Основные резервуары вич в организме

Обновлено: 19.04.2024

· РНК содержащий ретровирус, имеет обратную транскриптазу и эндонуклеазу, открыт в 1983г. (Роберт Галло и Люк Монтанье). Известно 2 типа ВИЧ, А-ВИЧ-1 (HIV – 1) и Б-ВИЧ?2 (HIV?2).

Пути передачи

· половой (гомо- и гетеросексуальный, при однократном гетеросексуальном контакте вероятность заражения составляет 0,1-1%);

· Основной резервуар ВИЧ в организме инфицированного – лимфоидные ткани, поражаются также клетки ЦНС, кишечника

· Инфицировано ВИЧ за год около 280 тысяч человек, общее количество людей, живущих с ВИЧ около 1,6 миллиона (0,9% всего взрослого населения региона). С 2003 по 2005гг умерло 62 тыс.чел.

· 75 % лиц, живущих с ВИЧ в странах Восточной, Центральной Европы и СНГ младше 30 лет. В Западной Европе - 33%.

· передача ВИЧ при гетеросексуальном контакте (с 43% в 1998 г. до 59% всех новых диагнозов в 2003 г.)

· В 2004г 30% новых случаев ВИЧ инфекции в Казахстане и Украине произошло за счет заражения половым путем, в Молдавии и Беларуси – 45%.

ВИЧ инфекция в России

В 2001 году 189 стран мира, включая Россию одобрили Декларацию о приверженности делу борьбы с ВИЧ/СПИДом.

«ВИЧ/СПИД - это европейская проблема. Это заболевание является одной из самых серьезных социальных и политических проблем, с которыми приходится сталкиваться в результате расширения Европейского союза”. Питер Пиот, Исполнительный директор Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу

· Демографические сдвиги (изменения в возрастной и половой структуре населения; увеличение численности лиц подросткового возраста; рост числа разводов; продление периода половой жизни)

· Социально-экономические факторы (урбанизация; увеличение свободного времени; международный туризм; секс-туры; безработица; материальная необеспеченность; снижение жизненного уровня населения)

· Социально-культурные факторы (большая терпимость к различным типам половых отношений; эмансипация; ослабление традиционных норм; исключительная свобода нравов)

· Социально-поведенческие факторы (проституция, употребление наркотиков, рост заболеваний, передаваемых половым путем, наличие групп риска)

Стадии ВИЧ-инфекции

· Кандидоз (оральный кандидоз рассматривается как показатель прогрессирующего СПИДа; эзофарингеальный, бронхиальный и легочный кандидозы являются потогномоничными)

1 случай на 450 000 – 660 000 переливаний

Переливание проверенной на ВИЧ крови (ложно-отрицательный тест)

1 случай инфицирования на 1000 актов

Вагинальный секс с инфицированным партерном

3 случая инфицирования на 1000 уколов инфицированной иглой

Случайный укол инфицированной иглой в медицинском учреждении

10-20 случаев инфицирования на 1000 инъекций инфицированной иглой

Внутривенное введение наркотика инфицированной иглой

5-30 случаев инфицирования на 1000 актов

Анальный секс с инфицированным партнером

Группы риска

· В соответствии с прогнозом Правительства РФ к 2050г численность населения может сократиться на 30% (до 101,3 млн.чел)

· Увеличение расходов на поддержку населения, нуждающегося в социальной помощи (больные, сироты, иждивенцы)

Наряду с этим быстро увеличивается число лиц, заразившихся половым путем. Удельный вес их в общем числе зараженных возрос с 6% в 2001г. до 24,1%в 2004г, а в Краснодарском крае, Калужской, Нижегородской, Тверской и других областях он достигает 30-40%.

· В 2005 г. женщины в России чаще заражались при сексуальных контактах с мужчинами, таким путем инфицированы 60% женщин в возрасте 15-30 лет в 2005 году.

По данным военно-врачебных комиссий за последние 3 года по причине ВИЧ-инфекции не были призваны в ряды Российской Армии более 5 тыс. молодых людей и около 20 тысяч молодых людей были освобождены от призыва на военную службу в связи с заболеваниями наркоманией.

· Диагноз ВИЧ-инфекции у женщин в 2005 г. выявлялся чаще в возрасте 20-24 года, у мужчин в возрасте 25-29 лет.

· Среди секс-работников в 2000-2004 гг. высокий уровень инфицированных ВИЧ, сравнимый с показателями африканских стран: от 15% в Москве и Екатеринбурге, до 48% в Санкт-Петербурге и 62% в Тольятти.

Отмечается интенсивный рост ВИЧ-инфицированных в учреждениях пенитенциарной системы с 7,5 тысяч в 1999г. до 37 тыс. человек в 2004г. Из них 5 тысяч ВИЧ-инфицированных остро нуждаются в лечении, но необходимой терапии не получают.

Система эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией в РФ

· Активное выявление ВИЧ-инфицированных при обязательном и добровольном тестировании населения на ВИЧ и единым учетом всех проведенных исследований на антитела к ВИЧ.

· Обязательное проведение эпидемиологического расследования каждого случая ВИЧ-инфекции (для выявления причины заражения и проведения противоэпидемических и профилактических мероприятий).

· Создание сети территориальных и региональных центров СПИД в каждом субъекте Федераций, который осуществляет профилактические мероприятия, эпидемиологический мониторинг за ВИЧ-инфекцией и оказывает лечебно-консультативную помощь инфицированным ВИЧ.

На основании Правил медицинского освидетельствования на выявление заражения ВИЧ от 30.10.1995 проводится:

· работников отдельных профессий - медперсонал учреждений здравоохранения, работающий с ВИЧ+, персонал лабораторий по обследованию на СПИД и другие служащие предприятий, работа которых связана с ВИЧ

· пациенты с рядом клинических показаний, указывающих на наличие ВИЧ, а также больные с рядом заболеваний (либо с подозрением на заболевание), такими как наркомания, ЗППП, саркома Капоши, легочный и внелегочный туберкулез, гепатит В и другие.

· Беременные женщины, по законодательству, подлежат тестированию на ВИЧ в случае забора абортной и плацентарной крови, используемой в качестве сырья для производства иммунобиологических препаратов.

· В плановом порядке тестирование проводится на первом (8 - 12 неделя) и третьем (34 - 36 неделя) беременности.

· В экстренных ситуациях у ранее не обследованных женщин, поступающих для родов, могут применяться разрешенные Минздравом экспресс тест-системы.

· Беременные женщины с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции наблюдаются совместно врачом инфекционистом ЦПБ СПИД и акушером-гинекологом (в ЦПБ СПИД или по месту жительства, в зависимости от местных условий).

· Решение о способе родоразрешения принимается в индивидуальном порядке, учитывая интересы матери и ребенка, сопоставляя в конкретной ситуации пользу от вероятного снижения риска заражения ребенка и риском осложнений в результате операции кесарева сечения.

Назначается как можно раньше, начиная с 8 часа после родов. Если не начата до 72 часов после родов или последнего грудного вскармливания – уже не назначается.

Тактика в отношении женщин поступающей на роды и не проходившей обследование на ВИЧ в период беременности

1. Женщина имела половой контакт с ВИЧ-инфицированным или наркоманом или сама употребляла наркотики если она не обследована на ВИЧ во время беременности, а возможность провести тестирование во время родов отсутствует.

2. Женщина имела половой контакт с больным ВИЧ-инфекцией или наркоманом или сама употребляла наркотики в течение 12 недель до родов. В этом случае химиопрофилактика в родах и новорожденному назначается даже при отрицательном результате обследования на антитела к ВИЧ.

· При двух отрицательных результатах обследования на ДНК ВИЧ в двух пробах, взятых с интервалом в 1 месяц?

Работа по предупреждению распространения ВИЧ регламентируется правовыми документами и, согласно рекомендации ВОЗ, должна предусматривать следующие уровни профилактики:

· Первичный уровень – ограничение числа случаев СПИДа и ВИЧ-инфицирования путем воздействия на специфические причинные факторы, способствующие повышению риска заболевания. На этом этапе профилактики проводят пропаганду безопасного секса, массовый скрининг с использованием ИФА тест-систем.

· Вторичный уровень – раннее выявление и специфическое лечение СПИДа и ВИЧ-инфицированных. Для этого осуществляется поисковый скрининг среди групп риска.

Основные принципы профилактики вич-инфекции среди лиц, употреблящих наркотики (ВОЗ, Европейское региональное бюро)

· Информационная работа и образование. Формирование среди всего населения должной осведомленности в отношении риска ВИЧ-инфекции и других инфекционных заболеваний, а также особого риска, связанного с употреблением наркотиков путем инъекций. Просветительская работа среди употребляющих наркотики и их ближайшего социального окружения.

· Обеспечение легкодоступности социальных служб и служб здравоохранения с точки зрения их местоположения, конфиденциальности, независимости от их возраста, пола, расовой, этнической, религиозной и др. принадлежности, платежеспособности, правового статуса и др.

Основные принципы профилактики ВИЧ -инфекции среди лиц, употребляющих наркотики (ЛВНПИ)
(ВОЗ, Европейское региональное бюро)

· Активная работа среди лиц, вводящих наркотики путем инъекций. Установление контакта со скрытыми наркоманами, предоставление им информации о более безопасном сексе и более безопасных способах употребления наркотиков. Предоставление стерильных игл, шприцев, дез. средств, презервативов, социальных услуг и др.

· Обеспечение ЛВНПИ стерильными инъекционными инструментами и дезинфицирующими материалами, доступ их к ним без какого либо ограничения, предупреждение нежелательных последствий проводимых программ (сбор использованных игл и шприцев, их утилизация и др.)

· заместительную терапию (метадон, бупренорфин, кодеин и др.). Позволяет снизить риск передачи ВИЧ-инфекции, риск передозировки, частоту криминального поведения, частоту инъекционного введения, улучшает соматическое и психическое здоровье этих лиц.

За период с 1987г. - 52 случая заражения ВИЧ-инфекцией через донорскую кровь. За последние 5 лет выявлено и отстранено от сдачи крови около 5 тысяч доноров с ВИЧ.

· В течение года в России проводится в среднем 3,6 миллиона отборов донорской крови, при этом 2-3 отбора в месяц оказываются ВИЧ-положительными. Количество сдач крови составляет 15 на 1000 населения.

Сеть служб переливания крови - 75 региональных и 117 местных станций переливания крови, 3 научно-исследовательских института трансфузиологии, а также приблизительно 30 других объектов (например, военные организации).

Национальная система здравоохранения - 1370 больничных банков крови, около 100 банков крови имеются за пределами системы здравоохранения.

Федеральный центр крови, расположенный в Москве, руководит работой, связанной с переливанием крови, улучшением технологии и управления.

Стратегия работы – отбор крови у доноров из групп низкого риска, проверка собранной крови на ВИЧ и другие трансфузионные инфекции до переливания крови, карантинизация крови, а также снижение количества переливаний крови, не диктуемых необходимостью.

· Работы по профилактике ВИЧ с целью предотвращения распространения инфекции среди населения, в уязвимых группах, как молодежь, потребители внутривенных наркотиков и женщины, предоставляющие платные сексуальные услуги

· Совершенствование существующего законодательства, регулирующего деятельность в области профилактики и борьбы со СПИД

· Сбор, анализ и распространение информации о проектах и программах по профилактике и борьбе с ВИЧ/СПИД, реализуемых государственными, общественными и международными организациями и координация их деятельности.

Внесены изменений в закон по ВИЧ/СПИДУ, от 1995г. "О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)"

-предоставление медицинской помощи ВИЧ-инфицированным - гражданам Российской Федерации в соответствии с Программой государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи;

-обеспечение бесплатными медикаментами для лечения ВИЧ-инфекции в амбулаторных условиях в федеральных специализированных медицинских учреждениях в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, а в учреждениях здравоохранения, находящихся в ведении субъектов Российской Федерации, в порядке, установленном органами государственной власти субъектов Российской Федерации.

П.1. Финансовое обеспечение мероприятий по предупреждению распространения ВИЧ-инфекции, проводимых федеральными специализированными медицинскими учреждениями и иными организациями федерального подчинения, относится к расходным обязательствам России.

П.1.1. Финансовое обеспечение мероприятий по предупреждению распространения ВИЧ-инфекции, проводимых учреждениями здравоохранения, находящимися в ведении субъектов Российской Федерации, относится к расходным обязательствам субъектов.

Отменены право на бесплатный проезд родителей для сопровождения ВИЧ-инфицированного в возрасте до 16 лет к месту лечения и обратно, и также отменено право на внеочередное предоставление жилых помещений для родителей, дети которых являются ВИЧ-инфицированными.

Порядок предоставления указанных гарантий и установления размера надбавок к должностным окладам за работу в особо опасных для здоровья и тяжелых условиях труда работникам федеральных учреждений здравоохранения определяется Правительством Российской Федерации, работникам учреждений здравоохранения субъектов Российской Федерации определяется органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации.

Введено новое положение о страховании работников предприятий, учреждений и организаций государственной системы здравоохранения, осуществляющие диагностику и лечение ВИЧ-инфицированных, а также лиц, работа которых связана с материалами, содержащими вирус иммунодефицита человека. Эти специалисты подлежат:

-обязательному страхованию на случай причинения вреда их здоровью или смерти при исполнении служебных обязанностей в порядке, установленном законодательством Российской Федерации;

-обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

Одной из наиболее приоритетных задач является снижение цен на антиретровирусные препараты и поиск наиболее оптимальных

путей предоставления качественного лечения, которое включает в себя обеспечение приверженности пациентов, контроль

Все мы хорошо знаем, что АРВТ достигла больших успехов, она весьма эффективна. Благодаря чему? Благодаря тому, что в клетке, в которой размножается вирус, есть специальные мишени для АРВТ-препаратов. Что это за мишени? Это ферменты вируса, отвечающие за проникновение в клетку, обратную транскрипцию, интеграцию и, наконец, созревание вирусных частиц.

Цель АРВТ — это стабильное снижение вирусной нагрузки. Каждый, кто лечит ВИЧ-инфекцию, хорошо знает, что сначала вирусная нагрузка снижается очень быстро. Практически за несколько недель она теоретически может упасть до неопределяемого уровня. Почему он достигается так быстро? Потому что на первом этапе применения АРВТ основной мишенью для лекарств являются СД4 лимфоциты, которые находятся, как мы понимаем, в кровотоке и легко доступны для препаратов.

Сейчас мы можем констатировать, что кроме уже названного этапа есть еще и второй этап снижения нагрузки. Этот этап связан с вирусом, попавшим в клетки-макрофаги. Лекарства сюда проникают намного хуже, намного медленнее. Тем не менее продолжение терапии позволяет несколько снизить вирусную нагрузку и в них.

Схема работы антиретровирусной терапии.

Но что происходит с вирусной нагрузкой после того, как она стала неопределяемой? Чтобы ответить на этот вопрос, существуют так называемые ультрачувствительные методы. После того как вирусная нагрузка наконец выходит на плато, мы видим лишь единичные копии РНК вируса, но снизить ее еще больше уже не представляется возможным.

На заре такого рода исследований первой мыслью, которая пришла в голову ученым, было увеличить интенсивность терапии, чтобы достичь полного уничтожения вирусных частиц в организме. Для этого были испробованы несколько вариантов, которые были связаны с повышением дозировок, с увеличением количества препаратов в схеме, с применением новых препаратов. Но ни один из перечисленных инструментов не привел к желаемым результатам. Это, очевидно, указывало на то, что размножение вируса не является главным источником остаточной виремии. Так, к настоящему времени сформировалось представление о так называемых резервуарах ВИЧ.

Спящие хелперы

по теме

Лечение

Как устроены ВИЧ и АРВТ? Объясняем на пальцах

Резервуары бывают двух видов: анатомические и клеточные. Анатомические резервуары — это такие зоны организма, куда не проникает либо плохо проникает лекарство. Таких зон в организме немало. Прежде всего, это центральная нервная система, лимфоузлы, это ЖКТ и костный мозг.

Главный клеточный резервуар — так называемые латентно-инфицированные клетки. Дело в том, что почти все клетки-мишени вируса, в первую очередь хелперные клетки, в определенный момент своей жизни, чтобы выполнить свою функцию, приходят в состояние активации, а после того, как они ее выполнили, дают себе команду апоптоза и погибают.

Клетки памяти сохраняют способность к делению. И делятся простым митозом. Часть из них погибает, но другие могут реактивироваться. Состояние их реактивации достигается разными способами. Иногда это химическое воздействие, иногда физическое, иногда какая-то дополнительная инфекция, которая оказывается в организме.

Т-хелпер

Как только латентно инфицированная клетка оказывается реактивирована, она начинает производить новые вирусные частицы. Что и дает ту самую остаточную виремию, о которой мы говорили выше.

Что делать с этим? Существуют две стратегии излечения. Одна из них называется стерилизующей терапией, или радикацией. Другая — функциональное излечение. Радикация — это полное уничтожение всех резервуаров в организме таким образом, чтобы в нем не осталось ни одной молекулы РНК и ни одной молекулы ДНК вируса.

Функциональное излечение предполагает, что вирус в организме остается в очень небольшом количестве, но при этом излечивающее воздействие приводит к тому, что последующая терапия такому пациенту больше не требуется.

Два пути

Первый случай радикации, о котором мы все уже слышали, — это, конечно, так называемый Берлинский пациент.

Для того, чтобы вирусу присоединиться к клетке, ему нужны два рецептора: один СД4, а другой CCR5. Полноценный CCR5 рецептор кодирует ген CCR5 дикого типа. Но бывает, что в составе этого гена встречается делеция, то есть потеря части хромосомы. Она называется дельта32. В этом случае у человека формируется неполноценный рецептор, а вирус не может присоединиться к клетке-мишени.

Люди с такой мутацией встречаются, и если эта мутация у них в гомозиготе, то они полностью защищены от инфицирования ВИЧ — за редкими исключениями.

Берлинскому пациенту, который был гетерозиготен по дельта32, в результате острого миелогенного лейкоза пришлось сделать полное облучение организма и химиотерапию. АРВТ временно пришлось отменить. После переливания стволовых клеток дельта32 двенадцать лет назад в его организме не удалось встретить ни РНК, ни ДНК вируса.

Так человечество столкнулась с первым случаем полного излечения от ВИЧ-инфекции.

Макрофаг

Уже в этом году, летом, мы услышали еще о двух таких пациентах. У них ситуация была попроще. Лимфома Ходжкина. Лечение было менее тяжелым, им не делали полного облучения, да и химиотерапия была не такая тяжелая. Однократно каждому из них перелили стволовые клетки. В итоге: Лондонский пациент находится в ремиссии уже более двух лет, а Дюссельдорфский — приближается к году.

Считается, что это тоже случаи полного излечения. Но для всех пациентов такая терапия не подойдет. Несмотря на то, что инициатива продолжается и существует целая программа, которая собирает коллекцию стволовых клеток дельта32. На данный момент собрана коллекция потенциальных доноров: около 40 тысяч человек. Безусловно, не всем удастся подобрать донора.

Модификация этого подхода — генная терапия, которая предполагает, что можно взять клетки у человека, уже инфицированного ВИЧ, и вырезать ген CCR5, получив клетки, аналогичные стволовым клеткам дельта32.

В целом, теоретически, это вполне возможно сделать. Такие технологии недавно были использованы на мышах. Более того, в этом году подобную геннотерапевтическую манипуляцию, хоть эксперимент и был воспринят научным сообществом неоднозначно, провели на человеческих эмбрионах. Это знаменитые китайские близнецы.

Впрочем, тут же, появилось несколько публикаций о том, что отсутствие гена CCR5 не совсем безразлично для организма, и люди, у которых такой рецептор отсутствует, подвержены многим другим рискам.

по теме

Лечение

Здесь речь идет о реактивации латентных клеток, чтобы сделать их доступными для АРВТ. На первый взгляд, идея очень хорошая, но на пути этой стратегии уже встретилось немало трудностей. Хотя в некоторых экспериментах объем резервуаров все-таки удавалось снизить, вирусная нагрузка остаточной виремии у пациентов сохранилась. То есть уничтожить вирус в организме врачам так и не удалось.

Основная проблема связана с тем, что резервуары неоднородны. Все клетки в организме, которые имеют на своей поверхности соответствующие рецепторы, могут быть инфицированы. Но они все разные. И разработать препарат, который одинаково работал бы со всеми ними, ученым еще не удалось.

Лабиринт из тупиков

Как этого добиться? На эту тему сейчас проходят исследования. Некоторые из них касаются ограничения процесса инициации транскрипций, в котором принимает участие белок, носящий название Tat. Это самый главный вирусный трансактиватор транскрипций. А также клеточные белки, которые связаны с этим же этапом.

Некоторые связаны с идеей блокирования окружения провирусной ДНК и изменением структуры хроматина. Новые препараты, работающие по этой технологии, так называемые ингибиторы фактора LEDGF/p75, скоро будут апробированы в клинике.

Итак, проблема полного излечения ВИЧ волнует сейчас очень многих ученых, но мы находимся в начале этого сложного лабиринта, который рано или поздно приведет нас к искомой цели.

В каком состоянии находится проблема на данный момент в целом? В этом лабиринте, как вы понимаете, много тупиков. И некоторые из этих тупиков уже пройдены, а это тоже очень важно. Важно понимать, куда ходить не стоит, потому что по мере того, как ошибочные решения будут исключаться, мы, наверное, найдем правильный ответ и придем к искомой цели.

Лично мне кажется, что сейчас настает очень интересный момент. Накопление новых данных идет с огромной скоростью. Во всем мире еженедельно публикуется множество исследований и многие выглядят очень и очень перспективно. А стало быть, в ближайшие несколько лет нам можно ожидать прорыва.

Вирусы могут размножаться только внутри клетки-хозяина, перестраивая ее работу так, что клетка начинает производить новые вирусные частицы. Это серьезно нарушает работу самой клетки и в большинстве случаев ведет к ее гибели. Процесс проникновения и размножения вируса в ней сложный и содержит много стадий, а значит, специальные лекарства могут тормозить его на различных этапах.

В случае с ВИЧ это выглядит так.

по теме

Лечение

Лучшие научпоп-статьи 2018 года

После того как вирусная частица приклеилась к рецепторам CD4 и CCR5/CXCR4 и закрепилась на поверхности клетки, другой специальный белок вируса gp41 соединяет оболочку вируса с мембраной клетки-мишени и помогает вирусу проникнуть внутрь клетки (цифра 2 на схеме). На этом этапе остановить вирус может другая группа препаратов — ингибиторы слияния, например, энфувиртид. Препарат связывается с вирусным белком gp41 и нарушает его работу.

На этом этапе размножение вируса блокирует очень большое количество препаратов из двух классов — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ — ламивудин, абакавир, тенофовир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ — эфавиренз, рилпивирин). Принцип действия у веществ из обеих групп похожий: молекула лекарства связывается с обратной транскриптазой вируса, нарушает ее работу и так блокирует перенос генов вируса из РНК в ДНК. Это не позволяет генам вируса встроиться в ДНК клетки-хозяина и начать производство новых вирусных частиц.

На следующем этапе инфицирования (цифра 4 на схеме) готовая вирусная ДНК проникает в ядро и встраивается в ДНК клетки-хозяина с помощью специального вирусного фермента — интегразы. Работу этого фермента блокируют ингибиторы интегразы, например, долутегравир, не позволяя ДНК вируса встроиться в наши гены.

После того как вирусная ДНК встраивается в ДНК клетки-хозяина, клетка получает неправильную программу и начинает производить вирусные белки и РНК, необходимые для сборки новых частиц вируса (цифра 5 на схеме), используя для этого структуры, которые в норме производят собственные белки клетки. Такая перенастройка производства белка сильно нарушает работу клетки и через некоторое время вызывает ее гибель. Лекарств, которые бы влияли на этот этап размножения вируса, нет, так как здесь вирус использует собственные ферментные системы клетки-хозяина и блокирование их работы какими-то веществами навредит здоровым клеткам.

по теме

Лечение

Ошибка системы. Почему в регионах опять не хватает таблеток от ВИЧ

После синтеза вирусных белков клеткой-хозяином в работу вступает еще один фермент вируса — протеаза (цифра 6 на схеме). Дело в том, что белки ВИЧ синтезируются в виде длинных цепочек белков-предшественников, но они неактивные. Протеаза разрезает эти цепочки на более короткие фрагменты, которые становятся активными белками вируса: из одних собирается вирусная оболочка, другие выполняют функции ферментов (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза, о которых мы говорили выше). Класс лекарств, нарушающих работу вирусной протеазы, включает большое количество препаратов от достаточно старого лопинавира до современного дарунавира. Основной недостаток препаратов этого класса — высокая степень перекрестной устойчивости: если вирус приобретает устойчивость к одному препарату, скорее всего, на него не подействует ни один другой препарат из этого класса.

На последнем этапе (цифра 7 на схеме) вирусные частицы собираются из готовых компонентов (синтезированных клеткой вирусных белков и РНК), как конструктор, и покидают клетку-хозяина. Лекарств, которые бы тормозили эти процессы, пока не существует.

ВИЧ имеет высокую склонность к мутациям, что позволяет ему быстро приобретать устойчивость к лекарствам. Мутации изменяют форму молекул ферментов вируса. Если при этом форма изменится существенно, то фермент не сможет нормально работать и такой вирус размножаться перестанет — это вредная для вируса мутация. Однако в некоторых случаях — при полезных мутациях — форма молекулы фермента меняется не сильно, а так, что сам фермент продолжает нормально работать, но молекула лекарства уже не может с ним связаться.

Поэтому для эффективного подавления размножения ВИЧ обычно назначают три разных препарата из разных групп, влияющих на разные ферменты вируса, блокируя его воспроизводство на разных этапах. Исключением является группа ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ и ННИОТ) — эти лекарства связываются с разными участками молекулы вирусного фермента, поэтому могут назначаться вместе, несмотря на то, что относятся к одной группе. В условиях такой терапии вирусу очень трудно выработать устойчивость, потому что одновременно должно произойти несколько полезных мутаций в разных генах вируса, а это бывает крайне редко.

Есть несколько перспективных технологий, например, CRISPR/Cas9, которые могут позволить полностью удалить вирусную ДНК из организма человека, но пока ни одна из них не прошла все необходимые исследования для подтверждения эффективности и безопасности. Исследования продолжаются.

Этиология. Возбудитель — ВИЧ рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae. ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро погибают под действием этанола, эфира, ацетона и обычных дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно 2 типа вируса • ВИЧ-1 (HIV-1; ранее известен как HTLV-III или LAV) распространён в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке • ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Эпидемиология. Источник инфекции — человек в любой стадии инфекционного процесса. Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны. Пути передачи — половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко. Группы риска • Гомосексуальные и бисексуальные мужчины (43%) • Наркоманы, вводящие наркотики в/в (31%) • Гетеросексуалы (10%) • Реципиенты крови и её компонентов, трансплантируемых органов (2%) • Больные гемофилией (1%).

Классификация (Покровский В.И., 1989) • I стадия — инкубация • II стадия — первичных проявлений •• Фаза А — острая инфекция (мононуклеозоподобный синдром) •• Фаза Б — бессимптомная (латентная) •• Фаза В — генерализованная лимфаденопатия • III стадия — вторичных заболеваний. Подразделение по фазам на основании клинического симптомокомплекса •• Фаза А — дефицит массы тела до 10% исходной, поверхностные поражения кожи и слизистых оболочек грибковой, бактериальной и/или вирусной этиологии •• Фаза Б — дефицит массы тела более 10%, рецидивирующие или стойкие поражения кожи и слизистых оболочек или внутренних органов грибковой, бактериальной и/или вирусной этиологии, беспричинная диарея и/или лихорадка продолжительностью более 1 мес, рецидивирующий опоясывающий лишай, туберкулёз лёгких, локализованная саркома Капоши •• Фаза В — кахексия, генерализованные инфекции различной этиологии, диссеминированная саркома Капоши, внелёгочный туберкулёз, атипичный микобактериоз, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, поражения ЦНС различной этиологии • IV стадия — терминальная.

Патогенез

• Популяции клеток, поражаемые ВИЧ •• ВИЧ поражает СD4 + -клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы), используя молекулу СD4 в качестве рецептора; эти клетки распознают Аг и выполняют функции Т-хелперов/амплификаторов •• Инфицирование возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и АТ. Заражение моноцитов и макрофагов не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

• Ткани, в которых ВИЧ способен репродуцироваться в организме заражённого индивида •• Основными считают лимфоидные ткани. Возбудитель репродуцируется постоянно, даже на ранних стадиях •• В ЦНС — микроглия •• Эпителий кишечника.

• Ранняя виремическая стадия •• Вирус реплицируется в течение различных промежутков времени в небольших количествах •• Временное уменьшение общего числа СD4 + -клеток и возрастание числа циркулирующих ВИЧ-инфицированных СD4 + -Т-лимфоцитов •• Циркуляцию ВИЧ в крови выявляют в различные сроки; вирусемия достигает пика к 10–20-м суткам после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).

• Бессимптомная стадия. В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя •• Гуморальные реакции — синтез АТ различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции •• Клеточные иммунные реакции — способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

• Иммунодепрессия •• Уменьшение количества циркулирующих СD4 + -клеток ••• Уменьшение количества циркулирующих СD4 + T-клеток, что существенно для репликации интегрированного ВИЧ. Репликацию интегрированного ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция ••• Возможная причина уменьшения количества Т-клеток — проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается ••• Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток — пусковой механизм для запуска иммунных механизмов, направленных против подобных клеток. Механизмы реализации — активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности ••• Аккумуляция неинтегрированной вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток ••• ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула СD4 + -лимфоцитов ••• Снижение количества СD4 + -лимфоцитов сопровождается падением активности ТН₁-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН₂, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН₁ и ТН₂ предшествует развитию СПИДа. Уменьшается активность цитотоксических Т-клеток и клеток естественных киллеров, что связано с дефицитом CD4 + -лимфоцитов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН₂-субпопуляции ••• Дефекты гуморальных реакций на различные Аг обусловлены дефицитом Т-хелперов. В-лимфоциты находятся в состоянии постоянной поликлональной активации •• Вследствие поликлональной активации и дефекта регуляторных механизмов В-клетки продуцируют АТ к Аг ВИЧ с низкой специфичностью, перекрёстно реагирующие с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами.

• Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунологического надзора •• Повышенный гуморальный анти-ВИЧ-ответ, ещё более выраженный на фоне СПИДа •• Интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов •• Мутации ВИЧ в эпитопе gp120. ВИЧ мутирует гораздо чаще, чем большинство других вирусов, т.к. обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности •• Клеточные иммунные реакции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период продолжается от 2–6 нед до нескольких месяцев (в большинстве случаев) и даже нескольких лет. Характерно бессимптомное течение.

Стадия первичных проявлений (II стадия) — волнообразное развитие клинических проявлений заболевания • Начальная фаза острой инфекции (фаза А) •• В 15% случаев развивается так называемый мононуклеозоподобный синдром (острый ретровирусный синдром): повышение температуры тела до 38–39 °С, распространённая периферическая лимфаденопатия, явления фарингита (боль в горле, катаральные изменения в ротоглотке), экзантема (эритематозная пятнисто-папулёзная сыпь на лице и туловище, иногда на конечностях в области ладоней и подошв) и появление в крови атипичных мононуклеаров •• Одновременно могут развиваться поражения слизистых оболочек — афтозный стоматит, эзофагит, язвы на слизистой оболочке половых органов. Больного могут беспокоить головная боль, миалгии и артралгии, диспептические явления (тошнота, рвота, диарея) •• У части больных возникает молочница, определяется гепатоспленомегалия. В редких случаях в фазу А отмечают снижение массы тела, возникают неврологические нарушения: асептический менингит, менингоэнцефалит, нейро- или радикулопатии, невриты, парезы и т.д. Может развиться тяжёлый острый или подострый энцефалит, вызванный ВИЧ и, как правило, заканчивающийся летально. Длительность фазы А варьирует от нескольких дней до 3–4 нед • При регрессировании и исчезновении клинических проявлений наступает бессимптомная (латентная) фаза (фаза Б), она может длиться нескольких месяцев или лет. В эту фазу ещё нет выраженного иммунодефицита, и диагноз может быть поставлен только лабораторно на основании выявления специфических вирусных Аг или АТ • Генерализованная лимфаденопатия (фаза В) — лимфаденопатия сохраняется во все последующие периоды болезни. Подозрение на ВИЧ-инфекцию при этом возникает в тех случаях, когда поражены лимфатические узлы не менее чем трёх различных областей, расположенных в верхних отделах тела (выше диафрагмы). Диаметр лимфатических узлов у взрослых больных не менее 1 см, а длительность проявлений лимфаденопатии превышает 2 мес • У многих больных первичные клинические проявления отсутствуют; ВИЧ-инфекция протекает латентно вплоть до стадии вторичных заболеваний. Общая продолжительность II стадии заболевания варьирует от 2–3 мес до 8–10 лет.

Терминальная стадия (IV фаза) продолжается вплоть до летального исхода.

Сопутствующие заболевания • Сифилис (у ВИЧ-инфицированных протекает тяжелее) • Туберкулёз. Больных туберкулёзом исследуют на ВИЧ, или, при отсутствии такой возможности, их лечат комплексно, по схеме, применяемой для лечения туберкулёза у ВИЧ-инфицированных.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Алгоритм диагностики: ИФА (первичное выделение АТ к ВИЧ), при положительном результате — иммуноблоттинг для подтверждения диагноза. При отрицательном результате иммуноблоттинга целесообразно исследование крови методом ПЦР для выявления реплицирующегося вируса • Твёрдофазный ИФА выявляет АТ к ВИЧ •• АТ, выявляемые ИФА, появляются в крови примерно через 2 мес с момента заражения. У 95% инфицированных они появляются лишь через 5–8 мес •• Антигенемию выявляют модифицированной иммуноферментной пробой, обнаруживающей р24 Аг в сыворотке крови, обработанной кислотой (в результате процедуры разрушаются иммунные комплексы и высвобождаются Аг) • Вестерн-блоттинг (иммуноблоттинг) применяют для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции. Метод обнаруживает специфические АТ в сыворотке крови и является только подтверждающим тестом. Результаты рассматривают как положительные после обнаружения АТ к р24, р31, gp41, gp120 •• Рекомендовано применение реакций с двумя Аг из трёх групп: р24, gp41 и gp120/160. При неопределённых результатах исследование повторяют через 3 и 6 мес •• АТ к р24 Аг появляются через 6 нед после заражения (АТ к gp120 и gp41 обнаруживают раньше). Поскольку АТ во время первичных проявлений инфекции обычно отсутствуют, то серонегативный больной, относящийся к группе повышенного риска, должен пройти повторный тест спустя 6 нед. В редких случаях сероконверсия может развиваться через год или более. Проба на р24 Аг положительная у 85–95% заражённых детей в возрасте 4–6 мес; значительно реже Аг обнаруживают у детей младше 4 мес •• На поздних стадиях ВИЧ-инфекции результаты серологических исследований могут быть ложноотрицательными, что обусловлено снижением титров АТ и уровня образования дочерних популяций возбудителя из-за общего снижения чувствительных иммунокомпетентных клеток •• Методы, выявляющие АТ, не пригодны для диагностики ВИЧ-инфекции у новорождённых, т.к. материнские IgG могут присутствовать в сыворотке ребёнка до года и более • Альтернативные методы исследования •• Виремию выявляют в культуре клеток in vitro и ПЦР с кровью пациента •• Выделение вируса in vitro и выявление генетического материала возбудителя ПЦР. Результаты положительны у 35–55% инфицированных новорождённых в возрасте менее 1 нед и у 90–100% детей в возрасте 3–6 мес • Определение прогрессирующего уменьшения числа СD4 + -лимфоцитов •• Выявление маркёров активации лейкоцитов, например, молекул, выделяемых при активации Т-лимфоцитов ( b ₂-микроглобулин, растворимый рецептор ИЛ-2, растворимый СD8), и молекулы, выделяемой при активации моноцитов (неоптерин) •• Постоянное возрастание содержания b ₂-микроглобулина и неоптерина характерно для слабого развития симптоматической инфекции. Сочетание уменьшения числа клеток CD4 + и повышения уровня b ₂-микроглобулина или неоптерина, либо снижение CD4 + -клеток и обнаружение Аг р24 свидетельствует о более обоснованном прогнозе развития СПИДа, чем просто низкое содержание CD4 + -лимфоцитов • Серологические исследования на токсоплазмоз. У 80% токсоплазмоз развивается после уменьшения количества CD4 + -клеток до 100/мкл и ниже • Исследование биопсийного материала кожи перианальной области у ВИЧ-позитивных женщин, т.к. они более подвержены инфекции ВПЧ.

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Сбор максимально полной информации о прошлых заболеваниях и результатах их лечения • Тщательный осмотр пациента по органам и системам, обращают внимание на лихорадку неясного генеза, продолжительную диарею, снижение массы тела, аденопатию, язвы в ротовой полости, дисфагию, кашель, учащение дыхания, одышку при нагрузке, кожные высыпания, синуситы • Частоту обследований определяют по клинической картине, психическому статусу больного, необходимости в контроле над функцией иммунной системы и развитием побочных эффектов ЛС • Во время последующих визитов к врачу проводят полное и тщательное физикальное обследование всех систем органов • Определение содержания Т-хелперов проводят в зависимости от стадии заболевания каждые 3–6 мес • Активность репродукции возбудителя определяют качественной ПЦР • У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают повышенный риск развития рака шейки матки. Необходимо выполнять мазки по Папаниколау каждые 6 мес или чаще.

Этиотропное лечение • Назначают одновременно не менее 2 препаратов для предупреждения быстрого развития резистентности. Следует учесть вероятность развития множества побочных эффектов ЛС • Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ •• Зидовудин 500–1 500 мг/сут в 4–6 приёмов. Рекомендован при содержании CD4 + -клеток >500/мкл; беременным ВИЧ-серопозитивным женщинам (между 14 и 34 нед беременности); лицам, заразившимся ВИЧ (например, при уколе иглой); детям до 6 нед, рождённым от ВИЧ-инфицированных матерей. Противопоказан при выраженной нейтропении, значительном снижение концентрации Hb. При лечении рекомендовано проводить исследования крови каждые 2 нед в течение первых 3 мес, затем не реже 1 р/мес •• Залцитабин по 0,75 мг 3 р/сут; рекомендован при поздней стадии заболевания (монотерапия при непереносимости или неэффективности зидовудина или в сочетании с зидовудином). При появлении побочных эффектов (чаще всего анемии и нейтропении) препарат отменяют или корректируют схему лечения. Крайне осторожно следует применять при периферической невропатии, панкреатите и застойной сердечной недостаточности в анамнезе, кардиомиопатии. Во время лечения рекомендовано систематическое исследование общего и биохимического анализа крови •• Диданозин 125–200 мг каждые 12 ч за 30 мин до приёма пищи; наиболее эффективен в сочетании с азидотимидином. Побочные эффекты: панкреатит, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, периферическая невропатия и др. При появлении признаков панкреатита лечение следует прекратить. С осторожностью назначают при панкреатите в анамнезе, злоупотреблении алкоголем, нарушении функций почек. Антациды, содержащие магний или алюминий, усиливают побочные эффекты. Не рекомендован одновременный приём с тетрациклином • Ингибиторы протеаз (наиболее эффективны в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы) •• Саквиновир по 600 мг 3 р/сут. Противопоказан детям до 13 лет. Побочные эффекты: головные боли, миалгия, сыпь, зуд, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, диарея и др. Следует применять с осторожностью при поражении печени и почек. Кетоконазол повышает, а рифампицин снижает концентрацию препарата в плазме •• Индинавир по 800 мг 3 р/сут (при печёночной недостаточности, нефролитиазе, в комбинации с кетоконазолом — по 600 мг 3 р/сут). Противопоказан детям. При приёме препарата рекомендовано выпивать не менее 1,5 л жидкости в сутки. Необходим контроль за появлением признаков нефролитиаза. Совместим с ко-тримоксазолом, флуконазолом, изониазидом, кларитромицином, пероральными контрацептивами. Не рекомендованы комбинации с рифампицином, цисапридом • Ингибиторы сборки и созревания дочерних популяций, например a -ИФН.

Профилактика оппортунистических инфекций. • Пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, — всем пациентам с пневмоцистозами в анамнезе; с содержанием CD4 + -клеток Streptococcus pneumoniae, — пневмококковая вакцина (пневмо 23) каждые 5 лет • Гриппозной инфекции, вызванной вирусами типа А и В, — ежегодная вакцинация против гриппа • Криптококковый менингит — амфотерицин В для лечения активной формы заболевания, флуконазол для первичной профилактики или предотвращения рецидивов • Церебральный токсоплазмоз — пириметамин и сульфадиазин натрия (или клиндамицин); ко-тримоксазол для первичной профилактики • При микобактериальной инфекции •• Инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis, — изониазид ежедневно в течение 1 года •• Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, — рифампицин (у пациентов с симптомами СПИДа или при снижении содержания CD4 + -клеток

Течение и прогноз. После бессимптомного периода у 80–100% пациентов развивается симптоматическая ВИЧ-инфекция, а около 50–100% обречены на развитие клинически выраженного СПИДа. После перехода ВИЧ-инфекции к СПИДу ожидаемая продолжительность жизни не превышает 2–3 лет. Пока число CD4 + -лимфоцитов не снижается менее 200/мкл, СПИД (включая оппортунистические инфекции) обычно не развивается. При ВИЧ-инфекции число Т-хелперов уменьшается со скоростью 50–80/мкл/год с более быстрым снижением их количества по достижении уровня 200/мкл.

Профилактика • Изменение отношения общества к проблемам внебрачных половых связей, проституции, гомосексуализма • Воспитание у молодёжи нравственности, ответственности и соответствующих гигиенических навыков • Обучение населения правильному сексуальному поведению: ограничение числа половых партнеров и использование презервативов • В медицинских учреждениях необходимо выполнять правила использования и стерилизации шприцев, игл и других инструментов • Борьба с наркоманией. Наркоманы, вводящие наркотики в/в, составляют основную группу вновь выявленных ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации.

МКБ-10 • B20 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней • B21 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований • B22 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других уточнённых болезней • B23 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других состояний • B24 Болезнь, вызванная ВИЧ, неуточнённая

Читайте также: