Отравление фенобарбиталом у собак
Обновлено: 15.04.2024
Dustin R. Schmid dvm Justine A. Lee dvm Tina A. Wismer dvm Pedro Paulo V. P. Diniz dvm, phd Robert J. Murtaugh dvm From the Section of Emergency and Critical Care, VCA All-Care Animal Referral Center, 18440 Amistad St, Fountain Valley, CA 92708 (Schmid, Murtaugh); VETgirl, PO Box 16504, Saint Paul, MN 55116 (Lee); American Society for the Prevention of Cruelty to Animals, Animal Poison Control Center, 1717 S Philo Rd, Ste 36, Urbana, IL 61802 (Wismer); and the College of Veterinary Medicine, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766 (Diniz).
Сокращенная статья
Краткое содержание статьи
Установить минимальную токсическую дозу изониазида у собак, охарактеризовать клинические симптомы и исходы у собак после потребления изониазида и установить, защищает ли от смерти внутривенное введение пиридоксина у собак с отравлением изониазидом
Была изучена база электронных данных Американского Общества по предотвращению жестокости (ASPCA) и Центра по контролю отравлений животных (APCC) с января 2004 по декабрь 2014 гг для идентификации собак с отравлением изониазидом. Для каждой идентифицированной собаки из истории болезни была выделена информация о поле, породе, возрасте, оцененной дозе потребленного изониазида, клинических симптомах, лечении и исходе. При отсутствии необходимых данных в последующем устанавливалась связь между владельцами или врачами клиники первичного приема.
Клинические симптомы отравления изониазидом наблюдались у 134 из 137 (98%) собак и включали судороги (n = 104),симптомы поражения центральной нервной системы без судорог(94), желудочно-кишечные (41), сердечно-сосудистые (19), мочеполовые (4), и респираторные (1) нарушения. Из 87 собак, исход которых был известен, 61 выжили ,18 умерли и 8 были эутаназированы. Вероятность выживания была положительно ассоциирована с весом тела и внутривенным введением пиридоксина и отрицательно ассоциировалась с дозой потребленного изониазида и наличием судорог. Собаки, которые получали пиридоксин внутривенно, в 29 раз чаще выживали, чем собаки, которые не получали внутривенного введения пиридоксина.
Результаты показали, что быстрая диагностика отравления изониазидом и адекватное лечение больных собак пиридоксином и другими поддерживающими мероприятиями были крайне необходимы для достижения успешного исхода.
Введение
Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является часто применяемым антимикобактериальным агентом первой линии, использующимся для лечения туберкулеза у людей и других животных. 1–4 Хотя туберкулез редко встречается в развитых странах (только 9421 случай туберкулеза был сообщен в США в 2014 г 5 ), использование изониазида с его низкой границей безопасности ставит животных – компаньонов в группу риска случайного употребления. У человеческих пациентов и собак, которые случайно употребили изониазид или превысили его дозу, может развиваться острое, угрожающее жизни отравление. 6–9 Изониазид ингибирует синтез клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis, ингибируя синтез липидов и ДНК.
У человеческих пациентов изониазид быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно –кишечном тракте после орального употребления. Он подвергается существенному пресистемному метаболизму в пределах 1-2 часов после употребления. Изониазид плохо связывается с белками (приблизительно 10%) в плазме, имеет малый обьем распределения и легко проникает в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. 10,11 У людей период полувыведения изониазида зависит от способности пациента к ацетилированию; период полувыведения составляет 1-2 часа при быстром ацетилировании и 2-5 часов у людей с медленным ацетилированием. 10–12
Собаки способны только к медленному ацетилированию, вследствие их вследствие отсутствия у них фермента N-ацетилтрансфераза 2.13 Таким образом, у собак период полувыведения изониазида составляет от 2 до 5 часов и отсутствие N-ацетилтрансферазы 2 увеличивает риск изониазид – индуцированного неврологического и гепатического токсикоза. 13 У человеческих пациентов приблизительно 50% -70% изониазида экскретируется в неизмененном виде или в виде метаболитов в мочу в течение 24 часов после приема препарата. 10,11 Как и у собак, так и у людей клинические симптомы отравления изониазидом обычно наблюдаются в течение 30 -60 минут после потребления и характеризуются рецидивирующими тонико –клоническими припадками после снижения концентрации GABA (ингибиторного нейротрансмиттера) и увеличения концентрации глутаминовой кислоты в центральной нервной системе. 6,14,15
В экспериментальном исследовании 16 наименьшая постоянная летальная доза изониазида у собак составляла 75 мг/кг , с началом судорожных припадков и смертью, встречающейся приблизительно через 1-2 часа после потребления изониазида. В другом экспериментальном исследовании 15 внутривенное введение пиридоксина, как андидота для собак с отравлением изониазида, имело дозозависимый защитный эффект против судорог и смерти; собаки, которым был назначен пиридоксин в дозе,эквивалентной дозе потребленного изониазида (т.е 1:1 соотношение пиридоксина к изониазиду), выжили. Хотя отравление изониазидом описано у собак после случайного 16 и экспериментального 15,16 потребления изониазида, доступно мало информации относительно минимальной токсической дозы этого препарата у собак, или данных о поле, породе, возрасте, клинических симптомах, лечении и исходе для большого количества собак со случайным отравлением изониазидом.
Использование изониазида для лечения человеческих пациентов представляет риск для случайного потребления препарата собаками. Для собак, которые весят < 10 кг, потребление одной таблетки 300 мг изониазида будет вызывать тяжелые клинические симптомы и потенциально смерть. Большинство собак, которые случайно употребили изониазид, в настоящем исследовании имели клинические симптомы, присущие гипервозбудимости центральной нервной системы, схожие с теми, которые ранее описаны для собак 6,16 и человеческих пациентов 7-9 с острым отравлением изониазидом. Хотя вес тела и количество употребленного изониазида были значительно ассоциированы с выживанием в настоящем исследовании, эти критерии не должны быть использованы как единственный прогностический указатель исхода.
В настоящем исследовании развитие судорожных припадков было значимым прогностическим указателем исхода; 36 из 104 (35%) собак, у которых развивались судорожные припадки, умерли или были эутаназированы, в то время как все 28 собак, у которых не развились судорожные припадки, выжили. Более того, собаки, у которых развивались судорожные припадки, и которым было проведено лечение внутривенным введением пиридоксина, в 29 раз чаще выживали, в сравнении с собаками, у которых развивались судорожные припадки и которые не лечились пиридоксином. Эти данные поддерживают результаты других исследований 15,16 , в которых внутривенное введение пиридоксина было эффективным антидотом при отравлении изониазидом у клинически больных собак и крыс.
Употребление изониазида приводит к гипервозбудимости центральной нервной системы, вследствие снижения концентраций GABA после ингибиции пиридоксина и увеличенной элиминации. Изониазид влияет на метаболизм пиридоксина. Он связывается с пиридоксал -5- фосфатом, активной формой пиридоксина, образуя изоникотингидразид, который легко экскретируется в мочу и приводит к уменьшению количества пиридоксина. Производные изониазида также ингибируют пиридоксальфосфокиназу, которая является важным ферментом в метаболизме пиридоксина в пиридоксал -5- фосфат. Пиридоксал -5- фосфат является важным кофактором декарбоксилазы глутаминовой кислоты, которая ответственна за синтез GABA из глутаминовой кислоты. 14 Поэтому, уменьшение количества пиридоксал -5- фосфата из-за увеличенной экскреции или из-за ингибирования его продукции снижает синтез GABA. В целом, токсический механизм изониазида и его производных вызывает снижение концентрации GABA и этим вызывает возбуждение центральной нервной системы, которое может заканчиваться угрожающими жизни судорожными припадками
. Вдобавок к вызыванию симптомов поражения центральной нервной системы изониазид и его главные производные также играют роль в возникновении других клинических синдромов, как у собак, так и у людей, таких как снижение метаболизма лактата, слабый самоограничивающийся гепатотоксикоз и рабдомиолиз. 15,17-20 Метаболический ацидоз и гиперлактатемия являются частыми следствиями отравления изониазидом и, как считается, вызываются как судорожной активностью и непрямой ингибицией конверсии лактата в пируват печенью. 14,18 В настоящем исследовании судорожные припадки и смерть были сообщены у собак, которые употребили изониазид в наименьшей дозе 19.8 и 29.4 мг/кг, соответственно.
Учитывая тяжесть клинических симптомов, высокую вероятность судорожных припадков и плохой прогноз, ассоциированный с симптомами типа судорожных припадков, собаки с известным или предполагаемым потреблением изониазида в дозах ≥ 20 мг/кг или те, которые имели существенные клинические симптомы токсикоза, должны быть немедленно подвергнуты лечению антидотом пиридоксином. Для собак с отравлением изониазидом пиридоксин должен быть разведен до 5-10% раствора и назначен внутривенно в течение 30 -60 минут в дозе, эквивалентной количеству потребленного изониазида в соотношении грамм-на –грамм 6,8,16,21–23 или, если количество потребленного изониазида неизвестно, начиная с дозы 70 мг/кг. 6,14
Пиридоксин имеет широкие границы безопасности, но редкие побочные эффекты, такие как периферическая нейропатия, ассоциированные с избыточным назначением пиридоксина, сообщены у людей, крыс и собак. 25-27 У собак оральное назначение пиридоксина в дозе 200 мг/кг/день в течение 40 дней ассоциировано с атаксией и мышечной слабостью. 26 Однако, собаки с острым отравлением изониазидом не требуют длительного лечения пиридоксином и риски пиридоксин-индуцированных побочных эффектов у таких собак обычно рассматриваются как минимальные. В дополнение к лечению пиридоксином собаки с острым отравлением изониазидом должны подвергаться соответствующей деконтаминацией, поддерживающей помощью и мониторингом.
Деконтаминация при помощи рвоты должна быть выполнена только в пределах часа после потребления изониазида или у пациентов, у которых употребление изониазида известно или сильно подозревается, но пока не развились клинические симптомы токсикоза. Рвота не должна вызываться у пациентов с клиническими симптомами, вследствие риска аспирации содержимого желудка и возможной индукции судорожной активности. Промывание желудка у анестезированного пациента с защищенными дыхательными путями является другим методом деконтаминации. Оральное назначение активированного угля со слабительными снижает абсорбцию изониазида у людей, крыс и кроликов, если они даются в пределах часа после потребления изониазида 28,29 и может иметь схожий эффект у собак. Деконтаминация или оральное назначение активированного угля было выполнено только у малого количества собак, оцененных в нашем исследовании, поскольку, большинство собак имели нарушение неврологической функции и риски, ассоциированные с таким лечением, рассматривались как слишком большие.
Поддерживающая помощь может включать жидкостную терапию, противорвотные препараты (для предотвращения вторичной аспирационной пневмонии), терморегулирующие меры и уход. Внутривенное введение жидкости важно для собак с клиническими симптомами интоксикации изониазидом, поскольку, они часто имеют гипертермию, дисфункцию центральной нервной системы, которая препятствует оральному введению жидкости и гемодинамически нестабильны на момент постановки диагноза и часто имеют метаболический ацидоз и гипералактатемию.
Целью жидкостной терапии является предотвращение дегидратации, лечение гипотензии, улучшение перфузии и потенциально усиление выведения изониазида через мочевую систему. Жидкостная терапия должна индивидуальна у каждого пациента на основании гемодинамических показателей, таких как артериальное давление крови, концентрация молочной кислоты, качество пульса, время наполнения капилляров и частота сокращений сердца. Мониторинг критически больных пациентов с интоксикацией изониазидом должен включать частую оценку артериального давления крови, ЭКГ и другие кардиологические, неврологические и респираторные показатели. Должен быть выполнен анализ газов крови, для того, чтобы оценить кислотно - основной статус пациента, оксигенацию и вентиляторную функцию.
У собак краегольным камнем отравления изониазидом являются судорожные припадки, которые рефрактерны к традиционным противосудорожным препаратам. Изониазид –индуцированные судорожные припадки трудно контролировать, поскольку, большинство ветеринарных госпиталей не имеют запасов пиридоксина и больным животным может потребоваться постоянная инфузия пропофола или других анестетиков, чтобы контролировать судорожные припадки до получения пиридоксина. Традиционные антиконвульсанты, такие как диазепам, мидазолам, леветирацетам и фенобарбитал, должны использоваться в сочетании с пиридоксином, поскольку, они синергически улучшают ГАМК функцию в центральной нервной системе. 15 Хотя эти антиконвульсанты легко доступны для ветеринаров, они должны назначаться в сочетании с пиридоксином, поскольку, они не предотвращают или не ослабляют судорожные припадки, вызванные изониазиом, когда назначаются в монорежиме. Пиридоксин является антидотом при отравлении изониазидом и необходим для успешного ведения и лечения тяжело больных пациентов
. Результаты одного исследования 15 показали, что внутривенное назначение диазепама (1 мг/кг) в комбинации с пиридоксином в количестве, равном количеству потребленного изониазида, обеспечивает синергическую защиту против судорожных припадков и смерти, в то время, как назначение пиридоксина в монорежиме предотвращает смерть, но не устраняет судорожные припадки. В этом исследовании 15 внутривенное введение диазепама в монорежиме было недостаточно для предотвращения или остановки изониазид – индуцированных судорожных припадков во всех оцененных дозах, но обеспечивало некоторую защиту от смерти в дозе 6 мг/кг; однако, эта доза была ассоциирована с тяжелой депрессией центральной нервной системы (напр. респираторная депрессия и кома).
Многим собакам, оцененным в этом исследовании, были назначены бензодиазепин с последующим назначением барбитурата (типично фенобарбитал) для контроля судорожных припадков со слабым положительным эффектом. Когда пиридоксин не был легкодоступен, использование пропофола или изофлурана для индуцирования и поддержания анестезии иногда было успешно в редуцировании или устранении изониазид –индуцированных судорожных припадков у некоторых собак.
Многие собаки с отравлением изониазидом, оцененные в настоящем исследовании, имели ненормально высокие активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, свидетельствующие о гепатопатии, находки, которые были схожи с находками в других исследованиях по собакам 6 и человеческим пациентам 8 с отравлением изониазидом. Считается, что изониазид вызывает окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и апоптоз ,что приводит к гепатопатии . 19 Гепатотоксичность изониазида у любых видов или индивидуальных особей зависит от активности NAT2 и цитохрома P450 2E1, двух первичных ферментов, ответственных за метаболизацию этого лекарственного препарата .19 У собак изначально отсутствует NAT2, который ответственен за метаболизм изониазида в ацетилизониазид и ацетилирование токсичного ацетилгидразина в нетоксичный диацетилгидразин. Истощение запасов глютатиона, как считается, связано с развитием окислительного стресса и назначение предшественников глютатиона, таких как N- ацетилцистеин, и других гепатопротекторов, таких как S-аденозилметионин, может быть показано пациентам с тяжелой гепатопатией.
У большинства пациентов вызванная изониазидом гепатопатия слабовыражена, исчезает самостоятельно и типично исчезает в течение 6-7 дней после потребления препарата. 19 Несмотря на это, активность ферментов печени должна быть периодически мониторирована у всех пациентов с отравлением изониазидом до тех пор, пока уровни активности ферментов не придут в норму. Для собак с ненормально увеличенными активностями ферментов печени, оцененных в настоящем исследовании, не было сообщено о клинически значимых последствиях и некоторые собаки получали лечение S-аденозилметионином, клиническая польза которого была неизвестна.
Некоторые пациенты с отравлением изониазидом могут получить пользу от гемодиализа. Хотя гемодиализ успешно используется для лечения человеческих пациентов с отравлением изониазидом, 30,31 по нашим данным использование гемодиализа для лечения ветеринарных пациентов с отравлением изониазидом не описано. Однако, стандартное использование гемодиализа для лечения пациентов с отравлением изониазидом может не быть необходимым, вследствие короткого периода полураспада препарата и доступности эффективного антидота (пиридоксин).
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фенобарбитал
6 шт. - упаковки безъячейковые контурные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
6 шт. - упаковки безъячейковые контурные (1000) - коробки картонные.
Фармакологическое действие
Относится к группе барбитуратов. Взаимодействует с барбитуратным участком бензодиазепин-ГАМК-рецепторного комплекса, за счет чего повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию нейрональных каналов для ионов хлора, что приводит к увеличению их поступления в клетку. Снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и распространение нервных импульсов. Проявляет антагонизм в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамат и другие). Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в т.ч. дыхательный центр. Не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. В малых дозах несколько уменьшает интенсивность обменных процессов, что может проявляться незначительной гипотермией.
Обладает противосудорожным, седативным (в малых дозах), снотворным, антигипербилирубинемическим, миорелаксирующим и спазмолитическим действием. Являясь индуктором ферментов микросомального окисления в печени, повышает ее дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке крови.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывается медленно, полностью. C max в плазме крови определяется через 1-2 ч, связь с белками плазмы - 50%, у новорожденных - 30-40%. Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10-12 раз). Кумулируется в организме. T 1/2 составляет 2-4 сут. Выводится почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Активные вещества
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Корвалол
| Капли для приема внутрь | 1 мл |
| этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 20 мг |
| фенобарбитал | 18.26 мг |
Вспомогательные вещества: этанол 95%, натрия гидроксид, масло мяты перечной, вода очищенная.
25 мл - флакон-капельницы (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав веществ. Оказывает седативное и спазмолитическое действие. Облегчает наступление естественного сна.
Фенобарбитал оказывает вазодилатирующее, снотворное (в соответствующих дозах) и легкое гипотензивное действие, усиливает седативное влияние других компонентов.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты обладает седативным (подобно эффекту валерианы) и спазмолитическим действием.
Масло мяты перечной, входящее в состав некоторых комбинированных препаратов в качестве вспомогательного компонента, оказывает рефлекторное вазодилатирующее и спазмолитическое действие. В состав некоторых препаратов в качестве вспомогательных компонентов входят масло шишек хмеля или масло душицы.
Показания активных веществ препарата Корвалол
В качестве седативного и сосудорасширяющего средства при бессоннице (нарушение засыпания); кардиалгии; синусовой тахикардии; невротических состояниях; вегетативной лабильности; раздражительности; ипохондрическом синдроме; артериальной гипертензии (ранние стадии).
В качестве спазмолитического средства при спазмах мускулатуры органов ЖКТ (кишечная и желчная колика).
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| F45.2 | Ипохондрическое расстройство |
| F45.3 | Соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы |
| F48.0 | Неврастения |
| F48.9 | Невротическое расстройство неуточненное |
| F51.0 | Бессонница неорганической этиологии |
| I10 | Эссенциальная [первичная] гипертензия |
| I49.8 | Другие уточненные нарушения сердечного ритма |
| K80 | Желчнокаменная болезнь [холелитиаз] (в т.ч. печеночная колика) |
| R07.2 | Боль в области сердца |
| R10.4 | Другие и неуточненные боли в области живота (колика) |
| R45.4 | Раздражительность и озлобление |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, перед приемом пищи, предварительно растворив в небольшом количестве (30-50 мл) воды.
Взрослым - по 15-30 капель 2-3 раза/сут. Разовая доза при необходимости (например, при тахикардии) может быть увеличена до 40-50 капель.
Детям - по 3-15 капель/сут (в зависимости от возраста и клинической картины заболевания).
Длительность применения устанавливается врачом индивидуально.
Побочное действие
Возможно: сонливость, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, аллергические реакции.
При длительном применении: развитие хронического отравления бромом (депрессия, апатия, ринит, конъюнктивит, геморрагический диатез, нарушения координации движений); лекарственная зависимость.
Противопоказания к применению
Печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени; период лактации; повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью: беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
C осторожностью следует применять при беременности.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Седативные средства - усиление эффекта.
Метотрексат - возможно повышение токсичности метотрексата.
Нейролептики и анксиолитики - возможно усиление действия препарата.
Стимуляторы ЦНС - ослабление действия каждого из компонентов препарата.
Этанол - усиление эффектов препарата и повышение его токсичности.
Антибиотики, сульфаниламиды - снижение антибактериальной активности за счет наличия в составе препарата фенобарбитала.
Гризеофульвин - снижение степени абсорбции и, как следствие, ослабление противогрибкового действия (за счет наличия в составе препарата фенобарбитала).
Непрямые антикоагулянты, ГКС, доксициклин, эстрогены и другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени по пути окисления - снижение эффективности, т.к. фенобарбитал ускоряет их разрушение.
В течение десятилетий фенобарбитал считается препаратом выбора для начального и длительного лечения судорожных припадков у большинства собак и кошек. Фенобарбитал является относительно безопасным, эффективным и недорогим противосудорожным препаратом. Он обладает высокой биодоступностью и быстро всасывается, достигая пиковой концентрации в плазме крови через 4-8 часов после перорального введения у собак и через 1-2 часа у кошек. Фенобарбитал метаболизируется, главным образом, печенью. Соответствующая начальная доза составляет от 2,5 до 3 мг/кг, вводимая перорально два раза в день, но аутоиндукция часто требует последующего увеличения дозы для поддержания минимальной концентрации в сыворотке крови в терапевтическом диапазоне.
Кошки могут быть более восприимчивы к седативным эффектам фенобарбитала, поэтому для начала терапии можно использовать более низкую дозу (1-2 мг/кг два раза в день). После 2-3 недель терапии следует определить концентрацию фенобарбитал в крови натощак утром перед приемом таблеток. Она должно быть в терапевтическом диапазоне от 25 до 35 мкг/мл (107-150 мкмоль/л) у собак и от 20 до 30 мкг/мл (90-129 мкмоль/л) у кошек. Во многих рекомендациях допускается более широкий терапевтический диапазон у собак (от 15 до 35 мкг/мл), но сообщается, что контроль судорог улучшается при концентрациях в сыворотке крови более 25 мкг/мл.
Если измеренная концентрация в сыворотке крови слишком низкая, дозу фенобарбитала следует увеличить примерно на 25%, а через 2-3 недели снова определить минимальную концентрацию в сыворотке крови. Если концентрация в сыворотке крови все еще недостаточна, дозу фенобарбитала следует увеличивать с шагом 25% каждые 2-3 недели, одновременно контролируя концентрацию в крови. Как только измеренная концентрация фенобарбитала в крови находится в пределах терапевтического диапазона, собака или кошка должны наблюдаться владельцем в течение достаточно длительного периода времени (время, необходимое для двух или трех циклов судорожных припадков), и, если контроль приемлем, терапия продолжается постоянно в этой дозировке.
Концентрацию фенобарбитала в крови следует регулярно пересматривать каждые 6 месяцев, через 2 недели после любого изменения дозы и всякий раз, когда между запланированными оценками концентрации фенобарбитала возникают два или более судорожных припадка. Пробирки для отделения сыворотки не следует использовать для сбора сыворотки с этой целью, поскольку их использование приведет к занижению концентрации фенобарбитала. Фенобарбитал хорошо переносится большинством собак и кошек в терапевтических концентрациях в сыворотке крови.
Седация и атаксия могут наблюдаться в течение первых 7-10 дней терапии или после увеличения дозы, но эти побочные эффекты исчезают со временем (10-21 день) по мере того, как животное приобретает толерантность к седативным эффектам препарата. Преходящая (7 дней) гипервозбудимость возникает как идиосинкразический эффект у 40% собак и кошек. Наиболее распространенными стойкими побочными эффектами фенобарбитала являются полиурия, полидипсия и полифагия. Владельцам следует посоветовать воздерживаться от перекармливания собак, получающих фенобарбитал, даже если их питомец может показаться голодным. Нейтропения или тромбоцитопения были выявлены у нескольких собак в течение первых 6 месяцев после начала фенобарбиталом, но в большинстве случаев эти патологические изменения крови являются иммунно-опосредованными и разрешаются при прекращении приема фенобарбитала.
Острые идиосинкразические гепатотоксические реакции с быстрым повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) встречаются редко, но должны побудить к немедленному переходу на альтернативный противосудорожный препарат. Фенобарбитал также может быть фактором риска развития поверхностного некролитического дерматита у собак. Наиболее опасным для жизни потенциальным осложнением хронической терапии фенобарбиталом является лекарственная гепатотоксичность. Фенобарбитал является мощным индуктором печеночных ферментов и слабое или умеренное повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы (ALP) и аланинаминотрансферазы (ALT) наблюдается практически у всех собак, получающих фенобарбитал; значительная гепатотоксичность встречается редко.
Значительная хроническая гепатотоксичность, скорее всего, возникает, когда пиковые концентрации фенобарбитала в сыворотке крови находятся на верхней границе терапевтического диапазона (>35 мкг/мл; >150 мкмоль/л). Клинические признаки значительной гепатотоксичности включают анорексию, седацию, асцит и иногда желтуху. Лабораторные исследования обычно выявляют значительное повышение АЛТ по сравнению с щелочной фосфатазой, снижение сывороточного альбумина, ненормальный уровень желчных кислот и увеличение концентрации фенобарбитала, несмотря на отсутствие увеличения вводимой дозы. Все животные, получающие хроническую терапию фенобарбиталом, должны оцениваться каждые 6 месяцев для оценки эффективности их схемы лечения, концентрации фенобарбитала в сыворотке крови, активности печеночных ферментов и концентрации сывороточного альбумина.
Исследование функции печени следует проводить, если уровень АЛТ внезапно повышается или если уровень сывороточного альбумина начинает снижаться. При подозрении на хроническую гепатотоксичность фенобарбитал следует отменить, быстро переключить пациента на альтернативный противосудорожный препарат и начать поддерживающие меры для коррекции печеночной недостаточности. Гепатотоксичность иногда обратима, если обнаружена на ранней стадии. Фенобарбитал увеличивает биотрансформацию препаратов, метаболизируемых печенью, уменьшая системные эффекты многих препаратов, вводимых одновременно. Фенобарбитал также увеличивает скорость элиминации тиреоидных гормонов, уменьшая измеренный уровень общего и свободного Т4 в сыворотке крови и увеличивая концентрацию тиреотропного гормона в сыворотке крови, но это редко связано с клиническими признаками гипотиреоза.
Прием фенобарбитала не изменяет концентрацию эндогенного АКТГ, реакцию на экзогенный АКТГ или результаты тестирования на подавление дексаметазона в низких дозах. Препараты, ингибирующие микросомальные ферменты (например, хлорамфеникол, тетрациклин, циметидин, ранитидин, энилконазол), могут резко ингибировать печеночный метаболизм фенобарбитала, что приводит к повышению концентрации фенобарбитала в сыворотке крови и потенциально вызывает токсичность. Судороги контролируются у 70-85% собак и большинства кошек, получающих монотерапию фенобарбиталом, если концентрация фенобарбитал в сыворотке крови поддерживается в пределах целевого диапазона. Если судороги продолжают возникать с неприемлемой частотой или тяжестью, несмотря на адекватные концентрации в сыворотке крови, необходимо рассмотреть вопрос о терапии дополнительными лекарственными средствами.
Калия бромид
Контроль рефрактерных припадков может быть улучшен при помощи добавления калия бромида к уже назначенной терапии фенобарбиталом у животных с плохо контролируемыми припадками, несмотря на адекватные концентрации фенобарбитала, эффективно снижая количество припадков на 50% или более у приблизительно 70-80% собак. Калия бромид также эффективен в монорежиме и рассматривается многими как первоначальный препарат выбора у собак с дисфункцией печени и у собак крупных пород и рабочих собак, которые не переносят фенобарбитал.
Этот препарат не должен назначаться кошкам, вследствие высокой частоты встречаемости у кошек тяжелого прогрессирующего бронхита, вызванного применением калия бромида, который у кошек может стать фатальным. Бромид выделяется почками в неизмененном виде. Он не метаболизируется печенью и не вызывает гепатотоксичности. Калия бромид типично назначается как неорганическая соль, растворенная в воде с двойной дистилляцией, чтобы достичь концентрации от 200 до 250 мг/мл. Назначение соли в желатиновых капсулах тоже возможно, но концентрированный препарат в этой форме часто вызывает раздражение желудка и рвоту.
Содержание хлоридов в пище у собак, получающих калия бромид, должно оставаться на постоянном уровне, поскольку хлориды конкурируют с бромидами при ренальной абсорбции.Высокое потребление хлоридов (напр. чипсов, жевательных косточек) приводит к увеличенной ренальной экскреции калия бромида и снижению его концентрации в крови и потенциально приводя к судорожных припадкам. С другой стороны, переход собаки на диету с низким содержанием натрия может привести к резкому повышению концентрации бромида и появлению признаков токсичности.
Рекомендуемая стартовая доза калия бромида составляет 20 мг/кг перорально 2 раза в день при монотерапии и 15 мг/кг 2 раза в день при комбинировании с фенобарбиталом. Сывороточные концентрации калия бромида должны измеряться через месяц после начала лечения, когда ожидается, что концентрация бромида составляет примерно 50% постоянной концентрации и затем через 8 -12 недель позднее, когда достигается постоянная концентрация. Целью является достижение сывороточных концентраций от 2,5 до 3 мг/мл (25-30 ммоль/л) калия бромида при использовании в монорежиме и 1-2 мг/ мл (10 -20 ммоль/л) при использовании вместе с фенобарбиталом. Концентрация фенобарбитала также должна поддерживаться на среднем терапевтическом уровне у животных получающих фенобарбитал и калия бромид.
Когда назначаются поддерживающие дозы калия бромида, имеется длительный период задержки между началом лечения и достижением постоянной концентрации в сыворотке крови калия бромида. поэтому, Если калия бромид должен быть назначен в качестве монотерапии у собак с тяжелыми или частыми судорожными припадками, или у собаки, которая должна быть переведена с фенобарбитала на калия бромид вследствие токсичности, то возможно достижение терапевтической сывороточной концентрации калия бромида более быстро, используя протокол нагрузочной дозы. Пероральная нагрузка может быть выполнена назначением 50 мг/кг калия бромида перорально 4 раза в день (каждые 6 часов) в течение 2-3 дней с пищей, с последующим назначением поддерживающей дозы.
Побочные эффекты калия бромида включают полиурию, полидипсию и полифагию, но у многих собак они являются менее выраженными, чем изменения, вызванные фенобарбиталом. Также могут встречаться преходящая седация, нарушение координации, анорексия и запор, которые более выражены в течение недель после начала лечения или после увеличения дозы, особенно у собак, одновременно получающих фенобарбитал. Если сывороточные концентрации калия бромида избыточны, могут встречаться обратимые жесткость конечностей, хромота и мышечная слабость.
Рвота является очень частой жалобой и вызывается раздражением желудка гиперосмолярностью препарата; эта токсичность может быть снижена дальнейшим увеличением частоты приема суточной дозы (4 равных дозы, назначаемых примерно через 6 часов) и скармливанием небольшой дозы пищи во время приема препарата. Панкреатиты встречаются редко.
Токсичность бромида (бромизм) может развиться, когда концентрация в сыворотке крови находится на верхней границе рекомендуемого диапазона или вблизи нее. Симптомы включают ступор или кому, слепоту, атаксию, тетрапарез с нормальными или сниженными спинальными рефлексами, дисфагию и мегаэзофагус. Если возникает бромизм, то он корректируется временным прекращением приема калия бромида и инициированием диуреза внутривенным введением физиологического раствора и фуросемидом, но если его уровень в крови падает слишком низко, то возникают судорожные припадки. Биохимические аномалии сыворотки крови не часто встречаются у собак, получавших монотерапию калия бромидом , но поскольку некоторые лабораторные методы не могут отличить бромид от хлорида, может наблюдаться артефактное увеличение количества хлорида.
Леветирацетам
Леветирацетам (Кеппра) является эффективным противосудорожным препаратом, который очень хорошо переносится с минимальным количеством побочных эффектов. Этот препарат хорошо абсорбируется и быстро метаболизируется, с периодом полураспада от 3 до 4 часов у собак, не получающих фенобарбитал и 1,7 часов у собак, получающих фенобарбитал, но судорожный контроль более длительный, чем можно предположить, учитывая период полураспада. Большая часть препарата экскретируется неизмененной с мочой, а оставшаяся метаболизируется гидролизом в разных органах, при отсутствии значимого метаболизма в печени. Леветирацетам снижает частоту судорожных припадков более чем на 50% у многих собак и кошек с эпилепсией, когда он используется как дополнительный противосудорожный препарат.
Рекомендуемая начальная доза у собак и кошек составляет 20 мг/кг каждые 8 часов, хотя гораздо более высокие дозы могут быть назначены собакам без токсичности и могут потребоваться для достижения контроля судорог, особенно, когда используются в сочетании с фенобарбиталом. Терапевтический мониторинг обычно не рекомендуется при лечении леветирацетамом, поскольку препарат имеет широкий диапазон безопасности и имеется слабая корреляция между сывороточными концентрациями и контролем судорожных припадков.
Побочные эффекты включают слабую седацию, саливацию, рвоту и сниженный аппетит у небольшого числа собак и кошек. Назначение иньекционной формы леветирацетама (30-60мг/кг) в виде внутривенного медленного болюсного введения в течение более 5 минут используется с некоторым успехом в лечении кластерных припадков и эпилептического статуса у собак.
Читайте также: