Отравление изониазид витамин в6

Обновлено: 25.04.2024

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В₆. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75–2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В₆, преимущественно у взрослых.

Применение вещества Изониазид

Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B₆ и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В₆ (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В₆ в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от формы болезни и переносимости лечения. Внутрь, взрослым назначают по 300 мг 2–3 раза в сутки, максимальная разовая доза — 600 мг, суточная — 900 мг. Детям — 5–15 мг/кг/сут, кратность приема — 1–2 раза в сутки, максимальная суточная доза — 500 мг.

В/м вводят по 5–12 мг/кг, кратность применения — 1–2 раза в сутки.

В/в (в течение 30–60 с) по 10–15 мг/кг/сут; курс — 30–150 вливаний. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1–1,5 ч.

Внутрикавернозно: 10% раствор в дозе 10–15 мг/кг/сут, преимущественно взрослым, при бактериовыделении и подготовке к операции. Полости и свищи промывают 1–2% водным раствором 1 раз в сутки, в дозе 50–200 мг. Ингаляционно: 10% раствор в дозе 5–10 мг/кг/сут в 1–2 введения, ежедневно в течение 1–6 мес.

Меры предосторожности

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В₆ (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В₁ (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.

Отравление изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты, ГИНК) и его побочные эффекты

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) представляет собой основное средство для лечения активного туберкулеза, а также предпочтительное профилактическое средство при положительных кожных туберкулиновых пробах.

Пероральная передозировка этого вещества приводит к серьезным отравлениям вплоть до летального исхода. Последний бывает результатом непроходящих судорог или чрезмерной седатации, часто применяемой для купирования припадков. Клиническая триада передозировки ГИНК включает рецидивирующие припадки, резистентные к обычным противосудорожным агентам, метаболический ацидоз, часто не устраняемый бикарбонатом натрия, и кому.

Передозировку изониазида следует подозревать во всех случаях не объяснимых иными причинами метаболического ацидоза и судорог. Предпочтительным средством лечения такой интоксикации (припадки, ацидоз, кома) является пиридоксин, вводимый из расчета 1 г на каждый грамм предположительно принятого внутрь количества ГИНК. Как эффективные методы удаления ГИНК из организма зарекомендовали себя гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, хотя применяют их редко. Передозировки изониазида отмечались у американских индейцев, среди которых широко распространены туберкулез и самоубийства.

а) Токсичная доза. Однократный прием внутрь 1,5 г (5 таблеток по 300 мг) изониазида может вызвать интоксикацию у взрослого человека. Единовременный прием 2—3 г токсичен в большинстве случаев. Доза 3 мг/кг обусловила у одного эпилептика эпилептический статус с летальным исходом. Единовременный прием 6—10 г (20—30 таблеток по 300 мг) чреват тяжелым отравлением и смертью.

Без лечения однократная пероральная доза 10—15 г и более часто приводит к гибели взрослого человека. У некоторых пациентов припадки наблюдаются после приема дозы 35—40 мг/кг, а доза 80—150 мг/кг индуцирует припадки с высокой смертностью. Согласно имеющимся данным, к развитию эпилептического статуса приводили дозы от 900 мг до 40 г.

б) Токсикокинетика изониазида:
- Всасывание. Изониазид всасывается в желудочно-кишечном тракте и из участков внутримышечной инъекции. Пиковые плазменные уровни 1—7 мкг/мл достигаются через 1—2 ч. Концентрации ГИНК в плазме у "быстрых инак-тиваторов" составляют 20—50 % от наблюдаемых у "медленных инактиваторов". С белками связывается 10 % лекарства.
- Распределение. Изониазид распределяется по всем жидкостям и тканям тела. Его кажущийся объем распределения соответствует 0,6 л/кг. Пиковый уровень в ликворе в 10 раз ниже, чем в сыворотке.
- Выведение. В исходном состоянии может выводиться до 90 % изониазида и его метаболитов. Полное выведение происходит за 24 ч. Менее 10 % поступает в желчь. Период полужизни в плазме у нормальных людей варьирует от 1 до 4 ч, у пациентов с одной почкой — от 1 до 7 ч, у "медленных ацетиляторов" составляет 2—4 ч, а у "быстрых ацетиляторов" — 0,7 ч. Изониазид инактивируется в печени. Его почечный клиренс — 41 мл/мин.

в) Беременность и лактация. Применяемый во время беременности изониазид появляется в крови плода. В грудном молоке его обнаруживают в концентрациях 0,6—1,2 мг/100 мл через 1 — 10 ч после приема кормящими матерями 5—10 кг/кг. Это соответствует уровню изониазида в плазме.

г) Клиническая картина отравления изониазидом.

- Регулярное применение. Длительный прием доз ГИНК, превышающих терапевтические, чреват развитием симптомов хронического отравления. Ранними тревожными признаками служат тошнота и рвота, однако припадки иногда начинаются и без таких проявлений острой интоксикации изониазидом, как кома, тяжелый метаболический ацидоз и гипергликемия.

- Изониазидассоциированный гепатит:
1. Распространенность. Гепатит возникает у 0,46 % пациентов, получающих ГИНК в качестве профилактического средства. Вероятность его развития выше с возрастом; у лиц, регулярно потребляющих этанол; а также при одновременном лечении фенобарбиталом или рифампином, хотя это точно не доказано.
2. Клинические признаки. Продромальными клиническими симптомами могут быть неопределенные желудочно-кишечные жалобы на анорексию, тошноту, рвоту и дискомфорт в области живота. Однако даже при существенно повышенных уровнях аминотрансфераз пациенты иногда остаются бессимптомными. Затем возможны лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, потемнение мочи, глинистый цвет кала, диарея, недомогание, повышенная утомляемость, боли в суставах и мышцах.
3. Мониторинг. У всех получающих изониазид пациентов следует периодически определять сывороточные уровни трансаминаз, особенно часто — у лиц, регулярно потребляющих этанол, уже страдавших от печеночного заболевания и принимающих другие потенциально гепатоток-сичные агенты. Если уровень трансаминаз в 2—3 раза превышает норму, ГИНК необходимо отменить.

д) Лечение отравления изониазидом:

- Стабилизация состояния:

1. Припадки. Припадки могут спонтанно начаться уже на ранней стадии интоксикации, поэтому индуцировать рвоту у симптоматических пациентов до специфического лечения (пиридоксин, диазепам) не рекомендуется. Диазепам (повышает активность гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге, при купирований припадков действует синергически с пиридоксином) вводят в дозе 5—10 мг в крупную вену со скоростью 5 мг/мин; затем эту вену промывают 5 % водным раствором декстрозы (Д5В) или изотоническим физиологическим раствором с 5 % декстрозы (Д5ИФР).
Если судороги продолжаются, такую же дозу диазепама можно повторно ввести через 10—20 мин. Поскольку этот агент слабо растворим и легко выпадает в осадок, его препарат не следует вводить через внутривенный катетер и смешивать с другими терапевтическими растворами.
Необходимо обеспечить надежное поступление воздуха в легкие. При тяжелых припадках показана эндотрахеальная интубация. Пациентам с притупленной чувствительностью или в бессознательном состоянии вводят эндотрахеальную трубку с надувной манжетой. Коматозных пациентов после интубации кладут на левый бок головой вниз (поза Тренделенбурга) и делают им гастральную аспирацию при вспомогательном дыхании. После восстановления адекватной вентиляции и нормального кровообращения дыхательный объем должен составлять 10—15 мл/кг. При угнетенном дыхании может потребоваться подключение автоматического дыхательного аппарата.
Начинают внутривенное введение Д5В или Д5ИФР.

2. Ацидоз. Если ацидоз резистентен к специфической терапии (пиридоксин, диазепам, вливание жидкости), вводят внутривенно ударную дозу бикарбоната натрия 44— 88 мэкв/л. Нельзя смешивать этот препарат с раствором пиридоксина. Ведут мониторинг электрокардиограммы и наблюдение за возможными признаками гипо- или ги-перкалиемии.

- Очистка пищеварительного тракта. Бессимптомные пациенты, принявшие внутрь потенциально токсичное количество изониазида, после индукции рвоты сиропом ипекакуаны и введения активированного угля и слабительных средств должны наблюдаться не менее 4 ч, поскольку интоксикация часто развивается по истечении латентного периода. Если спустя более 4 ч после перорального приема изониазида в дозе ниже 20 мг/кг (1,5 г у взрослого) точно установлено, что отравления не произошло, как правило, достаточно только внимательного наблюдения.

Если у пациента были припадки и он находится в постиктальном состоянии, его дыхательные пути защищены (эндотрахеальная интубация) и уже введен пиридоксин, желудок можно опорожнить путем промывания, направив полученную при этом жидкость на токсикологическое исследование. После опорожнения желудка необходимо применить активированный уголь и слабительные средства.

- Усиление выведения. Поскольку изониазид очень слабо связывается с белками, а его объем распределения низок, это вещество в принципе хорошо удаляется посредством диализа, однако из-за короткого периода полужизни и наличия эффективного антагониста (пиридоксина) необходимость в такой процедуре возникает редко. Если применяется перитонеальный диализ, к используемой для него жидкости можно добавить пиридоксин. Гемоперфузия бывает полезна с точки зрения уменьшения периода полужизни изониазида и его сывороточной концентрации. Обменное переливание крови с успехом применялось у детей.

Экстракорпоральное выведение рекомендуется при серьезной интоксикации, обычно после того, как другие меры (введение пиридоксина, очистка пищеварительного тракта, инфузионная терапия, применение бикарбоната) оказались неэффективными или у пациента тяжелая почечная недостаточность.

В ряде случаев применялся форсированный диурез (вливание жидкостей или фуросемид), обеспечивавший выделение мочи со скоростью 3—6 мл/кг в час, однако его польза точно не установлена. Эта процедура требует большой осторожности в связи с опасностью перегрузки организма водой или развития электролитного дисбаланса.

- Антидоты изониазида. Если существуют сомнения по поводу того, что конвульсии и кома обусловлены передозировкой изониазида, рекомендуется ранняя терапевтическая проба с внутривенным введением пиридоксина, которая относительно безопасна и потенциально полезна. Пиридоксин надо применять при подозрении на передозировку изониазида или ее подтверждении даже без припадков у пострадавшего. Оптимальная доза антидота должна быть по крайней мере равна максимальному предполагаемому количеству принятого внутрь изониазида. Пиридоксин используют в виде 5 или 10 % водного раствора и вводят внутривенно в течение 5 мин (5 г/мин в 50 мл), повторно вводя эту дозу с интервалами 5—20 мин в случае сохранения коматозного состояния или судорог.

Пиридоксин продается во флаконах в концентрации 1 г/10 мл.

Если принятая внутрь доза изониазида неизвестна, сначала надо ввести 5,0 г пиридоксина, а затем с интервалами 30 мин еще по 5 г, пока не прекратятся припадки или пациент не придет в сознание. Пиридоксин нельзя смешивать в бутылке для внутривенного введения с бикарбонатом натрия. Когда судороги купированы, индуцированный припадками лактат-ацидоз пройдет спонтанно и бикарбонат натрия может вообще не понадобиться.

Слишком высокая доза пиридоксина способна вызвать тахипноэ, аномалии постуральных рефлексов, паралич и судороги. Пациенты с передозировкой изониазида переносили без побочных эффектов до 52 г антидота внутривенно. В одном исследовании не отмечено отрицательных последствий при дозах пиридоксина 70— 357 мг/кг. Его раствор концентрацией 5 % или 10 % (масса/объем) можно готовить в Д5В, пропущенном через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, и вливать непрерывно в течение 30—60 мин.

- Поддерживающая терапия при отравлении изониазидом:
1. Аспирационный пиевмонит. Для обеспечения адекватного глубокого дыхания после эндотрахеальной интубации назначают вентиляцию с перемежающимся положительным давлением.
2. Гипотензия. Посредством инфузионной терапии восстанавливают внутрисосудистый объем.
3. Гипергликемия. Следует учитывать риск диабетического ацидоза.
4. Задержка мочи. Катетеризуют мочевой пузырь и следят за поступлением и выведением жидкости.
5. Прочие меры. Определяют газовый состав артериальной крови, сывороточные электролиты, мочевинный азот, глюкозу и креатинин в крови, проводят клинический анализ последней, а также исследуют печеночную функцию. Готовят кровь для типирования и перекрестной пробы, чтобы в случае необходимости немедленно начать гемодиализ. Впрочем, при использовании пиридоксина последний требуется редко.
Ведут мониторинг электроэнцефалограммы (припадки), кровяного давления, пульса, дыхания, мочи (сахар, ацетон, альбумин), сывороточных электролитов, зрения, неврологического состояния, печеночной и почечной функций (аминотрансферазы, азот мочевины крови, креатинин), газового состава артериальной крови и ясности сознания.
Пациента госпитализируют до нормализации печеночной функции, электролитного состава и электроэнцефалограммы, возвращения неврологических показателей к доинтоксикационному уровню и исчезновения признаков метаболического ацидоза.

bid — два раза в день; ВВ — внутривенно; ВМ — внутримышечно; ПО — перорально.
*Существуют также внутривенные препараты изониазида и рифампина.
** Для прерывистого лечения после нескольких недель или месяцев ежедневно используют взрослую дозу 15 мг/кг (макс. 900 мг) 2 раза в неделю.
Для профилактики невропатии при неполноценном питании, беременности, ВИЧ-инфекции, алкоголизме или диабете больным дают 10— 25 мг пиридоксина.
*** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 600 мг 2 раза в неделю.
**** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 2,5—3,5 г 2 раза в неделю.
***** Обычно не рекомендуется детям в возрасте до 6 лет, поскольку у них невозможен мониторинг остроты зрения. Некоторые врачи назначают 25 мг/кг в сутки в первые 1—2 мес или дольше, если организм невосприимчив к изониазиду.
При почечной гипофункции дозу снижают. Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 50 мг/кг 2 раза в неделю.
****** фирма Pfizer (800-254-4445) предлагает бесплатно врачам, поликлиникам и больницам.
Если ежедневно принимаются пероральные средства, стрептомицин обычно назначают 5 раз в неделю (доза 15 мг/кг, макс. 1 г) в первые 2—12 нед, а затем (по показаниям) 2—3 раза в неделю (доза 20—30 мг/кг, макс. 1,5 г).
У пациентов в возрасте старше 40 лет дозу снижают до 500—750 мг 5 раз в неделю, а затем 20 мг/кг 2 раза в неделю. Некоторые клиницисты рекомендуют снижать дозу, начиная с возраста не 40, а 60 лет. При почечной гипофункции дозу также снижают.
******* Некоторые специалисты рекомендуют назначать 50 мг пиридоксина на каждые 250 мг циклосерина для снижения риска отрицательных неврологических эффектов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление гидразином и его производными

Гидразин и его производные (монометилгидразин, диметилгидразин и фенилгидразин) применяются в производстве взрывчатых веществ и могут индуцировать желудочно-кишечные, гематологические, печеночные, почечные, кожные и неврологические симптомы интоксикации. Известны смертные случаи, но после непреднамеренной экспозиции прогноз обычно благоприятный. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пиридоксин и метиленовый синий могут быть использованы в качестве антидотов.

а) Структура и классификация:
- Гидразин (NH2NH2)
- Монометилгидразин (NH2NHCH3)
- 1,1-Диметилгидразин [NH2N(CH3)2]
- Фенингидразин (C6H5NHNH2)

Гидразин представляет собой бесцветную маслянистую жидкость или белые кристаллы.
- CAS 302-01-2
- Коэффициент преобразования 1 ррт —1,3 мг/м3
- Молекулярная формула: N2H4
- Молекулярная масса: 32,05
- Запах: слабый рыбный, аммиакоподобный; порог 3— 4 ррт, но может быть и ниже. При более низких концентрациях, возможных в процессе производства или при транспортировке, предупреждающие свойства запаха могут оказаться недостаточными для предотвращения хронической профессиональной экспозиции низкого уровня при работе с горючим.

а) Синонимы (гидразин и его производные). Диамин; безводный гидразин; метил гидразин; 1,1-диметилгидразин; фенилгидразин.

НОЖЗ 80 ррт (гидразин); 295 ррт (фенилгидразин); 50 ррт (метилгидразин); 50 ррт (1,1-диметилгидразин).

Гидразин, монометил гидразин и диметилгидразин высокорастворимы в воде и этиловом спирте. Фенилгидразин растворим в спирте, слабо растворим в воде. Гидразин был также обнаружен в сигаретном дыме в концентрациях 31,5 нг на 1 сигарету. Он также является компонентом некоторых съедобных грибов и переработанных пищевых продуктов.

б) Применение гидразина. Гидразин применяется в ракетном топливе, в качестве реактива в военных топливных элементах, в качестве восстановителя в процессе никелирования, удлинителя цепей в процессе полимеризации уретана, при обработке воды для удаления галогенов, в фотопроявителях, в качестве ингибитора коррозии в бойлерах для питьевой воды, в паяльных составах, а также в производстве лекарственных средств, пестицидов и сельскохозяйственных химикатов.

Его применяли в качестве опытного лекарства для лечения туберкулеза, серповидно-клеточной анемии и рака.

в) Препаративная форма гидразина. Коммерческий гидразин, годный для использования в составе ракетного топлива, содержит минимум 97,7 % активного ингредиента. Другие растворы коммерческого гидразина представляют собой 65, 54,4 и 35 % растворы гидразинсульфата.

г) Токсичная доза гидразина. В одном случае проглатывание одного глотка гидразина привело к рвоте и потере сознания. Человек выжил. Проглатывание 20—30 мл 6 % водного раствора гидразина (свободного основания) вызвало немедленную рвоту, сонливость и аритмию. Через 5 дней больной выздоровел.

д) Профессиональная экспозиция гидразина:
- Ингаляция. Пары гидразина в умеренных и высоких концентрациях вызывают сильное раздражение глаз, носа и дыхательной системы. Концентрации около 2 % в воздухе представляют собой нижний предел концентрации взрывчатого вещества, но раздражение на этом уровне является непереносимым.
- Кожа. Гидразины, входящие в состав ракетного топлива, вызывают сильное кожное раздражение.
- Прием внутрь. Проглатывание гидразинов обусловливает раздражение желудочно-кишечного тракта, возбуждение центральной нервной системы и нежелательные гематологические эффекты.

е) Токсикокинетика отравления гидразином:
- Всасывание. Гидразины всасываются через кожу, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт.
- Выведение. Ацетилирование исходного соединения — основной путь метаболизма. Лица, у которых процесс ацетил ирования протекает медленно, могут оказаться предрасположенными к токсическому воздействию гидразина или его производных. Моноацетильная форма гидразина, по-видимому, более токсична, чем диацетильная. Большая часть гидразина экскретируется с мочой в диацетильной форме. Приблизительно 20 % дозы гидразина быстро выводится легкими.
- Беременность и лактация. Никогда не сообщалось об эмбриотоксических эффектах профессиональной экспозиции к гидразинам. Эмбриотоксичность, обусловленная экспозицией к гидразинам, наблюдалась у животных. Проспективные контролируемые исследования, посвященные оценке воздействия гидразинов на процесс беременности и на состояние здоровья новорожденных, не проводились. Воздействие на грудное молоко также не изучено.

ж) Механизм действия гидразина на организм человека. Гидразин может индуцировать дисфункцию печени и центральной нервной системы, причиной которой является недостаточность витамина В6, как это происходит при передозировках лекарственных средств, получаемых из гидразина, например изониазида.

з) Клиника отравления гидразином:

- Острая интоксикация гидрозином:

Прием внутрь. Прием гидразина внутрь может индуцировать анорек-сию, рвоту и гипотензию. После того как один пациент выпил глоток гидразина, сразу последовали спутанность сознания, летаргическое состояние и беспокойство. В течение 1 нед развилась периферическая невропатия, которая прошла через 6 мес. Может отмечаться дисфункция печени и центральной нервной системы. У пациента, случайно выпившего гидразин, наблюдались судороги и кома. Отмечались временная потеря памяти, латеральный нистагм, сонливость и аритмии.

Ингаляция. Экспозиция к парам гидразина способна вызвать раздражение глаз (зуд, жжение), конъюнктивит, отек лица и саливацию. Возможны образование слизи в бронхах, закупорка бронхов, отек легких и смерть. Интенсивное воздействие паров на глаза может вызвать временную слепоту, длящуюся около 1 дня. Вдыхание часто сопровождается головокружением и тошнотой.

Кожа. Экспозиция к гидразинам может индуцировать сильное раздражение кожи и, подобно едким щелочам, обусловить появление проникающих ожогов.

- Хроническая интоксикация гидрозином:

Прием внутрь. О случаях хронической пероральной экспозиции к гидразинам не сообщалось.

Ингаляция. У сотрудника, работавшего с гидразином 1 раз в неделю в течение 6 мес, развились летаргическое состояние, конъюнктивит и тремор, потом рвота, лихорадка, диарея и боли в животе, затем отмечалось неадекватное поведение, и через 20 дней после последней экспозиции наступила смерть. Аутопсия выявила трахеит, бронхит, признаки поражения печени, некроз почечных канальцев, лобарную пневмонию и дегенерацию сердечных мышц.

Кожа. Профессиональная экспозиция может привести к аллергическим реакциям. У рабочего, который при выполнении операции золочения в течение 3 нед имел дело с материалом, обработанным гидразином, развилась возвратная экзема кистей рук и предплечий. После изменения места работы болезнь полностью прошла. У другого сотрудника, работавшего в том же подразделении, через 4 мес экспозиции развилась периорбитальная экзема. После перехода на новую работу наступило выздоровление.

Иммунотоксичность. Профессиональная экспозиция к гидразину индуцировала заболевание, напоминающее системную красную волчанку. Могут наблюдаться пятнистые высыпания, светочувствительность, образование антинуклеарных антител и антител к ДНК.

Канцерогенность. МАИР (Международное агентство по изучению рака) полагает, что гидразины имеют онкогенные свойства (группа 2В). Управление по охране окружающей среды тоже считает гидразины потенциальными канцерогенами.

Влияние на кровь. Гемолитические изменения — образование телец Хейнца, по-видимому, зависят от величины дозы и чаще всего наблюдаются после экспозиции к монометилгидразину. Экспозиция к фенилгидразину вызывает гиперпластические изменения костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз. Монометилгидразин способствует интенсивному образованию метгемоглобина.

и) Лабораторные данные отравления гидразином:

- Уровни в крови. Гидразин и диметилгидразин могут быть обнаружены в крови. Подобные методы не применялись при обследованиях людей, работавших с гидразинами.

- Аномалии. Прием гидразина внутрь может сопровождаться повышением уровня аминотрансферазы в сыворотке. Проглатывание гидразина способно также индуцировать лейкоцитоз и протеинурию.

- Вспомогательные исследования. Биопсия мышц может выявить нейрогенную атрофию. Биопсия икроножного нерва обнаруживает дегенерацию аксонов. Вызванный зрительный ответ может свидетельствовать о билатеральной невропатии зрительного нерва. Экспозиция к монометилгидразину способна привести к метгемоглобинемии.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Дозировки изониазида при туберкулезе. Методы введения изониазида в организм

Первые результаты апробации метода индивидуальных максимально переносимых доз изониазида в стационарах некоторых областей подтвердили ранее полученные нами результаты. Средняя продолжительность лечения впервые выявленных больных при дозе изониазида 10—13 мг/кг веса больного составила 2,47 + 0,23 месяца, а в группе больных, получавших 26—30 мг/кг—1,4±0,18 месяца, т. е. прекращение выделения микобактерий туберкулеза у больных основной группы было достигнуто в 1,76 раза быстрее по сравнению с контрольной группой (Р<0,001).
Величина коэффициента корреляции по областям (зависимость между дозой изониазида и скоростью абациллирования больного) составляла от —0,5 до —0,61 при величине ошибки коэффициента корреляции ±0,1 — ±0,23.

Таким образом, основные выводы теоретических исследований нашли подтверждение в клинической практике при сопоставлении фактических данных, полученных в группах леченных больных по методу индивидуальных максимально переносимых доз. Разумеется, различия между основной и контрольной группой будут тем более выраженными, чем точнее будут соблюдаться обязательные условия любого клинического эксперимента: случайность распределения больных по группам, четкий контроль за лечением больных, повышение дозы изониазида до истинно индивидуальных максимально переносимых, своевременное введение в необходимых дозах витамина В6 и т. д.
По своей эффективности метод индивидуальных максимально переносимых доз изониазида (25—30 мг/кг) очень близок к эффективности лечения больных сочетаниями препаратов изониазида с рифампицином, этамбутолом и др.

Эффективность лечения больных хроническим туберкулезом легких по методу индивидуальных максимально переносимых доз в среднем составляла около 70%. Даже изониазид в максимальных дозах (25—30 мг/кг) обеспечивал прекращение бацилловыделения только в 86% леченных в течение 6 месяцев.

Следовательно, идея об использовании индивидуальных максимально переносимых доз изониазида (в сочетании с другими препаратами) обеспечивает частичное решение проблемы в связи с ограничением толерантности макроорганизма к изониазиду.

Прежде, чем продолжить поиск методов введения противотуберкулезных препаратов в организм с целью повышения их концентрации в очагах туберкулезного поражения необходимо было доказать способность микобактерий туберкулеза поглощать изониазид в пропорциональных количествах. Это было тем более необходимо в связи с широким распространением представления об отсутствии отличий в терапевтическом эффекте при повышении доз противотуберкулезных препаратов. Например, для изониазида оптимальной считается доза 5 — 7 мг/кг веса.

Электронномикроскопическая авторадиография была использована нами для оценки возможных пределов включения изониазида в микобактерий туберкулеза. Установлено (при участии С. А. Гулевской и И. М. Лариной), что среднее количество молекул изониазида (меченого по тритию), включенного в бактериальную клетку, достигает 6,6 • 106. Полученные средние данные несколько превышают количество молекул изониазида в среде инкубации, приходящихся на средний объем микобактерий туберкулеза. Более того, отдельные микобактерий туберкулеза оказались в состоянии поглотить в 13,5 раза больше изониазида по сравнению с его концентрацией во внешней среде.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Изониазид

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

В/м вводят по 5–12 мг/кг, кратность применения — 1–2 раза в сутки.

Меры предосторожности

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Читайте также: