От азитромицина может появиться молочница

Обновлено: 23.04.2024

Урогенитальные инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной, так и в стационарной практике. Возбудителями этих инфекций является широкий круг различных микроорганизмов, причем имеются существенные различия в этиологии в зависимости от вовлечения различных отделов мочеполовой системы. В частности, в этиологии цистита и пиелонефрита преобладают типичные бактерии: кишечная палочка и другие энтеробактерии, стафилококки, энтерококки. В то же время при инфекции нижних отделов урогенитального тракта – уретрите и простатите – возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum. Определенное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae. Указанные микроорганизмы передаются половым путем.

Лечение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), связано с определенными сложностями. Во-первых, многие антибактериальные препараты неактивны в отношении атипичных микроорганизмов (в частности, бета-лактамы, аминогликозиды, нитрофураны), а сульфаниламиды и ко-тримоксазол проявляют только слабую активность in vitro. Во-вторых, не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы. Так, концентрации бета-лактамов в ткани предстательной железы составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже значений минимально подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей бактериального простатита. Недостаточное проникновение антибиотиков в ткань воспаленной предстательной железы объясняется барьерной функцией простатического эпителия, увеличением рН секрета железы и местными нарушениями микроциркуляции [1].

Таблица 1. С
редние концентрации азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь в дозе 500 мг

Концентрации, мкг/мл или мкг/г

Таблица 2.
Проникновение азитромицина в секрет и ткань предстательной железы

Время после приема, ч

Рис. 1.
Динамика концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь 500 мг.

Рис. 2.
Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь 500 мг.

В последние годы для лечения инфекций нижних отделов мочеполовых путей применяются макролидные антибиотики, которые проявляют активность против атипичных возбудителей и гонококков и проникают в ткань предстательной железы. Эритромицин, наиболее хорошо известный из них, не лишен недостатков: препарат не стабилен в кислой среде желудка, имеет низкую биодоступность, плохо переносится. Кроме того, частое дозирование ограничивает применение этого антибиотика, так как эти инфекции требуют, как правило, длительного лечения.

Азитромицин, относящийся к 15-членным макролидам, является полусинтетическим препаратом с улучшенной фармакокинетикой. Высокая активность против атипичных возбудителей и редкое дозирование позволяют считать его оптимальным в ряду макролидов для лечения ИППП.

Целью настоящего исследования было изучение проникновения азитромицина в ткань и секрет предстательной железы для изучения возможности его применения при лечении простатита, вызванного атипичной микрофлорой и установления оптимального режима дозирования.

Материал и методы

Концентрации азитромицина в крови, моче и секрете предстательной железы изучены у 21 больного мужского пола в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст 76,3 года) с различной патологией мочеполовой системы. Пациенты принимали азитромицин натощак однократно внутрь в дозе 500 мг. В исследовании использовали препарат “Сумамед” фирмы “Плива” (Хорватия). Пробы крови в количестве 5 мл отбирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 ч, центрифугировали и плазму замораживали при -200С до использования. Секрет предстательной железы отбирали через 3, 6, 24, 48 и 72 ч после приема препарата. Методика получения секрета предстательной железы:

туалет наружных половых органов пациента и обработка рук медперсонала;
массаж предстательной железы и сбор секрета в пластмассовый контейнер;
замораживание контейнера при -200С до использования. Время с момента получения пробы секрета до доставки в лабораторию составляло не более 24 ч.

У 15 пациентов изучены концентрации азитромицина в ткани предстательной железы. С этой целью пациенты получали препарат в дозе 500 мг за 3, 24 или 48 ч до предстоящей операции. Ткань предстательной железы получали интраоперационно во время трансуретральной резекции предстательной железы (8 пациентов) или при “открытой” аденомэктомии (7 пациентов).

Концентрации азитромицина в крови, моче, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар). В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides HB.

Результаты и обсуждение

Динамика сывороточных концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь в дозе 500 мг представлена на рис. 1. Максимальные концентрации в крови достигались через 3 ч после приема. Затем концентрации азитромицина в крови плавно снижались к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определялся.

Средние значения концентраций азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы представлены в табл. 1.

Концентрации азитромицина в секрете предстательной железы определялись через 3 ч после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 ч, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими, хотя препарат в крови уже не определялся.

Коэффициент проникновения азитромицина в секрет и ткань предстательной железы был рассчитан у 3 пациентов, у которых производился одномоментный забор биологических образцов (табл. 2). Степень проникновения азитромицина в секрет предстательной железы увеличивалась с 3 до 6 ч и максимальное соотношение концентраций составило около 4. Через 3 ч после приема препарата соотношение концентраций в крови и ткани было примерно одинаковым. В последующие сроки (24–72 ч) коэффициент проникновения рассчитать не удалось, так как препарат в крови уже не определялся.

Полученные данные свидетельствуют о хорошей тканевой фармакокинетике азитромицина – препарат в высокой степени накапливается в ткани и секрете предстательной железы и длительно там сохраняется.

Для антибактериальных препаратов важен не только уровень препарата в крови и тканях, но в большей степени соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. На рис. 2 представлены концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы и значения МПК основных возбудителей ИППП. Средние значения МПК₉₀ азитромицина в отношении этих микроорганизмов следующие [2, 3]:

Chlamydia trachomatis – 0,125;
Ureaplasma urealyticum – 0,12–1,0;
N.gonorrhoeae – 0,03;

Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы превышали значения МПК₉₀ указанных микроорганизмов во все сроки наблюдения вплоть до последней точки (72 ч).

В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролидных антибиотиков прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК₉₀ возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 2–16 раз превышали значения МПК, и принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема. Это подтверждает возможность назначения азитромицина при хламидийных и микоплазменных инфекциях с интервалом 7 дней.

В отличие от других макролидов азитромицину присущ также концентрационно-зависимый эффект, поэтому основным фармакодинамическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC) в интервале 24 ч к значению МПК₉₀ микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения AUC/МПК₉₀ для C.trachomatis составили 866, U.urealyticum – 108, N.gonorrhoeae – 3610, что еще раз подтверждает выраженный бактерицидный эффект азитромицина при этих инфекциях.
Сходные высокие концентрации азитромицина в секрете предстательной железы отмечены и в других исследованиях. В исследовании M. LeBell и соавт. [4] концентрации азитромицина в секрете простаты через 48 ч после однократного приема внутрь 1 г составили 1,8–2 мкг/мл. Хотя значения МПК₉₀ азитромицина в отношении C.trachomatis в среднем составляют 0,125–0,25 мкг/мл [5], имеются данные, что для полного подавления этого микроорганизма требуются концентрации 1 мкг/мл [6]. Полученные нами данные свидетельствуют, что наблюдаемые концентрации азитромицина в секрете/ткани простаты с большим запасом превышают это значение.

Высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в ткани предстательной железы наблюдали M. LeBell и соавт. [7]: после однократного приема внутрь 1 г концентрации азитромицина в простате составили 5,31 мкг/г через 1 нед и 1,7 мкг/г через 2 нед. G. Foulds и R. Johnson [8] показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрации в предстательной железе превышали 2 мкг/мл в течение 3 дней, а 1 мкг/мл в течение 5 дней. По данным других исследований [9, 10], после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12 ч концентрации препарата в предстательной железе составили 1 мкг/г через 12 ч и превышали 1 мкг/г в течение 60 ч после последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокинетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами [11].
Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности, G. Ridgway [12] подчеркивает, что при хламидийных урогенитальных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 2 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течение 1 нед.

Заключение
Проведенные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении азитромицина в секрет предстательной железы, при этом там создаются концентрации препарата, в 2–4 раза превышающие сывороточные. Азитромицин в высоких концентрациях накапливается в ткани предстательной железы. Концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы превышают терапевтический уровень (МПК₉₀ для основных возбудителей ИППП) в течение всего периода наблюдения (72 ч).

Полученные данные обосновывают практику редкого дозирования азитромицина при урогенитальных инфекциях. Фармакодинамический анализ показывает возможность назначения азитромицина при хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней.

Литература
1. Naber KG, Weidner W. In: D.Armstrong, J.Cohen,eds. Infectious
Diseases. Mosby, London, 1999; 58.1-58.2.
2. Bauernfeind A. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. C): 39-49.
3. Ridgway GL. In: H.C.Neu, L.S.Young, S.H.Zinner, eds. New Macrolides, Azalides and Streptogramins - Pharmacology and Clinical Applications. New York, 1993; 25-30.
4. LeBell M, Billson S, Allard S et al. The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, Italy, 1994; abstr. 201.
5. Slaney L, Chubb H, Ronald A, Brunham R. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 1–5.
6. Walsh M, Kappus EW, Quinn TC. Antimicrob Ag Chemother 1987; 31: 811–2.
7. LeBell M, Gregoire M, Vallee F et al. The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, Portugal, 1996; abstr. 4.15.
8. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 73-82.
9. Shepard RM, Weidler DJ, Garg DC et al. Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New York, USA, Oct. 4–7, 1987; abstr. 239.
10. Foulds G, Shepard RM. J Chemother Infect Dis Malign 1989; 1 (Suppl. 1): 402.
11. Hoepelman IM, Schneider MME. Intern J Antimicrob Agents 1995; 5: 145–67.
12. Ridgway GL. 21st International Congress of Chemotherapy. Amsterdam, 2001; abstr. 41-23.

На сервисе СпросиВрача доступна консультация гинеколога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Здравствуйте! Желательно принимать флуконазол или Флюкостат или Дифлюкан, потому что происходит нарушение микрофлоры и в первую очередь растёт candida

Здравствуйте, Татьяна. Не всегда. Если иммунитет хороший и флора во влагалище сильная - то кандидоза (молочницы) не будет
Если же склонность есть - то вполне может - даже несмотря на прием пробиотиков.
У Вас бывают жалобы на выделения, зуд, жжение, неприятный запах?

Чем лечили? Когда-нибудь, когда был эпизод молочницы - бакпосев сдавали с чувствительностью к противогрибковым препаратам?

Адэль, ливарол. Лечу на протяжении нескольких месяцев. Да сдавала всё , чувствительность была к флюконозолу

Можно выпить дважды Флуконазол с промежутком в 72 часа - чтобы не было рецидива кандидоза.
На сколько дней назначено лечение?
Какой день лечения сейчас?

Адэль, антибиотики пила 5 дней. Сегодня первый день без антибиотика вот и думаю стоит пить сейчас Дифлюкан, если нет симптомов?

Татьяна - нет, если никаких жалоб нет, а прием антибиотика завершен - можно продолжить прием пробиотика еще на 7-14 дней - и этого должно быть достаточно. И обязательно соблюдать режим:
1. Не носить синтетическое белье - только хлопковое и свободное.
2. Не носить ежедневные прокладки - они создают "парниковый эффект", и в результате начинает расти анаэробная флора, которой не нужен кислород, кандида и другие микроорганизмы.
3. Ограничить сладкое – это питательный субстрат для условно-патогенной флоры, и добавить в рацион больше кисломолочной продукции. Например, стакан кефира каждый вечер.
4. Питьевой режим - не менее 30 мл чистой воды на килограмм веса.
5. Подмываться средствами гигиены без всяких добавок и отдушек - чем проще, тем лучше. Не спринцеваться
Соблюдайте здоровый образ жизни - больше прогулок на свежем воздухе, сбалансированное питание, полноценный сон и отдых, умеренная физическая активность, и самое главное: избегать стрессов

Ключевые слова: кандидозный вульвовагинит, микробиоценоз влагалища, лактобактерии.

Combination of antifungal agent and prebiotic for acute vulvovaginal candidiasis

P.N. Krotin, O.V. Kirilenko

City Consultative Diagnostic Center “Juventa”, St. Petersburg, Russian Federation

Aim: To assess efficacy and safety of Ecofucin ® vaginal suppositories based on the time to clinical and microbiological remission in women with acute vaginal or vulvovaginal candidiasis.
Patients and Methods: The study enrolled women aged 18–45 with acute vaginal or vulvovaginal candidiasis. All patients were subdivided into 2 groups. Study group included 36 patients who received Ecofucin ® vaginal suppositories (natamycin 100 mg plus lactulose 300 mg) once a day for 6 days. Control group included 36 patients who received Pimafucin ® vaginal suppositories (natamycin 100 mg) once a day for 6 days. Efficacy and safety of medications were assessed by gynecological examination, laboratory tests, and patient diaries. Follow-up examinations were performed at days 4, 7, and 37 (±2 days) after treatment begins (30±2 days after treatment finishes).
Results: Combination of antifungal medication (natamycin) and prebiotic in a vaginal suppository provides more rapid clinical remission and complete elimination of VVC causative agent thus resulting in active growth of lactobacilli, principal competitors of yeasts in vaginal microbiocoenosis.
Conclusions: Good tolerability of Ecofucin ® was demonstrated, no adverse reactions were reported.

Keywords: vulvovaginal candidiasis, vaginal microbiocoenosis, lactobacilli.
For citation: Krotin P.N., Kirilenko O.V. Combination of antifungal agent and prebiotic for acute vulvovaginal candidiasis. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(2):120–125.

Статья посвящена оценки эффективности комбинации противогрибкового препарата и пребиотика в терапии острого кандидозного вульвовагинита.

Материал и методы

Результаты и обсуждение

В ходе исследования были отобраны и рандомизированы 72 пациентки, у которых обнаруживались дрожжеподобные грибы и почкующийся мицелий. При этом у 71 пациентки в бактериологических посевах образцов обнаружены Candida albicans и только у одной — Candida glabrata. Пациентки были разделены на 2 группы: основная группа — 36 человек — получала интравагинально Экофуцин ® (натамицин 100 мг с лактулозой 300 мг); контрольная группа — 36 пациенток — получала свечи Пимафуцин ® (натамицин 100 мг).
Поскольку одним из важных параметров эффективности лечения КВВ является срок наступления клинической ремиссии, первоначально была проведена оценка частоты жалоб в группах на 4, 7 и 37-й день наблюдения, результаты представлены в таблице 1.

Стоит заметить, что до начала терапии достоверных различий среди пациенток в группах по частоте встречаемости жалоб не отмечено. При этом уже через 4 дня после начала терапии исследуемыми препаратами в обеих группах у пациенток наблюдалось значимое уменьшение практически всех жалоб в сравнении с их частотой до начала терапии. В то же время не отмечено различий в частоте жалоб между группами на 4, 7 и 37-й день от начала терапии, что указывает на схожую эффективность обоих исследуемых препаратов. По всей видимости, это связано с наличием в их составе одинаковых дозировок натамицина. Как известно из данных литературы, натамицин проявляет высокую противогрибковую активность в отношении Candida albicans и Candida glabrata, которые были обнаружены у пациенток [20]. Действие натамицина привело к снижению численности грибов Candida во влагалище, что отразилось в уменьшении воспаления слизистой и соответственно уменьшении жалоб пациенток. Положительный эффект натамицина подтвержден результатами клинического осмотра. Результаты исследования представлены в таблице 2. Значение уровня значимости (p) оценивали при сравнении двух групп по двустороннему критерию Фишера.

Как видно из результатов, представленных в таблице 2, уже на 4-е сут от начала терапии наблюдалась высокая эффективность Экофуцина и Пимафуцина, которая выражалась в исчезновении клинических проявлений КВВ у 75 и 64% пациенток соответственно. Обращает также на себя внимание бóльшая эффективность препарата Экофуцин ® по сравнению с Пимафуцином на 7-е сут после начала терапии, поскольку в группе Экофуцина пациенток без клинических проявлений КВВ было на 25% достоверно больше, чем в группе Пимафуцина (p=0,022). По всей видимости, превосходство препарата Экофуцин ® над Пимафуцином на 7-е сут после начала терапии связано с тем, что лактулозе, содержащейся в составе препарата Экофуцин ® , для восстановления естественной микрофлоры влагалища 4 сут недостаточно, чтобы препарат мог проявить более выраженные лечебные свойства у большинства пациенток [19]. Вероятно, за 7 сут лактулоза более эффективно повлияла на восстановление микрофлоры и подавление роста болезнетворных грибов у большинства пациенток, что отразилось в преобладающем числе пациенток без клинических признаков КВВ в группе Экофуцина. На 37-е сут от начала терапии такой разницы между группами уже не наблюдали. Вероятно, это было связано с одновременным прекращением действия натамицина в обеих группах после его отмены на 7-й день от начала лечения, что подтверждает его основную роль в лечении КВВ. Такое предположение согласуется с данными других исследований, в которых изучалась частота наступления микробиологической ремиссии (табл. 3). Значение уровня значимости (p) оценивали при сравнении обеих групп по двустороннему критерию χ 2 Пирсона.

Как следует из таблицы 3, уже на 4-е сут от начала терапии наблюдалась высокая частота микробиологической ремиссии у пациенток, получавших Экофуцин ® и Пимафуцин ® , что выражалось в исчезновении возбудителя у 75 и 72% пациенток соответственно. При этом значимых отличий между группами по частоте элиминации Candida albicans не выявлено, что, по всей видимости, свидетельствует об отсутствии прямой противогрибковой активности лактулозы. Полученные результаты соответствуют данным других исследователей, которые оценивали эффективность интравагинально применяемого натамицина в схожей дозировке [20]. В целом в клинической практике лечения КВВ установленная в исследовании эффективность препаратов, содержащих натамицин, оценивается как высокая [20, 21].
При исследовании усредненного срока наступления клинической ремиссии в группах, получавших Экофуцин ® и Пимафуцин ® , наблюдается более выраженная эффективность Экофуцина (рис. 1).
В группе, получавшей Экофуцин ® , клиническая ремиссия наступала на 0,7 сут раньше, чем в группе Пимафуцина. Такая разница в скорости наступления ремиссии, вероятнее всего, связана с процессом восстановления микрофлоры влагалища за счет действия лактулозы в составе Экофуцина. Известно, что лактулоза способна стимулировать рост различных пробиотических бактерий, например тех, которые играют приоритетную роль в микробиоценозе влагалища и обеспечивают защиту от различных патогенов [19].

Содержание лактобактерий в мазках пациенток обеих групп показало существенное увеличение численности Lactobacillus spp. в группе, получавшей Экофуцин ® (рис. 2).

Как видно из рисунка 2, уровни Lactobacillus spp. у пациенток до начала терапии в обеих группах значимо не различались между собой. Тем не менее на 37-е сут после начала лечения в группе, получавшей Экофуцин ® , наблюдали достоверное увеличение числа Lactobacillus spp. практически в 100 раз по сравнению с группой пациенток, получавших Пимафуцин ® . Такое увеличение числа Lactobacillus spp., вероятно, связано с прямым действием лактулозы, которая, как известно, является предпочтительным субстратом для этих бактерий и усиливает их рост [19]. Также можно отметить тенденцию к увеличению числа Lactobacillus spp. в группе Пимафуцина, сопряженную, скорее всего, с естественным восстановлением микрофлоры, что подтверждается исследованиями других авторов [21]. Учитывая, что к 37-му дню после начала терапии лактулоза не поступала во влагалище пациенток вместе с препаратом более 30 дней, можно судить о стойком и длительном эффекте лактулозы. Уровни Lactobacillus spp., которые были выявлены в ходе исследования, не являются достаточными и соответствующими нормальному составу микрофлоры влагалища. Так, считается, что в норме содержание лактобактерий должно быть не менее 10 9 КОЕ/мл, т. е. в 1000–10000 раз больше, чем наблюдали в данном исследовании (в пересчете с количества КОЕ в мазке). По всей видимости, недостаточно высокий уровень лактобактерий во влагалище после терапии, который не может обеспечить надлежащую защиту от патогенов, может оказаться причиной развития рецидивов КВВ, обычно возникающих в 10% случаев [1]. Учитывая полученный в ходе данного исследования опыт интравагинального применения препарата Экофуцин ® , можно предположить, что местное применение препаратов, содержащих лактулозу, сразу после терапии КВВ противогрибковыми средствами, такими как натамицин, в течение дополнительных 7 дней позволит более существенно восстановить нормальную микрофлору влагалища и обеспечить значимое снижение риска развития рецидивов КВВ. Применение лактулозы с натамицином при КВВ также перспективно, поскольку дает более высокую эффективность и способствует более интенсивному восстановлению микрофлоры влагалища уже на этапе лечения.
Обращает на себя внимание хорошая переносимость препарата Экофуцин ® пациентками в течение всего курса терапии КВВ. В результате исследования не было отмечено ни одного случая нежелательных реакций на данный препарат, а также каких-либо местных или общих отклонений в здоровье пациенток, которые могли бы быть связаны с его использованием.

Заключение

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий в современном мире. Этим термином объединяют целый спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, в т. ч. числе различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубо-овариального абсцесса и тазового перитонита [1, 2]. Обычно ВЗОМТ развивается как инфекция, восходящая с шейки матки или влагалища. В большинстве случаев ВЗОМТ присутствует сальпингит [1].

Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с частым отсутствием симптомов и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 тыс госпитализаций и 100 тыс хирургических вмешательств [3]. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5 % в год [4]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60–65 % амбулаторных гинекологических больных и до 30 % – госпитализированных [5]. В развивающихся странах ВЗОМТ обусловливают до 94 % заболеваемости, связанной с инфекциями, передающимися половым путем, частота которых, по данным ВОЗ, достигла в 1999 г. 340 млн случаев [6].

ВЗОМТ имеют полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают возбудители, передаваемые половым путем – Neisseria gonorrhoeae (25–50 %) и Chlamydia trachomatis (25–30 %) [7]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides,Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum [7, 8].

Основные факторы, способствующие и защищающие от возникновения ВЗОМТ, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, способствующие изащищающие от возникновения ВЗОМТ [9].

Факторы

Комментарии

Риск наиболее высок в подростковом возрасте в связи с повышенной чувствительностью переходного эпителия шейки матки

Частота заболевания выше у лиц с высокой сексуальной активностью и большим количеством половых партнеров, а также не пользующихся постоянно барьерными контрацептивными методами

Риск повышается при проведении таких терапевтических процедур, как дилатация и выскабливание, индуцированный аборт

Более высокая частота ВЗОМТ отмечена у женщин, пользующихся внутриматочными устройствами, однако причинно-следственная связь остается окончательно не установленной. Новые гормональные внутриматочные контрацептивы представляются более безопасными

Прогестины обладают протективным эффектом в отношении гонококковой инфекции. Несмотря на повышенный риск инфицирования C. trachomatis, восходящая инфекция у применяющих пероральные контрацептивы наблюдается реже

Отмечена высокая степень ассоциации между бактериальным вагинозом и ВЗОМТ

Нищета, ограниченный доступ к медицинской помощи и лечению повышают риск

В России регистрация УГХ началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении числа случаев впервые установленной хламидийной инфекции [12]. Результаты опроса специалистов здравоохранения свидетельствуют о том, что в Пермской области распространенность УГХ колеблется от 5 до 50 %; в Тверской области он выявляется у 5,5 % практически здоровых лиц, а у пациентов с жалобами, обратившихся за медицинской помощью, – в 40 % случаев; в Санкт-Петербурге инфицировано от 12 до 18 женщин % [13]. Согласно официальной статистике, заболеваемость УГХ в России в 2–3 раза выше, чем гонореей [14].

C. trachomatis выявляется у 65 % женщин с симптомами цервицита или уретрита [15], у 57 % – страдающих бесплодием [10] и у 87 % – с невынашиванием беременности [10]. При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ [11], которые в свою очередь приводят к серьезным осложнениям. К их числу относятся бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 6 раз чаще, чем в популяции, страдают эндометриозом и в 10 раз чаще – хроническим болевым синдромом. Частота внематочной беременности при ВЗОМТ в 10 раз превышает таковую у женщин в целом [16]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ наблюдается примерно в 10 % случаев [1]. При каждом последующем эпизоде риск осложнений повышается. Так, хроническая боль в тазу наблюдается у 12 % женщин, перенесших 1 эпизод заболевания, у 30 % – перенесших 2 эпизода и у 67 % – перенесших 3 и более эпизодов [2] Повторные эпизоды ВЗОМТ ассоциируются с 4–6-кратным повышением риска необратимого повреждения труб [17]. Ежегодные экономические затраты, связанные с ВЗОМТ, составляют в США 4,2 млрд долл. [18].

Таким образом, широкое распространение урогенитальной хламидийной инфекции и ВЗОМТ, их серьезные последствия для здоровья матери и ребенка диктуют необходимость активного выявления и лечения больных женщин и их половых партнеров. С целью предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше [19, 20]. Большое значение для профилактики ВЗОМТ имеет выявление и лечение гонореи и УГХ. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта [2].

Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60 % случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36 % – легкое или среднетяжелое и лишь в 4 % – тяжелое [1]. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются [2]:

Немного истории: негонококковые уретриты

Со времени открытия Нейссером гонококка в 1879 году воспалительные урогенитальные заболевания, передаваемые половым путем, как бы разделились на две части те, которые вызывались гонококком (собственно гонорея) и так называемые неспецифические негонококковые уретриты (НГУ). Изучению этиологии НГУ было посвящено огромное количество исследований, причиной их назывались самые разнообразные патогены бактериальные, вирусные, микотические, трихомонадные, так называемые L-организмы и другие [4]. Эмпирически было установлено, что пенициллины, цефалоспорины и спектиномицин не приводят к клиническому выздоровлению НГУ, тогда как эритромицин, рифампицин, макролиды и фторхинолоны оказались достаточно эффективными. Объяснение этого явления стало возможным тогда, когда удалось установить, что одной из причин НГУ являются хламидии.

Макролиды

Азитромицин

Очень важно, что азитромицин, в отличие от эритромицина и кларитромицина, не ингибирует цитохром Р-450 и не влияет на метаболизм других препаратов в печени. Это имеет значение, поскольку азитромицин не взаимодействует с препаратами, расщепляющимися системой цитохрома Р-450 в печени при совместном назначении, 50% препарата выводится с желчью в неизмененном виде, а около 6% от дозы выводится с мочой в зависимости от путей введения и дозы [26].

Механизм действия

Антибактериальный эффект макролидов заключается в угнетении РНК-зависимого синтеза белков у чувствительных прокариотов. Азитромицин активен против многих грамположительных бактерий, включая Str. pneumoniae, Str. pyogenes [18,27]. Известно, что С. trachomatis, М. pneumoniae, L. pneumophila не реагируют на бета-лактамные антибиотики, поскольку у них нет соответствующих для этих антибиотиков рецепторов, так называемых пенициллинсвязывающих белков. Более того, С. trachomatis и М. pneumoniae не имеют клеточных стенок (в классическом представлении). Поскольку C. trachomatis является облигатным внутриклеточным патогеном, способность макролидов создавать высокие внутриклеточные концентрации, приводящие к угнетению синтеза белка микроорганизмами, значительно усиливает действие азитромицина против хламидий.

Фармакокинетика

Для некоторых антибиотиков, в частности, азитромицина, определение концентрации в сыворотке крови не является демонстративным показателем для оценки клинической эффективности, тогда как определение антибиотиков в клетках и тканях представляет трудную задачу. Особенности фармакокинетики азитромицина заключаются в том, что он концентрируется в местах воспаления более чем в сыворотке или неповрежденной ткани. Ключевые показатели фармакокинетики азитромицина представлены в таблице [28,29].

Таблица. Фармакокинетика азитромицина

Всасывание при приеме внутрь (%)	37
Максимальная концентрация в сыворотке, мкг/мл (1,4 при инфузии)	0,4
Время достижения максимальной концентрации (час) (1-2 при инфузии)	2-3
Время полужизни в сыворотке (час)	40
Объем распределения (л/кг веса)	31,1

После назначения внутрь азитромицин быстро всасывается: пик концентрации (0,4 мкг/мл) после приема 500 мг наступает через 2-3 часа. При внутривенном введении добровольцам 500 мг, 1, 2 и 4 г толерантность препарата была хорошей, а время полужизни Т1/2 составило более 60 часов [22]. Биодоступность внутривенной формы составляет 100%. Препарат продолжал определяться в крови через 192 ч после внутривенного введения 1 г, через 240 ч после введения 2 и 4 г. Высокая продолжительность периода полужизни связана с тем, что азитромицин характеризуется быстрым захватом клетками и тканями и медленным высвобождением из тканей. Есть еще одно свойство препарата, которое трудно объяснить с позиций сегодняшних знаний. Добавление сыворотки крови в среду Мюллера-Хинтона при изучении чувствительности микроорганизмов к азитромицину приводит к уникальному падению значений минимальной ингибирующей концентраций (МИК) азитромицина против St. aureus с 0,25 до 0,004 мкг/мл (уменьшение более чем в 60 раз), против S. pneumoniae с 0,12 до 0,004 мкг/мл (уменьшение в 30 раз), в отношении хламидий подобные данные не приводятся [30].

Тканевая и клеточная фармакокинетика

Концентрации азитромицина в тканях превышают таковые в сыворотке в 80-1000 раз [28,29]. Пик концентрации обычно наступает через 24-48 ч после назначения первой дозы. Отличие азитромицина от других макролидов в том, что высокие тканевые концентрации поддерживаются в течение многих дней после завершения лечения, это явление получило название постантибиотического эффекта. При однократном приеме 500 мг азитромицина концентрация препарата в миндалинах, легких, почках, простате, желудке была выше, чем 2 мкг/мл, причем она сохранялась на этом уровне в течение более чем 8 дней [31]. В этих же исследованиях показано, что Т1/2 азитромицина в простате составила 2,3 дня.

Исследования показали, что пероральное назначение азитромицина в дозе 500 мг в течение 3-х дней по результатам сопоставимо с 10-ти дневным назначением амоксициллина-клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в день при лечении респираторных заболеваний [32].

В исследованиях in vitro показано, что азитромицин накапливается в различных клетках - полиморфноядерных лейкоцитах, макрофагах и фибробластах, причем концентрация препарата в фагоцитирующих клетках превышает его концентрацию в интерстициальной жидкости более чем в 200 раз, а в фибробластах в 4000 раз [33].

Таким образом, азитромицин характеризуется высокой антимикробной (антихламидийной) активностью, способностью проникать и накапливаться внутри клеток, дополнительно доставляться в очаги воспаления внутри макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов и не вступать во взаимодействие с другими одновременно назначаемыми лекарственными препаратами. Следует отметить, что все указанные свойства установлены только для оригинального препарата, т.е. впервые синтезированного и прошедшего цикл всех экспериментальных и клинических исследований. Единственным оригинальным препаратом азитромицина распространяемым в России и странах Восточной Европы, является Сумамед (PLIVA).

Оригинальный препарат всегда один, тогда как его воспроизведенных копий, т н генериков (дженериков) может быть множество. Многочисленные исследования показывают, что стандарты качества дженериков часто не соответствуют показателям оригинального препарата, а качество различных генерических препаратов неодинаково [35]. Основным требованием, предъявляемым к дженерикам, является необходимость его соответствия оригиналу по показателям биоэквивалентности. Это всегда необходимо учитывать при выборе лечебного протокола.

Лечение

Невозможность стандартизации условий культивирования хламидий создали определенные трудности для определения их чувствительности к антибиотикам. Кроме того, как и для других бактерий, полученные in vitro данные чувствительности хламидий к определенным антибиотикам не всегда соответствуют результатам их реального клинического применения. Поэтому, использование в настоящее время различных антибиотиков и схем лечения урогенитального хламидиоза основано, как на данных фармакокинетики и фармакодинамики, так и на результатах клинических наблюдений. В настоящее время имеется значительное число научных публикаций, посвященных лечению урогенитального хламидиоза. Препаратом сравнения для азитромицина почти всегда является доксициклин, как наиболее изученный и близкий по результатам лечения к азитромицину.

В упомянутых руководствах по лечению ИППП, рекомендуемая для лечения УХ доза азитромицина составляет 1 г внутрь однократно [1,2]. В зарубежных источниках не делается различий между лечением не осложненных и осложненных форм УХ, тогда как в отечественных методических материалах для лечения последних предлагается назначение препарата по 1 г раз в неделю, на курс З г [3]. Представляется целесообразным привести данные, обобщающие результаты крупных рандомизированных исследований. Огромный фактический материал, единый протокол исследования и статистическая обработка полученных результатов значительно повышают достоверность представляемых данных.

Новые возможности и перспективы

Международные руководства по терапии инфекций передаваемых половым путем при выборе препарата требуют наличия активности в отношении основных возможных возбудителей, например С. trachomatis, N. gonorrhoae и т.д. Следует отметить, что отрицательные результаты ПЦР на наличие C. trachomatis в соскобах из эндоцервикального канала не исключают возможного инфицирования верхних отделов репродуктивной системы [1,2].

При анализе клинических работ обращает на себя внимание, что разброс результатов эффективности при лечении хламидийной инфекции азитромицином лежит в пределах 85-100%, причем, сравнение результатов в пределах 90-100% статистически недостоверны. При анализе различий результатов клинических и микробиологических данных после проведенного лечения, как нам кажется, следует иметь в виду сведения, представленные в интересном обзоре Мортона и Кингхорна [5]:

Представленные соображения интересны, хотя и не бесспорны. Но в практической медицине необходимо придерживаться определенных принципов, обеспечивающих рациональное поведение врача для достижения конечной цели - излечения больного. Таковыми, на наш взгляд, являются следующие:

С. trachomatis являются абсолютным патогеном для человека, эрадикация которого является целью проводимой терапии;
использование сертифицированных диагностических тест систем позволит свести к минимуму ошибки в идентификации возбудителя;
лечение урогенитального хламидиоза должно проводиться на основе единых стандартов, имеющих широкую доказательную базу.

Практически одинаковая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина и доксициклина считается доказанной. Дальнейшее сравнение этих препаратов показывает, что единственным преимуществом доксициклина является его низкая цена, тогда как недостатков значительно больше: длительные сроки лечения, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, токсико-аллергические реакции со стороны кожи, фотосенсибилизация к ультрафиолету, противопоказания для назначения беременным и детям.

Высокая клинико-микробиологическая эффективность, удобство применения, незначительное количество побочных эффектов, возможность применения для лечения беременных и детей, разнообразие лекарственных форм азитромицина делают его препаратом первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза. В этой ситуации значение ценового фактора перестает быть решающим: после подробного информирования окончательный выбор препарата остается за больным.

Читайте также: