро и полностью восстанавливаются, отдаленных последствий отравление на организм не оказывает.

Антидоты (противоядния) для лечения отравлений и их запасы в больницах

Антидоты, т. е. противоядия, могут спасти человеку жизнь. Они способны облегчить последствия отравления и уменьшить расходы на лечение, сократив его продолжительность. Некоторые антидоты (например, налоксон, флумазенил) дают быстрый и сильный клинический эффект.

Другие не действуют на все проявления определенной интоксикации (например, хелатирующие средства), а ограниченное количество таких веществ лишь способствует выздоровлению, не проявляя специфической антидотной активности (например, диазепам при отравлении фосфорорганическими веществами). По этическим соображениям контролируемых клинических исследований в этой области проводилось мало. Антидоты — это биологически активные вещества, они часто индуцируют нежелательные реакции (например, налоксон, флумазенил).

Meredith и соавт. составили список антидотов и других веществ, полезных при лечении отравлений. Похоже, в отношении этих веществ существуют определенные национальные традиции (например, 4-диметиламинофенол применяют при цианидной интоксикации в Германии, а во Франции в данном случае предпочитают гидроксокобаламин, силибинином лечат аманитиновые отравления в Австрии и Германии), однако большинство антидотов благодаря широкому распространению специальной информации (медико-токсикологическая литература, национальные и международные конференции) используется практически повсеместно.

Доступность ряда антидотов (например, гидроксокобаламина в США) ограничена из-за государственной регламентации их использования, остутствия экономических стимулов у производителей и недостатка соответствующих контролируемых исследований.

Некоторые противоядия, широко применяемые в первые часы лечения больного с передозировкой, антидоты против кардиотоксичных препаратов и ядов приведы в таблицах ниже.

Комитет по острой и интенсивной терапии Американской академии клинической токсикологии предложил для региональных центров лечения отравлений правила оценки контролируемых ими медицинских учреждений, в том числе количественные рекомендации по адекватным обычно используемым антидотам.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках Международной программы по химической безопасности (МПХБ) и с помощью Комиссии Европейского Экономического Сообщества (ЕЭС) приступила к выпуску всеобъемлющей серии публикаций, посвященных оценке антидотов. Национальный капитолийский центр предложил список с указанием количества используемых при лечении отравлений средств, рекомендуемых для отделений неотложной медицинской помощи или аптек

Средства, применяемые для профилактики всасывания ядов, усиления их выведения или купирования симптомов их действия:

A. Рвотные средства:
Апоморфин
Ипекакуана

Б. Слабительные средства и растворы для полного промывания кишечника:
Цитрат магния
Сульфат магния
Маннитол
Сульфат натрия
Сорбитол
Жидкости для полного промывания кишечника

B. Средства, изменяющие рН мочи:
Хлорид аммония Аргинингидрохлорид
Соляная кислота
Бикарбонат натрия

Г. Средства, препятствующие всасыванию токсинов в желудочно-кишечном тракте:
- Активированный уголь. (Большинство отравлений) наперстянка, кумарин, кепон
- Фулперова земля. Паракват, дикват, калий, медь, ферроцианид
- Симетикон. Пенообразующие детергенты
- Бикарбонат натрия. Железо, ртуть, фосфорорганические соединения
- Сульфат натрия. Свинец, висмут, барий
- Крахмал.

Д. Средства, препятствующие поглощению ядов кожей и/или ее повреждению:
- Гель глюконата кальция: плавиковая кислота
- Макрогол 400: фенол

* Приведены некоторые терапевтические средства, не являющиеся антидотами, согласно общепринятому определению, но приближающиеся к ним в связи с той важной и иногда специфической ролью, которую они играют при лечении отравлений.
На практике они применяются очень часто как при отравлениях, так и в других клинических ситуациях.
Их эффективность, как правило, не вызывает сомнений: большинство входит в набор средств, обязательных для отделений неотложной помощи. * Дозы для взрослых.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лечение отравления варфарином (кумарином)

а) Стабилизация состояния при отравлении варфарином. Morgan отмечает, что ребенок, проглотивший несколько кусочков (или упаковку массой 25 г) 0,005 % отравы для крыс за один прием, обычно находится вне опасности и в лечении не нуждается. Если было проглочено более 25 г отравы, концентрация которой составляла 0,005 % (за один прием или в течение нескольких дней небольшими порциями), следует начать лечение.

Пациентов, получивших передозировку перорального антикоагулянта или проглотивших неопределенное количество лекарственного вещества либо родентицида, следует доставить в отделение интенсивной терапии, где может быть обеспечено тщательное врачебное наблюдение и есть условия для адекватного лабораторного контроля параметров свертывающей системы крови.

Пристальное врачебное наблюдение необходимо для того, чтобы своевременно обнаружить обструкцию дыхательных путей, обусловленную кровотечением. Прием пероральных анти коагулянтов должен быть немедленно прекращен. Тайные источники необходимо исключить.

На основании данных обстоятельного изучения родентицидов противосвертывающего действия в течение 5 лет исследовательская группа штата Вашингтон считает, что в случае однократного проглатывания простых родентицидов варфариновой или суперварфариновой групп без клинических симптомов нет необходимости ни в деконтаминации, ни в разбавлении, ни в обращении в службы "скорой помощи", ни в стационарном лечении, ни в определении протромбинового времени.

Исследователи рекомендуют в первую очередь убедить родителей или лиц, заменяющих родителей, в необходимости наблюдать за ребенком, чтобы вовремя обнаружить признаки кровотечения или появление синяков.

В случае попыток суицида, совершаемых подростками или взрослыми, или в случае неоднократных проглатываний, особенно с участием животных (например, собак), традиционная неотложная терапия может иметь решающее значение. Берут кровь на экспресс-анализ для определения протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени, делают клинический анализ.

Протромбиновое время следует определять каждые 12 ч в течение нескольких дней, даже если в исходном исследовании не отмечалось значительного замедления. Если кровотечение сильное, недостаточность факторов II, VII, IX и X возмещают цельной кровью или плазмой (включая свежезамороженную плазму). Ни один из факторов свертывания крови II, VII, IX и X не лабилен при хранении, поэтому использование свежей или замороженной цельной крови или плазмы не является абсолютно необходимым. Следует учитывать потенциальный риск заражения вирусным гепатитом и СПИДом.

Международное нормализованное соотношение (МНС) и снятие противосвертывающего действия варфарина

Витамин К обычно возмещает недостаточность зависимых от витамина К факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S.

Передозировки варфарина у пациентов с искусственными клапанами сердца требуют длительного контролируемого частичного обращения противосвертывающей активности, пока концентрации варфарина и метаболитов не снизятся до терапевтического плазменного уровня, равного 3,0 мкг/мл. Как сообщили Toolis и соавт., в результате вливаний свежезамороженной плазмы, проводившихся каждые 12 ч, периоды полужизни варфарина у двух пациентов составили 80 и 45 ч. Кровотечения не наблюдалось.

Протромбиновое соотношение необходимо определять несколько раз в сутки (каждые 12—24 ч после исходного исследования), чтобы установить количество и сроки подачи плазмы. По концентрациям варфарина в плазме можно определить приблизительную продолжительность курса лечения.

б) Очистка пищеварительного тракта. Ипекакуана способна индуцировать внутричерепное кровоизлияние в результате повышения внутричерепного давления. Рвота, вызванная ипекакуаной, может спровоцировать кровотечение в желудочно-кишечном тракте.

Промывание желудка следует производить отсосом или посредством эндотрахеальной интубации с использованием трубки с надувной манжетой, если пациент без сознания или у него притуплена чувствительность. Промывание желудка тоже может спровоцировать кровотечение. Эффективность опорожнения желудка еще не установлена.

Через желудочный зонд можно ввести активированный уголь в виде водной суспензии. Рекомендуемые дозы 50—100 г для взрослых и 15—50 г для детей.
Действие слабительных средств не изучалось.

в) Усиление выведения варфарина. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ нецелесообразны. Гемоперфузия не применялась. Холестирамин, ежедневно вводимый в количестве 12—16 г дробными дозами, успешно сокращает период полужизни и способствует более интенсивному очищению организма от пероральных антикоагулянтов. По некоторым данным, он эффективен при передозировках варфарина, что, возможно, обусловлено прерыванием энтерогепатической рециркуляции варфарина.
Обменное переливание крови может оказаться эффективным при серьезных, опасных для жизни ребенка передозировках, однако недостаточность имеющихся данных не позволяет говорить об этом с уверенностью.

г) Антидоты варфарина. Витамин К1 (фитонадион) способствует снижению протромбинового времени до нормального уровня и уменьшению или прекращению кровотечений.

Если проглочены избыточная доза перорального противосвертывающего лекарственного средства или неизвестная доза перорального противосвертывающего пестицида (например, бродифакума, дифенакума), витамин К1 (фитонадион Mephyton) вводят перорально в дозе 10— 25 мг/сут взрослым и 5—10 мг в сутки детям. Действие витамина К, кратковременно, и поэтому его можно вводить многократно.

Интенсивность обмена К, составляет 30—50 % в час; т. е. весь содержащийся в организме витамин К, замещается каждые 2—3 ч. Вводимый внутримышечно фитонадион (аквамефитон) можно назначать взрослым в дозе 5—10 мг и детям до 12-летнего возраста в дозе 1—5 мг. При сильных передозировках родентицида может потребоваться вводить дозы до 100—125 мг/сут в течение многих недель и месяцев.

Внутривенно витамин К можно вводить медленным вливанием в 0,9 % растворе хлорида натрия или глюкозы. Слишком быстрое вливание может вызвать покраснение, цианоз, головокружение, гипотензию и бронхостеноз. Последующие дозы определяются протромбиновым временем, но оно часто не начинает снижаться до нормы в течение по меньшей мере 3—4 сут. Затем витамин К, вводят внутримышечно или перорально по 10 мг, от 3 до 5 раз в день. Анафилактические реакции могут наблюдаться во время или через несколько минут после прямого внутривенного вливания неразбавленного витамина К1.

Фитонадион быстро абсорбируется при подкожном введении. Последнее предпочтительнее внутривенного, если только не возникнут проблемы, связанные с подкожной абсорбцией.

Если гематологический риск невелик, внутримышечно витамин К может быть введен один (5—10 мг) раздельными дозами.

Рекомендуемая схема лечения при проглатывании антикоагулирующего родентицида (АКР). ПВ — протромбиновое время.

Витамин К1 неэффективен для лечения варфариновой и суперварфариновой интоксикации. Реакция на его введение плохая, и применять его не следует.

Концентрат факторов II, IX, X и внутривенный витамин К1 (2,5 мг) применяют при передозировках пероральных антикоагулянтов. Оба продукта улучшают протромбиновое время и парциальное тромбопластиновое время и способствуют повышению ранее сниженных уровней факторов II, VII и X. Максимальная активность концентрата отмечается через 30 мин, за исключением активности фактора VII. Витамин К, начинает корректировать эти параметры, включая активность фактора VII, через 2 ч, а через 24 ч отмечается перекорректировка.

Концентрат легче контролируется, но его введение сопряжено с опасностью передачи ни А ни В гепатита и СПИДа. Поэтому его применение при передозировках пероральных антикоагулянтов должно быть ограничено коррекцией опасных для жизни кровотечений.

Протромбиновое время следует контролировать часто. При тяжелых отравлениях витамин К, следует непрерывно вводить до тех пор, пока уровень варфарина в плазме не достигнет терапевтического (

При выборе витамина К в качестве средства для снятия избыточного противосвертывающего действия варфарина предполагается, что кратковременное повышение МНС сопряжено со значительным риском кровотечения. Следующие факторы обусловливают повышенный риск кровотечения во время длительного противосвертывающего действия варфарина: возраст пациента старше 65 лет; наличие в анамнезе цереброваскулярного заболевания, инсульта или желудочно-кишечного кровотечения; болезнь сердца; одновременное лечение аспирином и гипертензия.

Варфариновая терапия высокой интенсивности также сопряжена с повышенной опасностью кровотечения.

Парентеральное введение витамина К с целью коррекции МНС у пациентов с избыточной антикоагулирующей активностью отнюдь не безопасно. Быстрое внутривенное введение может сопровождаться покраснением лица, потоотделением, болью в груди, гипотензией или диспноэ с анафилаксией или без нее. Были случаи церебрального тромбоза и летального исхода, обусловленные внутривенным и внутримышечным введением витамина К. Введение витамина К может затруднить последующие попытки достичь пероральной антикоагуляции.

В отсутствие кровотечения консервативное лечение без применения витамина К безопасно и позволяет избежать проблем, сопутствующих введению витамина К. Для того чтобы определить пригодность парентерального или перорального введения витамина К в сопоставлении с консервативными методами лечения пациентов с избыточной противосвертывающей активностью, необходимо в будущем провести дополнительные рандомизированные исследования.

д) Поддерживающая терапия отравления варфарином:
1. Контролировать время коагуляции, кровотечения и одностадийное протромбиновое время. Пациенты должны находиться в больнице под постоянным наблюдением до получения лабораторных и клинических данных о том, что угрозы кровотечения нет.
2. Фенобарбитал в дозе 100—120 мг/сут индуцирует гепатический микросомальный обмен кумаринов; эти данные не подвергались тщательной проверке и лекарственное средство не могжет быть в настоящее время рекомендовано.
3. Пациентам, которые нуждаются в неотложном хирургическом вмешательстве в связи с передозировкой пероральных антикоагулянтов, могут потребоваться обменные переливания цельной крови или плазмы с частым определением гематокритного числа; частые анализы на кровь в моче, рвотных массах и стуле; измерение пульса, дыхания и кровяного давления; осмотр кожи и мышц с целью выявления признаков недавнего кровотечения.
4. Лечение сульфатом железа может помочь восполнить массу красных кровяных телец.
5. До выписки из стационара больного должен проконсультировать психиатр.
6. Пациента нельзя выписывать, пока не разработана программа последующего врачебного наблюдения (гематологический контроль и психиатрическая помощь).

В таблице выше представлено соотношение МНС и снижения противосвертывающей активности варфарина.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение отравления гепарином

а) Стабилизация состояния при отравлении гепарином. Пациент должен быть доставлен в отделение интенсивной терапии, где обеспечивается тщательный мониторинг параметров свертывания крови. Парентеральное введение гепарина следует прекратить. (Перорально принимаемый гепарин не опасен, поскольку он инактивируется желудочным соком.) За пациентом необходимо вести пристальное наблюдение, чтобы не допустить обструкции дыхательных путей, обусловленной кровотечением.

Состояние дыхательных путей, дыхания и кровообращения следует немедленно проанализировать и оказать необходимую помощь. Дыхательный объем должен составлять по меньшей мере 10—15 мл/кг.

Нужно взять кровь для исходного клинического анализа крови, определения числа тромбоцитов, коагуляционных показателей (время кровотечения, время свертывания крови) и активированного парциального тромбопластинового времени.

Если кровотечение минимальное, следует прекратить введение гепарина (короткий период полужизни). Если кровотечение сильное или допущена чрезмерная передозировка гепарина, необходимо обдумать возможность применения протамин-сульфата (см. "Антидот" ниже). Мониторинг активированного парциального тромбопластинового времени должен проводиться часто.

б) Усиление выведения. Диализ (перитонеальный диализ, гемодиализ) оказался неэффективным. Неактивные продукты обмена экскретируются с мочой.

в) Антидоты гепарина. Нейтрализация гепарина внутривенной инъекцией протамин-сульфата происходит в течение примерно 30— 60 с. Протамин-сульфат применяют при сильных передозировках или кровотечениях, вызванных гепарином. Могут отмечаться аллергические реакции (анафилаксия, анафилактоидные явления).

Введение протамина в дозе 50 мг (10 мг/мл) в течение 10 мин позволяет избежать острой гипотензии, брадикардии, диспноэ, временного покраснения и ощущения жара. Для мониторинга применения протамина можно определить активированное парциальное тромбопластиновое время через 5—15 мин после введения протамин-сульфата.

Примерно 1 мг протамин-сульфата нейтрализует 90—115 ЕД гепарина. Если протамин-сульфат вводят в первые несколько минут после внутривенной инъекции гепарина, то на каждые 100 ЕД гепарина можно использовать 1 — 1,5 мг протамин-сульфата. Если после инъекции гепарина прошел 1 ч, на каждые 100 ЕД гепарина можно вводить 0,5— 0,75 мг протамин-сульфата; если прошло больше 2 ч, на каждые 100 ЕД гепарина можно вводить 0,25—0,375 мг протамин-сульфата.

Если применяется коммерческий гепарин, 1 мг эквивалентен приблизительно 120 ЕД.

"Гепариновый рикошет" определяется как восстановление противосвертывающей активности в организме пациента, у которого содержащийся в крови гепарин адекватно нейтрализован протамином. Это потенциальное геморрагическое расстройство, сопутствующее использованию аппарата искусственного кровообращения и применению протамин-сульфата или протамин-хлорида.

г) Поддерживающая терапия при отравлении гепарином:
1. Ежедневно контролировать параметры свертывания крови, особенно активированное парциальное тромбопластиновое время и число тромбоцитов.
2. При развитии тромбоцитопении принять во внимание вероятность ГИТТС. Могут оказаться полезными переливания тромбоцитарной массы.
3. При сильном кровотечении может потребоваться цельная кровь или плазма, а также последующее лечение с применением сульфата железа для восполнения массы красных кровяных клеток.
4. Если кровотечение не сильное, пациент находится в стационаре до тех пор, пока не будет установлено, что параметры свертывания крови нормальные, он или она бессимптомны и нет очевидного источника кровотечения.
5. Послебольничное лечение должно включать тщательное врачебное наблюдение, чтобы не допустить "гепаринового рикошета" или индуцированного гепарином тромбоза.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Производитель лекарственных препаратов Portola Pharmaceuticals сообщила о том, что FDA одобрила к применению антидот к антикоагулянтам – ингибиторам Ха фактора – Andexxa. Препарат представляет собой молекулу каталитически не активного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa фактора, которая высокоаффинно связывает молекулы прямых и непрямых ингибиторов Xa фактора. Показаниями к введению антидота является угрожающее жизни или неконтролируемое кровотечение на фоне приема ривароксабана или апиксабана. Для других ингибиторов Ха фактора антидот пока использовать не следует.

В настоящее время уже миллионы пациентов принимают ингибиторы Ха фактора. Только в США 117 тыс пациентов госпитализируется ежегодно в связи с геморрагическими осложнениями, развившимися на фоне приема этих препаратов. В месяц умирает порядка 2 тыс пациентов в связи с кровотечениями на фоне приема ППАКГ.

На нынешнем этапе одобрение FDA основано преимущественно на результатах, полученных на здоровых добровольцах. В исследованиях 3 фазы ANNEXA-R и ANNEXA-A было показано, что введение антидота снижает анти-Ха активность ривароксабана на 97%, апиксабана – на 92% (указаны медианы значений). Также в настоящее время доступны промежуточные данные продолжающегося открытого исследования ANNEXA-4, в которое включались пациенты, у которых на фоне приема апиксабана, ривароксабана, эдоксабана или эноксапарина развилось большое кровотечение. Снижение анти-Ха активности был зафиксировано у 92% больных. Достичь полного или удовлетворительного гемостаза через 12 часов от введения антидота удалось у 83% пациентов. Через 30 дней наблюдения частота смерти составила 12%, тромботических осложнений - 11%.

В дальнейшем FDA планирует контролировать постмаркетинговые результаты применения препарата. В 2019г. стартует рандомизированное клиническое исследование, призванное сравнивать применение Andexxa и стандартную тактику лечения кровотечений.

В документе FDA упоминается, что применение препарата Andexxa может быть связано с развитием тромботических осложнений (как венозных, так и артериальных, в том числе – инфаркта миокарда и ишемического инсульта), внезапной сердечной смерти. Подобные осложнения регистрировались у пациентов, включенных в исследование ANNEXA-4. (У здоровых добровольцев тромботических осложнений не было). Для снижения риска тромботических осложнений следует возобновить лечение антикоагулянтами так быстро, как позволит состояние пациента.

У пациентов, получающих Andexxa, наиболее вероятными (>5%) являются инфекционные осложнения – мочевая инфекция и пневмония. У здоровых добровольцев чаще всего (>3%) развивались местные реакции в месте введения.

Доклад на научной сессии АСС 2018, Орландо. Stuart Connolly, Mark Crowther, Truman J. Milling, et al. Interim Report on the ANNEXA-4 Study: Andexanet For Reversal of Anticoagulation in Factor Xa - Associated Acute Major Bleeding.

Читайте также: