Острая печеночная недостаточность при отравлении

Обновлено: 18.04.2024

Токсическое поражение (син. - токсическая гепатопатия) - воспаление и/или изменение печени в ответ на действие определенных химических веществ.

Примечание

Классификация

Общие положения
Общепризнанная классификация отсутствует.
Для описания процесса используются стандартные параметры (тип, тяжесть, форма, течение, осложнения). В случае достоверного установления той или иной морфологической формы заболевания, она выходит на первый план при классификации, поскольку определяет прогноз. Тяжесть процесса может определяться индексами и шкалами, принятыми для других форм заболеваний печени, или комплексными шкалами.

Классификация МКБ-10

- K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом:
- холестаз с повреждением гепатоцитов;
- "чистый" холестаз (без повреждения гепатоцитов или без дополнительных уточнений).
- K71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом:
- острое;
- хроническое.
- K71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита.
- K71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита.
- K71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита.
- K71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита - токсическое поражение печени с так называемым "волчаночным" гепатитом.
- K71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках.
- K71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени.
- K71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени:
- узловая гиперплазия;
- гранулёмы печени;
- пелиоз;
- облитерирующие заболевания печени.
- K71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.

Этиология и патогенез

Токсическое поражение печени возникает вследствие различных патологических процессов (воспаления, некроза, дистрофии, патологической регенерации) печени из-за воздействия токсичного вещества, а также при превышении дозы воздействующего вещества.

I. Основные группы токсических агентов (в зависимости от вида гепатотоксического действия)

2.1 Лекарства, которые были связаны со своеобразными реакциями гиперчувствительности:

- антибактериальные препараты (ампициллин-клавуланат, ципрофлоксацин, доксициклин, эритромицин, изониазид, нитрофурантоин, тетрациклин);

2.2 Наркотики, которые были связаны со своеобразными реакциями гиперчувствительности:

2.3.Травяные препараты или средства альтернативной (народной) медицины, с которыми были связаны своеобразные реакции гиперчувствительности:

- teucrium polium (дубровник белый/беловойлочный или седач), другие виды дубровника и чаи из различных трав буша.

II. Также этиологические причины могут быть классифицированы следующим образом (при необходимости детальной кодировки используются коды класса ХХ МКБ-10 - "Внешние причины заболеваемости и смертности")

1. Яды биологического происхождения (токсины). Поражение развивается в основном при лечении травами, приеме биологически активных добавок или при контакте с ядовитыми животными и растениями в дикой природе. Наиболее часто описываются случаи отравления бледной поганкой и травяными препаратами, используемыми в народной медицине.

2. Промышленные и бытовые химикаты:
- растворители, используемые в химчистке (производные четыреххлористого углерода);
- вещества, используемые в производстве пластмасс (винилхлорида);
- гербициды и группа промышленных химических веществ, называемых "полихлорированные бифенилы".

3. Лекарства: обезболивающие и жаропонижающие лекарственные средства, продающиеся без рецепта (аспирин, парацетамол, ибупрофен, антибиотики, противотуберкулезные средства, стероиды, эстрогены, ингаляционные анестетики и прочие). В настоящий момент описано более сотни препаратов, которые могут вызывать лекарственное поражение печени.

III. Формы повреждения.

Степени гиперферментемии отражает степень повреждения мембран гепатоцитов:
- при токсической гепатопатии I степени уровень индикаторных энзимов в сыворотке возрастает в 2-5 раз;
- при среднетяжелых поражениях - в 5-10 раз;
- при гепатопатии III степени - в десятки раз на высоте гиперферментемии.

Холестатический синдром. Редко встречается при острых токсических гепатопатиях и менее выражен в сравнении с цитолитическим синдромом. В качестве исключения выступают отравления лекарственными препаратами, для которых типичен холестатический гепатоз (фенотиазины, противотуберкулезные и антитиреоидные препараты; андрогены и анаболические стероиды, сульфаниламиды и другие).

Гранулёма. Медикаментозные печеночные гранулёмы обычно связаны с образованием гранулём в других тканях и пациенты с токсическим гранулематозным поражением печени, как правило, имеют признаки системного васкулита и гиперчувствительности. Более 50 препаратов были описаны как средства, вызывающие токсический гранулематоз печени (включая аллопуринол, фенитоин, изониазид, хинин, пенициллин, хинидин).

Сосудистые поражения. Являются результатом повреждения эндотелия сосудов. Список агентов включает в себя:
- окклюзивное поражение вен: химиотерапевтические средства, чай из трав буша;
- пелиоз: анаболические стероиды, оральные эстрогены;
- тромбоз печеночных вен: оральные контрацептивы.

Новообразования. Новообразования были описаны при длительном воздействии некоторых лекарств или токсинов. Гепатоцеллюлярная карцинома, ангиосаркома и аденомы печени наиболее часто были ассоциированы с винилхлоридом, комбинированными оральными контрацептивами, анаболическими стероидами, мышьяком, диоксидом тория (рентгеноконтрастным веществом).

Эпидемиология

Признак распространенности: Крайне редко

Данные значительно по распространенности заболевания разнятся.
В целом распространенность в популяции оценивается как 1-2 случая на 100 000 человек. В развитых странах частота составляет 0,7-1,2% пациентов с заболеваниями печени.
По некоторым источникам, в России острые медикаментозные поражения печени выявляют у приблизительно 2,7% госпитализированных больных.
Пациенты с печеночной недостаточностью, вызванной токсическим поражением печени занимают второе место по частоте после алкогольных поражений печени.
Наиболее распространенным лекарственным средством, вызывающим токсическое поражение печени, считается ацетаминофен (парацетамол). Связанная с ним заболевемость значительно выше у детей, но неблагоприятные исходы встречаются в основном у взрослых.
В азиатских странах (Корея, Китай) наиболее распространены токсические поражения печени, связанные с использованием средств народной медицины; статистика распространенности в популяции в этих странах несколько выше.

Факторы и группы риска

Факторы, влияющие на восприимчивость человека к токсическим поражениям печени:
- возраст (менее 10 или старше 40 лет);

Факторы риска:
- контакты с токсическими веществами;
- самолечение;
- использование методов народной (традиционной медицины);
- употребление в пищу сомнительных продуктов;
- отравления.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

тошнота; рвота; боль в области печени; изменение размеров печени; желтуха; метеоризм; потеря веса; энцефалопатия; диспепсия; прием лекарств; применение средств народной медицины; контакт с ядами; анорексия; асцит

Cимптомы, течение

Общие положения

1. Анамнез. Факт приема длительное время или в больших дозах потенциально гепатотоксичных агентов, при исключении других этиологических факторов (включая алкоголь, наследственные заболевания печени, аутоиммунные заболевания, онкологию, вирусные и иные инфекционные поражения печени, прочие заболевания с проявлениями дисфункции печени).

2. Клиника. Легкие формы токсического поражения печени могут не проявляться характерными симптомами, вследствие чего они выявляются только с помощью анализов и, иногда, методов визуализации. Токсическое поражение печени практически невозможно диагностировать только клинически.

Для тяжелых форм характерны следующие симптомы:
- тошнота;
- рвота;
- усталость;
- желтуха;
- боль в верхнем отделе живота;
- сыпь;
- потеря веса;
- моча темного цвета;
- нарушения сознания вплоть до комы.
Поскольку токсическое поражение печени обычно сочетается с поражениями других органов и систем возникают сложности при трактовке отдельных симптомов в каждом конкретном случае.

Диагностика

1. Анамнез: получение информации о приеме чего-либо (контакте с чем-либо), в том числе о дозировке и длительности приема (контакта). Сопоставление имеющегося поражения с описанием возможной реакции на вещество в литературных данных.

2. Оценка реакции на отмену (прерывание контакта) с подозреваемым веществом.

4. УЗИ печени, сосудов, эластометрия.

5. КТ и МРТ печени.

6. Биопсия печени.

7. Радиоизотопное исследование печени (hepatocyte mass scintigraphy 99mTc-GSA).

8. Аминопириновый дыхательный тест (13C или 14C-methyl).

Лабораторная диагностика

Общие положения

1. Лабораторная диагностика направлена на выявление маркеров повреждения печени и дифференциальную диагностику с другими заболеваниями печени. Лабораторные тесты могут быть изменены у 1-4% здорового населения, у 6% населения изменения печеночных тестов не связаны с поражением печени. 11-13% пациентов с вирусным гепатитом С и стеатозом печени могут иметь нормальные показатели рутинных лабораторных печеночных тестов.

2. Факт лабораторной диагностики повреждения печени традиционно устанавливается на основании исследования уровней следующих показателей:
- билирубин;
- трансаминазы (АСТ, АЛТ);
- щелочная фосфатаза (ЩФ);
- гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП);
- лактадегидрогеназа (ЛДГ).

Функциональные возможности печени оцениваются на основании определения значений:
- альбумина;
- МНО (протромбина).

Более точно в количественном отношении функциональные возможности печени могут быть определены следующими методиками:
- клиренс кофеина и антипирина, синтез альбумина;
- радиоизотопные методы (см. выше).

3. Специфические биохимические тесты на определение токсического (лекарственного) вещества и/или его метаболитов в крови и/или моче. Применяются для ограниченного круга агентов.

Лабораторная диагностика типа поражения печени
Традиционно нарушения печеночных проб были сгруппированы по следующим моделям (см. раздел "Этиология и патогенез"):
- гепатоцеллюлярное повреждение (преобладают повышение АЛТ и АСТ);
- холестатическая форма (преобладает повышение ЩФ на высоте приступа);
- инфильтративный или смешанный тип.

Билирубин может быть повышен при любой форме заболевания печени, и это не помогает в определении типа поражения. Выявление повышения ГГТП настолько распространено и так часто бесполезно, что многие учреждения решили удалить этот тест на своей тестовой панели диагностики повреждений печени.

Лабораторные критерии типа поражения печени (применительно к некоторым лекарственным агентам)

Показатель	Гепатоцеллюлярный	Холестатический	Смешанный
АЛТ	≥ 200%	норма	≥ 200%
ЩФ	Норма	≥ 200%	≥ 200%
Соотношение АЛТ/ЩФ	≥ 5	≤2	2-5
Вероятные повреждающие лекарственные агенты	- Парацетамол - Аллопуринол - Амиодарон - НПВС - Препараты для лечения СПИД	- Анаболические стероиды - Клопидогрел - Хлорпромазин - Эритромицин - Гормональные контрацептивы	- Амитриптилин - Эланоприл - Кармазепин - Сульфонамид - Фенитоин

Рекомендуемые анализы:
- общий анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, тромбоциты);
- биохимический анализ: АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, КФ, общий белок, медь, железо, витамины, содержание натрия, калия, хлоридов, бикарбонатов, кальция, глюкозы, билирубина, креатинина, мочевины, магния, фосфата;
- коагулограмма, протромбиновое время, МНО;
- гистологическое исследование биоптата печени;
- иммунологические тесты (сифилис, ЦМВ, герпес, амёбиаз, туберкулез) и ПЦР (для исключения вирусного гепатита и прочих инфекций);
- определение уровня токсического агента в крови/моче (доступно не для всех агентов);
- группа крови;
- выявление инфекционных причин - серологическое исследование на анти-HAV, анти-HBc IgM, анти-HEV HBsAg, анти-HCV;
- выявление болезни Вильсона-Коновалова - церулоплазмин;
- тест на беременность;
- выявление аутоиммунного гепатита - аутоантитела ANA, ASMA, LKMA, определение иммуноглобулинов;
- содержание аммиака (в артериальной крови, если это возможно) плохо коррелирует с клинической стадией печеночной энцефалопатии;
- ВИЧ-статус (имеет последствия для трансплантации).

Дифференциальный диагноз

- алкогольные поражения печени;
- инфекционные и паразитарные поражения печени;
- желчекаменная болезнь;
- опухоли печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы;
- аутоиммунные поражения печени;
- врожденная патология печени и желчевыводящих путей, включая болезни обмена;
- панкреатит;
- поражение печени при других заболеваниях (эндокринных, сердечно-сосудистых, гематологических и прочих).

Осложнения

Лечение

Общие положения

1. Отмена препарата (прерывание контакта с веществом, вызвавшим поражение печени) - главный и основой принцип.

2. На ранних сроках: удаление яда из организма (промывание желудка, применение энтеросорбентов, экстракорпоральная детоксикация, применение специфических антидотов). Поддержание жизнедеятельности организма. Выявление и коррекция осложнений.

3. Патогенетическая и симптоматическая терапия в зависимости от характера поражения. Вопрос об эффективности гепатопротекторов обсуждается.

Прогноз

Возможно использование шкал, при остром течении, например, MELD, CK-18 modified MELD, PELD (для детей), Bilirubin-Lactate-Etiology Score (BILE score) и других.

Госпитализация

В зависимости от тяжести состояния. В экстренном порядке, как правило, в отделение терапии/гастроэнтерологии или отделение реанимации и интенсивной терапии.

Токсический гепатит – поражение печени промышленными, сельскохозяйственными и бытовыми химическими веществами, гепатотропными ядами, приводящее к воспалительной реакции и некрозу гепатоцитов, изменению реактивности печени. Клинически проявляется гепатомегалией и болью в правом подреберье, желтухой, диспепсическими явлениями, энцефалопатией, асцитом, анорексией. Диагностика включает клинический и биохимический анализы крови, УЗИ, КТ либо МРТ печени и допплерометрию ее сосудов, биопсию, радиоизотопное исследование. Лечение направлено на прерывание контакта с токсическим веществом, выведение его из организма, проведение симптоматической терапии, трансплантации печени.

Общие сведения

Токсический гепатит – поражение печени острого, подострого либо хронического характера, развивающееся в результате попадания в организм токсических веществ, которые губительно воздействуют на клетки печени, вызывая их некроз. Токсическое поражение печени встречается не так уж часто – не более 1-2 случаев на 100 тысяч населения в год. Среди всех госпитализированных в отделения гастроэнтерологии в РФ токсические гепатозы, вызванные приемом гепатотропных ядов, выявляются примерно у 3% пациентов. Среди причин формирования печеночной недостаточности данная патология занимает второе место после алкогольного гепатита. Изучением гепатотоксичности различных химических веществ занимаются ведущие гепатологи, гастроэнтерологи и токсикологи всего мира.

Причины токсического гепатита

В зависимости от строения все гепатотоксичные химические вещества подразделяются на несколько групп. К первой группе относят хлорированные углеводороды – хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлористый метил, этилхлорид и другие. Эти вещества применяются в производстве автомобилей, самолетов, огнетушителей, в машиностроении, при пошиве обуви, в химчистках, для дезинфекции, дезинсекции и дегельминтизации, в качестве растворителей жиров. В организм проникают через кожу, при дыхании и употреблении внутрь. Выделяются легкими, почками, кишечником. Четыреххлористые углеводороды воздействуют на эндоплазматический ретикулум, разрушая ферментативные системы гепатоцита; усиливают переокисление ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах.

Вторая группа веществ включает дифенилы и хлорированные нафталины – они используются в оболочках электропроводов, в электроконденсаторах, могут применяться в качестве аналогов воска, смолы, каучука. Третья группа состоит из бензола и его производных: анилина, толуола, тринитротолуола и др. Эти соединения в последние годы активно эксплуатируются в промышленности при производстве взрывчатых веществ, органических красок. В кровоток попадают после контакта с кожей, слизистыми оболочками, при приеме внутрь.

В четвертой группе находятся металлоиды и металлы – золото, фосфор, мышьяк, олово, ртуть, свинец. В настоящее время данные химические элементы в промышленности используются редко, производители стараются найти им более безопасную замену. Тяжелые металлы связываются с сульфгидрильными группами, блокируя активность печеночных ферментов. В отдельную группу выносят природные гепатотропные яды (ядовитые грибы, семена гелиотропа опушенного), сельскохозяйственные и бытовые инсектициды.

Все химические вещества, попадающие в организм, подвергаются разрушению либо связыванию. Основную роль в этих процессах играет печень. Некоторые вещества и их производные, образующиеся при биотрансформации, могут оказывать токсическое действие на гепатоциты. При этом гепатотоксичность может быть истинной (возникает у всех людей при введении определенной дозы вещества в организм) либо проявляться идиосинкразией (индивидуальная гиперчувствительность организма к данному соединению). Механизм действия гепатотропного яда зависит от его химического строения и дозы, однако результатом в любом случае будет разрушение клеток печени и сбой обменных процессов в ней.

Разрушающее влияние перечисленных токсических веществ значительно усиливается, если в прошлом гепатоциты подвергались воздействию больших доз алкоголя, гепатотоксичных лекарственных препаратов, вирусов и бактерий. Также токсический гепатит быстрее развивается у людей, страдающих истощением и дефицитом белка в организме.

Симптомы токсического гепатита

Для всех токсических гепатитов характерно наличие двух групп симптомов: признаков поражения непосредственно печени (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье) и признаков токсического воздействия на другие органы (зависят от химического строения отравляющего вещества).

Острое поражение четыреххлористыми углеводородами манифестирует симптомами повреждения головного мозга: угнетение сознания вплоть до комы в пределах одних-двух суток, головная боль, выраженная слабость. Затем присоединяются желтуха, тошнота, рвота, понос, повышение температуры до субфебрильных цифр, затрудненное дыхание, синюшный цвет кожи, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть от острой печеночной недостаточности может наступить в течение нескольких дней – двух недель (в зависимости от дозы токсина). Хроническое отравление данными химическими веществами проявляется головной болью, болью в области печени, диспепсическими явлениями, слабостью. Постоянный контакт с четыреххлористыми углеводородами может привести к развитию цирроза печени на протяжении нескольких месяцев.

Для отравления производными бензола характерен токсический гепатит, которому сопутствуют апластическая анемия, поражение головного мозга, катаракта. Постоянный контакт с бензолом приводит к развитию хронического токсического гепатита, сопровождающегося геморрагическим синдромом, асцитом, циррозом печени.

Отравление мышьяком клинически проявляется желтухой, увеличением размеров печени, нарушением функции почек и периферических нервов. Для поражения фосфором, кроме симптомов токсического гепатита, характерны повышенная кровоточивость, гипогликемия. Токсический гепатит при воздействии меди развивается только в случае попадания в организм более одного грамма этого химического элемента, смерть – при превышении дозы в 10 грамм. Симптомы отравления медью – острая боль в области желудка, тошнота, рвота, профузный понос, кровотечения, уменьшение объема мочи. Смерть наступает от фульминантной почечной и печеночной недостаточности. Токсическое поражение печени железом напоминает отравление медью.

При употреблении ядовитых грибов клиническая картина токсического гепатита развивается в течение ближайших двадцати часов. Также поражаются почки, центральная нервная система. Пациенты предъявляют жалобы на желтушность кожных покровов, тошноту, рвоту, сильные боли в животе, диарею. Выраженная дегидратация и дисэлектролитемия приводят к сбоям в работе сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма вплоть до остановки сердца) и головного мозга (судорожный синдром, угнетение сознания). Острый некроз печени приводит к прекращению ее белково-синтезирующей функции, что проявляется массивным геморрагическим синдромом. Каждый второй больной погибает от печеночной энцефалопатии, уремии, сердечно-сосудистых нарушений; у остальных формируется цирроз печени.

Употребление злаков, зараженных семенами гелиотропа, чаще всего приводит к хронической интоксикации, проявляющейся симптомами токсического поражения печени и вено-окклюзионной болезни (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье, асцит, ожирение).

При отравлении инсектицидами данные химические соединения накапливаются в жировых клетках печени и других органов, что ведет к формированию полиорганной недостаточности: токсического гепатита, миокардита, нефрита, поражения центральной нервной системы, развития агранулоцитоза. При хроническом поражении инсектицидами, помимо клинической картины токсического поражения печени, пациент отмечает появление полирадикулопатий, болей в сердце, нарушения функций почек; в анализах выявляют анемию и лейкопению. После прекращения воздействия инсектицида на организм данные патологические изменения быстро регрессируют.

Диагностика

Лабораторная диагностика токсического гепатита не позволяет выявить специфичные признаки данной патологии. Следует помнить, что у 3% здоровых людей печеночные пробы могут быть изменены, еще примерно у 5% их изменение никак не связано с поражением печени. И наоборот, примерно в 10% случаев токсического гепатита лабораторные показатели будут находиться в границах нормы. Оценка тяжести поражения печени проводится на основании исследования уровней общего билирубина и его фракций, трансаминаз, ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛДГ), альбумина и протромбина. Для выявления некоторых гепатотоксичных веществ возможно проведение специальных лабораторных тестов. Обязательно проводят исследования на вирусные гепатиты, ВИЧ.

Из инструментальных методов в диагностике токсического гепатита используют УЗИ, КТ и МРТ печени, допплерометрию печеночных сосудов, эластографию, радиоизотопное исследование гепатобилиарной системы. Перечисленные методики не дают возможности определить этиологию гепатита, но позволят подтвердить поражение печени. Наиболее точным способом оценки морфологических изменений при токсическом гепатите является биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптатов.

Токсический гепатит следует дифференцировать с поражением печени алкоголем, медикаментами, бактериями, вирусами и паразитами; с желчнокаменной болезнью, раком печени и другими опухолями данной локализации, аутоиммунным гепатитом, пороками развития печени и ЖВП, болезнями обмена веществ, острым панкреатитом, реактивным гепатитом.

Лечение токсического гепатита

Основное направление лечения токсического гепатита любой этиологии – прекращение контакта с химическим агентом, обезвреживание и быстрое выведение его из организма. При отравлении тяжелыми металлами антидотами являются унитиол, тиосульфат натрия (для ртути, мышьяка, свинца); дефероксамин (для железа); бензиламин, глюкокортикостероиды (для меди). Всем пациентам обязательно назначают витамины группы В, фолиевую, никотиновую и аскорбиновую кислоты. Если на фоне токсического гепатита развилась тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, проводят гемодиализ. При формировании фульминантной печеночной недостаточности может потребоваться трансплантация печени.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев проявления токсического гепатита регрессируют после прекращения контакта с ядовитым веществом, наступает полное выздоровление. После тяжелого токсического поражения печени с массивным некрозом гепатоцитов развивается цирроз печени, в редких случаях – рак печени.

Профилактика токсического гепатита заключается в строгом соблюдении техники безопасности при контакте с токсичными веществами, проведении регулярных медицинских осмотров всего контингента контактирующих с токсинами рабочих (для своевременного выявления лиц с патологией печени и недопущения их к работе с токсическими химическими соединениями), налаживании здорового питания с достаточным количеством белка, борьбе с алкоголизмом.

Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:

Факторы риска

К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.

Патогенез

Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.

Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.

Классификация

Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:

Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в печеночной паренхиме занимают около 40% в структуре гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда лекарственных средств: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических лекарств.
Жировая дистрофия. Специфические изменения в паренхиме, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном обусловлены лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывают НПВС, противоэпилептические препараты.
Веноокклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул становится результатом длительного использования иммунодепрессантов и цитостатиков. Такой вид гепатотоксичности чаще наблюдается у пациентов онкологических стационаров.
Фиброз. Склероз паренхимы с последующей портальной гипертензией — типичное последствие иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противоподагрических средств.
Холестазы. По характеру повреждения различают каналикулярную (преходящую дозозависимую желтуху) и стойкую дуктулярную форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема нейролептиков, гормонов, иммуносупрессантов.

Симптомы лекарственной гепатотоксичности

Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.

Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.

Осложнения

Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.

Диагностика

Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:

Анализы крови. В гемограмме обнаруживают умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При длительном течении заболевания наблюдается анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже — увеличение острофазовых белков.
Печеночные пробы. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен лабораторный синдром цитолиза — повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП в 2-3 раза и более. Типично увеличение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает рост щелочной фосфатазы и холестерина.
Анализы на маркеры гепатитов. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых больных медикаментозное поражение сочетается с гепатитами, поэтому для оценки активности процесса рекомендована реакция ПЦР.
УЗИ печени. К ультразвуковым критериям диагностики лекарственной гепатотоксичности относят увеличение размеров органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномонично уплотнение глиссоновой капсулы, периваскулярный фиброз. Реже отмечается расширение внутрипеченочных желчных ходов.
Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное повреждение гепатоцитов. При микроскопическом исследовании биоптатов определяют перипортальные или ступенчатые некрозы, мононуклеарную инфильтрацию, признаки фиброза.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:

Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют клеточную регенерацию. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина, растительных экстрактов.
Урсодезоксихолевая кислота. Показана при гепатотоксичности, протекающей с выраженным синдромом холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и желчевыделения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом типе заболевания.
Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды вводятся при выраженной желтухе, токсической энцефалопатии. Для быстрого связывания и выведения лекарственных метаболитов применяют растворы альбумина.

Прогноз и профилактика

Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.

Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.

1. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике/ А.Н. Казюлин, Е.В. Переяслова// Медицинский совет. — 2012.

2. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия/ В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина// Медицинский вестник Башкортостана. — 2011.

3. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы/ Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай// УМЖ. — 2014.

В данную подрубрику включены:
- печеночная кома неуточненная;
- печеночная энцефалопатия неуточненная;
- гепатиты (острый, молниеносный, злокачественный), не классифицированные в других рубриках, с печеночной недостаточностью;
- некроз (клеток) печени с печеночной недостаточностью;
- желтая атрофия (дистрофия) печени с печеночной недостаточностью.

Из данной подрубрики исключены:
- "Алкогольная печеночная недостаточность" K70.4

- Печеночная недостаточность как осложнение абортов, эктопической или молярной беременности ("Беременность с абортивным исходом" - O00-O08)

- "Токсическое поражение печени с печеночным некрозом" - K71.1
- "Поражения печени во время беременности, родов и в послеродовом периоде" - O26.6

- "Неонатальная желтуха, обусловленная чрезмерным гемолизом" - P58.-
- "Неонатальная желтуха, обусловленная другими и неуточненными причинами" - P59.-
- "Вирусный гепатит" - B15-B19

Период протекания

Минимальный инкубационный период (дней): 7

Максимальный инкубационный период (дней): 84

Классификация

Классификация печеночной недостаточности по интервалу времени от начала желтухи до развития печеночной энцефалопатии (по O’Grady et al.):

1. Сверхострая, если она развивается в течение 7 дней.

2. Острая, если она развивается в сроки от 8 до 28 дней.

3. Подострая, если она развивается в период с 29 дней до 12 недель.

Примечание. Существует множество альтернативных классификаций, выделяющих такие формы как фульминантная, субфульминантная, отсроченная (Trey and Davidson, Bernuau et al., Gimson et al.).

Этиология и патогенез

I. Общие причины острой печеночной недостаточности (кодируются в других подрубриках):
- инфекции (вирусы гепатитов A, B, D, E, вирусы простого герпеса, вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус, аденовирус, Ку-лихорадка, туберкулез, амёбы);
- лекарственные препараты (чаще всего - парацетамол);
- токсины (грибы рода Amanita, четыреххлористый углерод, афлатоксин, желтый фосфор, пирролизидиновые алкалоиды), алкоголь;
- гипоперфузия печени при хронической сердечной недостаточности, болезнях сосудов печени;
- другие причины (массивный опухолевый процесс, метаболические заболевания печени, болезнь Коновалова-Вильсона Болезнь Коновалова-Вильсона (син. гепато-церебральная дистрофия) - наследственное заболевание человека, характеризующееся сочетанием цирроза печени и дистрофических процессов в головном мозге; обусловлено нарушением обмена белков (гипопротеинемия) и меди; наследуется по аутосомно-рецессивному типу
, аутоиммунный гепатит, митохондриальные цитопатии, гипертермия и др.).

II. В 40% случаев фульминантной печеночной недостаточности этиологический фактор выявить не удается (кодируется в данной подрубрике).

III. Патофизиология.
Обычно возникает обширный гепатоцеллюлярный некроз, который чаще начинается из центральной зоны.
Причинами формирования печеночной энцефалопатии являются гипераммониемия, аминокислотный дисбаланс, метаболические нарушения. Повышение уровня аммиака и других токсичных веществ в крови приводит к их проникновению через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, что сопровождается нейротоксическим действием и влиянием на процессы нейрорегуляции. Результатом является увеличение внутричерепного давления. Отек мозга обычно развивается при III-IV стадиях печеночной энцефалопатии и служит основной причиной смерти. Его развитие связано с сосудистым и цитотоксическим механизмами.

Коагулопатия - второй кардинальный элемент острой печеночной недостаточности. В результате гепатоцеллюлярного некроза снижается синтез факторов свертывающей и противосвертывающей систем крови, что ведет к уменьшению содержания их в крови. Параллельно развиваются тромбоцитопения и дисфункция тромбоцитов.
Возникают метаболические расстройства:
- гипонатриемия (связанная с изменением внутриклеточного транспорта натрия);
- гипогликемия (в связи с истощением запасов гликогена в печени и гиперинсулинемией);
- гипокалиемия;
- гипофосфатемия;
- нарушения КЩС.

Желтуха возникает вследствие некроза гепатоцитов и/или холестаза.

Эпидемиология

Возраст: исключая новорожденных

Признак распространенности: Крайне редко

Соотношение полов(м/ж): 0.4

Международные данные по заболеваемости неизвестны. Количество госпитализаций в США с этим диагнозом составляет приблизительно 34 на 1 000 000, а общее количество пациентов составляет около 2000 в год (в США).
В многоцентровом исследовании пациентов в США, острая печеночная недостаточность была отмечена чаще у женщин (73%), чем у мужчин. Средний возраст пациента для женщин с острой печеночной недостаточностью составлял 39 лет, для мужчин - 32,5 года.
В Европе заболеваемость оценивается как 1-6 случаев на 1 000 000 населения.

Факторы и группы риска

Факторы и группы риска однозначно не выявлены. К предполагаемым (для печеночной недостаточности различной этиологии) относятся:
- заболевания печени;
- врожденная или приобретенная ферментная недостаточность;
- нарушения питания;
- прием медицинских препаратов и использование средств народной медицины.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

желтуха; энцефалопатия; асцит; боль в правом подреберье; изменение размеров печени; боль в животе; рвота; гематохезия; слабость; вялость; спленомегалия; гепатомегалия; телеангиоэктазии; ладонная эритема

Cимптомы, течение

Общие положения
1. Диагноз печеночной недостаточности является комплексным.
2. Острая и хроническая формы в терминальной стадии протекают одинаково.

3. Наиболее общими критериями диагностики являются:
- желтуха;
- энцефалопатия;
- коагулопатия .

Анамнез:

- прием лекарственных препаратов (назначения врача, самолечение, прием незаконных наркотиков или психотропных препаратов);

- наличие факторов риска вирусных гепатитов (туризм, трансфузии, сексуальные контакты, род занятий, пирсинг);

Осмотр включает в себя тщательную оценку и документирование психического состояния и поиск признаков хронических заболеваний печени.

1. Симптомы печеночной энцефалопатии (изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения).

Стадии печеночной энцефалопатии

Стадия

Состояние сознания

Интеллектуальный

статус, поведение

Неврологический статус

Изменения
психометрических тестов

Сонливость, нарушение
ритма сна

Снижение внимания,
концентрации, забывчивость

Мелкоразмашистый тремор,
изменение почерка

Летаргия или апатия

Дезориентация, неадекватное
поведение

Дезориентация, агрессия,
глубокая амнезия

Астериксис , повышение
рефлексов, спастичность

Отсутствие сознания и
реакции на боль

Арефлексия,
потеря тонуса

Диагноз печеночной энцефалопатии устанавливается на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).

2. Желтуха. Выявляется часто, но не всегда.

3. Болезненность в правом верхнем квадранте живота (непостоянный признак).

4. Размер печени. Уменьшение размера свидетельствует о значительной потере объема органа вследствие некроза. Увеличение печени может быть связано также с сердечной недостаточностью, вирусным гепатитом или синдромом Бадда-Киари .

5. Развитие отека мозга в конечном счете, может привести к проявлению повышенного внутричерепного давления и, в том числе, к отеку диска зрительного нерва, гипертонии и брадикардии .

7. Как правило, у пациентов наблюдаются артериальная гипотензия и тахикардия в результате снижения общего периферического сосудистого сопротивления (при молниеносной форме алкогольной печеночной недостаточности). В этом случае следует дополнительно рассмотреть возможность наслоения инфекции (особенно спонтанного бактериального перитонита ), которое может вызвать сходные нарушения гемодинамики , вследствие развития септического шока.

Диагностика

КТ-сканирование (или МРТ) органов брюшной полости может потребоваться для диагностики поражений печени (анатомия, структура) и селезенки, а также чтобы помочь врачу исключить другие внутрибрюшные процессы, особенно если пациент имеет массивный асцит, страдает ожирением или если планируется трансплантация печени.

КТ головы может помочь диагностировать отек мозга (данные КТ не достаточно надежны, особенно на ранних стадиях). КТ также применяется для исключения других причин изменения психического состояния (например, гематом, которые могут имитировать отек мозга при молниеносной печеночной недостаточности). КТ может исключить субдуральные гематомы.

Примечание. Внутривенное контрастирование, зачастую применяемое при этих методиках, может нарушить функцию почек.

Чрескожная биопсия печени противопоказана в условиях коагулопатии. Тем не менее, трансюгулярная биопсия в этих условиях является полезным методом для дифференциальной диагностики, если подозревается иная причина печеночной недостаточности (аутоиммунный гепатит, метастазы в печени, лимфома Лимфома - общее название опухолей, исходящих из лимфоидной ткани
, вирусный гепатит и прочее). Результаты исследования биоптата могут быть неспецифическими или ошибочными, но в целом коррелируют с этиологией острой печеночной недостаточности.

При установленном диагнозе внутричерепной гипертензии (отека мозга), контроль внутричерепного давления часто бывает необходимой процедурой. Мониторинг также имеет значение в оценке ответа на проводимую по этому поводу терапию. Как правило, применение экстрадуральных катетеров считается более безопасным, но менее точным методом, чем использование интрадуральных. С другой стороны, в руках опытного нейрохирурга данные методы могут быть в равной степени безопасными.

6. ЭКГ: стандартно применяется ко всем пациентам с тахи- или брадикардией и нарушениями гемодинамики.

Лабораторная диагностика

Общие положения

Лабораторные критерии типа поражения печени (применительно к некоторым лекарственным агентам)

Показатель	Гепатоцеллюлярный	Холестатический	Смешанный
АЛТ	≥ 200%	норма	≥ 200%
ЩФ	Норма	≥ 200%	≥ 200%
Соотношение АЛТ/ЩФ	≥ 5	≤2	2-5
Вероятные повреждающие лекарственные агенты	- Парацетамол - Аллопуринол - Амиодарон - НПВС - Препараты для лечения СПИД	- Анаболические стероиды - Клопидогрел - Хлорпромазин - Эритромицин - Гормональные контрацептивы	- Амитриптилин - Эланоприл - Кармазепин - Сульфонамид - Фенитоин

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с хроническими заболеваниями печени, структурными поражениями головного мозга, внутричерепными инфекциями, геморрагическими диатезами.

Осложнения

Бактериальные осложнения наблюдаются у 80%, а микотические - у 30% больных.

Нарушение функции почек (у 50%) происходит вследствие гепаторенального синдрома, острого тубулярного некроза или функциональной почечной недостаточности.

Желудочно-кишечные кровотечения развиваются у 30-50% больных.

Лечение

Специфическая терапия:
- отравление парацетамолом: энтеросорбенты в первые 4 часа, N-ацетилцистеин в первые 12-20 часов после отравления;
- отравление аманитотоксином: энтеросорбенты, силибинин 30-40 мг/кг в сутки внутривенно или перорально; пенициллин G 300 тыс. - 1 млн ЕД/кг в сутки внутривенно в первые 48 часов;
- противовирусная терапия (нуклеозидные аналоги при гепатите В, ацикловир при герпесе);
- аутоиммунный гепатит - глюкокортикостероиды;
- ишемическое повреждение - кардиоваскулярная поддержка.

Печеночная энцефалопатия
Избегают назначения седативных препаратов. При необходимости (судорожная активность) применяют препараты из группы бензодиазепинов короткого действия в низких дозах или фенитоин.
Гипоаммониемическая терапия: лактулоза, орнитин-аспартат (при уровне креатинина меньше 3 мг/дл), антибиотики (рифаксимин 1200 мг/сут.).

Отек мозга
Головной конец кровати должен быть поднят на 30 градусов. В начальных стадиях возможна гипервентиляция до достижения pCO₂ = 30 мм рт. ст. Рекомендуется ранняя эндотрахеальная интубация (при печеночной энцефалопатии II-III стадии).

Необходимо постоянное мониторирование внутричерепного давления (ВЧД). Рекомендуется установка эпидуральных датчиков (наиболее безопасны). Целевое ВЧД - 25 мм рт.ст. и выше, целевое церебральное перфузионное давление (ЦПД = АД _{среднее} - ВЧД) - 50 мм рт.ст. и выше.
Для снижения ВЧД используют раствор маннитола парентерально (при диурезе более 30 мл/ч). При рефрактерной внутричерепной гипертензии возможно применение барбитуратов короткого действия. Глюкортикостероиды неэффективны.

Коагулопатия
Переливание свежезамороженной плазмы при МНО > 7, либо при кровотечениях, либо при планировании инвазивных процедур.
Переливания тромбоцитарной массы при уровне тромбоцитов менее 10 000 в 1 мм 3 (или менее 50 000 в 1 мм 3 , если планируются инвазивные процедуры).
Инфузии рекомбинантного активированного фактора VII или плазмы, при планировании инвазивных процедур.
Витамин К парентерально.

Для профилактики гастроинтестинальных кровотечений - блокаторы Н2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонной помпы парентерально.

Профилактика инфекционных осложнений (антибиотики широкого спектра, возможно применение колониестимулирующих факторов).

Коррекция водного и электролитного баланса. Коррекция гипогликемии (контроль гликемии каждые 1-4 ч.).

Коррекция артериальной гипотензии. Целевое АД _{среднее} - не менее 60 мм рт.ст. Введение коллоидных растворов, при необходимости - вазопрессоров.

Коррекция почечной недостаточности: гемодиафильтрация.

Фильтрация токсинов: высокообъемный плазмаферез, альбуминопосредованный метод гемодиафильтрации (система возвратной молекулярной адсорбции, MARS).

Трансплантация печени - единственный эффективный метод лечения при неблагоприятном жизненном прогнозе. Установление диагноза острой печеночной недостаточности с неблагоприятными прогностическими факторами предполагает немедленное извещение регионального трансплантационного центра.

Прогноз

Без трансплантации печени летальность превышает 80%. Наиболее неблагоприятный прогноз при острой форме (выживаемость - 7%), несколько лучшие прогнозы при подострой форме (выживаемость - 14%) и при сверхострой форме (выживаемость - 36%). При трансплантации печени общая краткосрочная выживаемость превышает 60%.

Прогностические критерии острой печеночной недостаточности

Читайте также: