Отравления блокаторами кальциевых каналов

Обновлено: 28.03.2024

Также: Отравление бензодиазепинами, отравление нейролептиками, отравление ацетилсалициловой кислотой, отравление парацетамолом, отравление блокаторами кальциевых каналов, отравление бета-адреноблокаторами

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив - Клинические протоколы МЗ РК - 2007 (Приказ №764)

Категории МКБ: Отравление противосудорожными, седативными, снотворными и противопаркинсоническими средствами. Бензодиазепинами (T42.4)

Общая информация

Краткое описание

Отравление – патологическое состояние, вследствие взаимодействия организма и ядовитого вещества, поступившего извне.

Код протокола: H-Т-011 "Отравление лекарственными средствами Часть 1"
Для стационаров терапевтического профиля

Классификация

Факторы и группы риска


Психические и наркологические заболевания, психо-эмоциональная неустойчивость, нарушение техники при обращении с химическими веществами и продуктами.

Диагностика

Диагностические критерии

Отравление бензодиазепинами

Жалобы: слабость, сонливость, головная боль, шаткость походки. Данные токсикологического анамнеза.
Клинические проявления: смазанная замедленная речь, атаксия, миоз в раннем периоде отравления, оглушение, потеря сознания, угнетение рефлексов. В тяжелых случаях: угнетение дыхания, брадикардия, гипотензия с развитием шока, гипотермия, мидриаз в результате гипоксического поражения мозга.

Отравление нейролептиками (производные фенотиазина; производные тиоксантена; производные бутирофенона)

Жалобы: слабость, сонливость, головокружение, вялость, тошнота, рвота, чувство тяжести в эпигастрии.
Клинические проявления: в клинике отравления выделяют 2 типа течения интоксикации:
- отравление с преобладанием угнетения дыхательного центра;
- отравления с преобладанием сосудистого коллапса и развитием экзотоксического шока.
Возможен переход первого типа во второй. Клинические проявления характеризуются вялостью, адинамией, сонливостью, нарушениями походки. Тонус мускулатуры снижен. В дальнейшем наступает длительный сон. Зрачки расширены, но может быть и миоз. Кожа и слизистые сухие.
При отравлениях средней степени тяжести – угнетение нервной системы на фоне которого проявляются признаки антихолинергического синдрома. Возможны дистонии мышц, ригидность мышц затылка с тризмом, вынужденными гримасами, спастичностью конечностей, кривошеей. Могут быть судороги типа атетоза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: на ЭКГ инверсия зубца Т, смещение ST, появление дополнительных зубцов, иногда возникает экстрасистолия, АВ блокада. Тахикардия до 120 уд. в 1 минуту, АД снижено, дыхание ослаблено, может быть одышка.
Отравления тяжелой степени характеризуются комой, нарушениями дыхания. Кожа бледная, цианотичная; холодный липкий пот; реакция зрачков на свет исчезает, сердечная деятельность ослабевает, АД падает; пульс учащен, слабого наполнения. Часто возникают судороги клонического и тонического характера. Смерть в результате паралича дыхательного центра и острой сердечной недостаточности. При тяжелых отравлениях характерно развитие отека легких и реже отека мозга. Среди осложнений отмечают нефропатию, паралич мускулатуры мочевого пузыря, динамическую кишечную непроходимость, рабдомиолиз, токсическую гепатопатию, вторичную инфекцию со стороны легких.

Отравление ацетилсалициловой кислотой

Жалобы: рвота, иногда кофейной гущей, одышка, потливость, шум в ушах, беспокойство, вялость.
Клинические проявления: нарушение кислотно-основного состояния (КОС) организма: в начале компенсаторный дыхательный алкалоз, по мере истощения компенсаторных возможностей – метаболический ацидоз.
Клиническая картина отравления протекает в две фазы:
- 1-я фаза: не менее 6 часов после приема – головная боль, шум в ушах, тахикардия, одышка (более 50 в мин.), тошнота, рвота, психомоторное возбуждение. - -2-я фаза: спустя 12 часов - сопор, кома, выраженная одышка, гипертермия, гиповолемия, судороги, нарушение функции кишечника, нарушение гемокоагуляции, возможны желудочно-кишечные кровотечения, некардиогенный отек легких, коллапс.

Отравление парацетамолом

Жалобы: боль в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, слабость, сонливость.
Клинические проявления: в клинике отравления парацетамолом встречаются три последовательные стадии:
- В I стадии: неспецифические симптомы могут наблюдаться в течение 14 часов после приема и продолжаться до суток и более. Как правило, преобладают желудочно-кишечные расстройства, отсутствуют выраженные признаки угнетения центральной нервной системы (ЦНС). Признаков поражения печени нет, уровень аминотрансфераз находится в пределах нормы.
- Во II стадии: уровень аминотрансфераз повышается, кроме этого может выявляться повышение билирубина и удлинение протромбинового времени. Если через 2 суток показатели функции печени находятся в пределах нормы, как правило, не следует ожидать значительного повреждения печени.
- В III стадии: максимально проявляется на 3-и - 5-е сутки, характерно повышение уровня ЛДГ, АЛТ, билирубина. Протромбиновое время удлиняется, что может сопровождаться кровотечениями; возможно повреждение миокарда и почек, однако их выраженность значительно меньше, чем печени. В тяжелых случаях развиваются симптомы некротического поражения печени: желтушность, гипогликемия, нарушение свертываемости крови, энцефалопатия.

Отравление блокаторами кальциевых каналов

Жалобы: тошнота, рвота, головокружение, замедление сердцебиения, общая слабость.
Клинические проявления:
- Легкая степень: сознание сохранено, на ЭКГ - умеренная брадикардия (60-50 в минуту), замедление АВ проводимости до 0,20-0,22 сек, неполная блокада ножек пучка Гиса (0,09-0,11 сек), слабость, АД в пределах нормы.
- Средняя степень: общая слабость, на ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 1-2 степени, в 30% возможно развитие полной блокады ножек пучка Гиса. Бледность кожных покровов, АД 110/60 мм рт.ст. Ритм 55-40 в мин.
- Тяжелая степень отравления: резко выраженная брадикардия (менее 40 в 1 минуту), бледность, мраморность кожных покровов; АД 90/60-70/40 м.рт.ст., пульс слабого наполнения, редкий, тоны сердца глухие. На ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 2-3 степени с резким расширением комплекса QRS до 0,16-0,18 сек. Эта степень в 38% дает острую контрактильную недостаточность сердца и его внезапную остановку в первые 3-12 часов с момента приема препарата.

Отравление β-адреноблокаторами (бета-АБ)

Клинические проявления: после приема токсичной дозы следует ожидать нарушения частоты и ритма сердечных сокращений (брадикардический тип, иногда вплоть до тотального блока), проявления недостаточности миокарда, а также, в зависимости от дозы и исходного состояния организма, снижение (или подъем) АД, что приводит к кардиогенному шоку или отеку легких. Возникает бронхоспазм, проявляющийся диспноэ, цианозом; развивается ацидоз, гипогликемия. Возможны усталость, головная боль, тошнота, понос, сухость во рту, в исключительных случаях - депрессия, галлюцинации, возбуждение, судороги, расстройства зрения. Степень тяжести клинического течения отравлений бета-АБ преимущественно связана со степенью выраженности первичного специфического кардиотоксического эффекта (ПКЭ).
Легкая степень отравления. Сознание полностью сохранено. В отдельных случаях отмечается тошнота, реже рвота, умеренная брадикардия 50 - 55 в минуту. АД в пределах нормы. На ЭКГ: синусовая брадикардия; в отдельных случаях АВ-блокада 1-ой степени с уширением сегмента PQ до 0,22 - 0,26 сек.
Отравления средней тяжести. Отмечается более выраженная брадикардия (пульс до 40 минуту), сопровождающаяся умеренными признаками клинического синдрома малого выброса сердца; редкий мягкий пульс, бледность кожных покровов, некоторая заторможенность. АД умеренно снижено до 100/60 - 90/60 мм рт.ст. На ЭКГ: синусовая брадикардия (45 - 55 сокращений в минуту), нарушение проводимости в синоатриальной зоне сердца, возможно замедление внутрижелудочковой проводимости в виде неполной или полной блокады ножек пучка Гиса (QRS до 0,12 сек), небольшие метаболические изменения миокарда по типу гипокалиемии, что соответствует умеренному снижению концентрации калия в крови. Изменения центральной гемодинамики: нормальный или несколько сниженный ударный объем крови (УОК), снижение минутного объема кровообращения (МОК) за счет брадикардии, компенсаторное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Сократительная функция сердца (СФС) снижена на 20-30%.

Тяжелая степень отравления. Тяжесть клинического течения обусловлена развитием острой контрактильной недостаточности сердца и кардиогенного шока. На ЭКГ: выраженный первичный специфический кардиотоксический эффект (ПКЭ) угрожающей формы: полная блокада одной из ножек пучка Гиса с уширением комплекса QRS свыше 0,12 сек и его деформацией. Синусовая брадикардия менее 40 сокращений сердца в минуту. Возможно также развитие СА - и АВ - блокады 2-ой степени 2-ого типа с длительными периодами асистолии (1:3 - 1:4) с переходом в редкий узловой ритм. Указанные формы нарушений могут вызвать внезапную асистолию. Клинически наблюдаются выраженные симптомы кардиогенного шока: редкий пульс слабого наполнения, бледность (мраморность) кожных покровов, мидриаз, периодичная спутанность сознания, низкое АД. Показатели центральной гемодинамики при этом свидетельствуют о снижении сердечного выброса и повышении ОПСС в 2,5-3,5 раза от должного, СФС снижена на 50-70% . Нарушения гомеостаза соответствуют шоковой реакции - гипокалиемия, ацидоз, снижение показателей кислородного градиента в крови.

Отравление блокаторами кальциевых каналов для снижения давления

За прошедшие 10 лет антагонисты ионов кальция заняли важное место в терапии наджелудочковой аритмии, стенокардии, первичной артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Все антагонисты кальция вызывают снижение внутриклеточной концентрации кальция, но каждый имеет свои отличительные особенности.

Как и для бета-блокаторов, для антагонистов кальция было разработано второе поколение с более специфической избирательностью в отношении гладких мышц сосудов, а не сердечных мышц. Более старые антагонисты кальция действовали как на сосудистые, так и на несосудистые гладкие мышцы.

Все пациенты выживали после симптоматической и поддерживающей терапии по поводу различной степени тяжести гипотензии, сонливости, брадикардии, вялости и спутанности сознания.

Блокаторы кальциевых каналов

а) Токсикокинетика отравления блокаторами кальциевых каналов для снижения давления. Данные по токсикокинетике антигипертензивных бло-каторов кальциевых каналов обобщены в таблице ниже. Очевидны некоторые сходные фармакокинетические характеристики:
1) неполная биологическая доступность вследствие гепатического метаболизма первого порядка;
2) гепатическая биотрансформация как главный путь выведения из организма;
3) обычно менее 5 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде;
4) высокая степень связывания с белками и
5) большой кажущийся объем распределения.
Пиковый уровень в плазме обычно достигается в пределах 1 — 1,5 ч после проглатывания.

Токсикокинетика блокаторов кальциевых каналов для снижения давления

б) Взаимодействие лекарственных средств. При одновременном применении других блокаторов кальциевых каналов и гипотензивных средств, включая анестетики, возможно потенцирование лекарственных средств, перечисленных в таблице ниже. У пациентов, принимающих противосудорожные средства, снижается концентрация фелодипина в плазме.

Концентрация никардипина в плазме может повыситься при одновременном приеме циметидина. Нимодипин может индуцировать фенитоиновое отравление. Метаболизм низолдипина умеренно ингибируется циметидином. Низолдипин и нитрендипин вызывают увеличение уровня дигоксина в сыворотке.

в) Беременность и лактация. Изучалось лишь действие нимодипина на животных в периоды беременности и лактации. Ни одно из этих лекарственных средств не было объектом контролируемых клинических исследований с участием беременных или кормящих женщин. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) относит израдипин, никардипин и нимодипин к группе "Беременность, категория С.

Фармакологические эффекты блокаторов кальциевых каналов

г) Клиническая картина отравления блокаторами кальциевых каналов для снижения давления:

- Передозировка. Передозировки никардипина наблюдались у взрослых и у детей. Отмечались следующие симптомы и признаки: острая тяжелая гипотензия, сильная брадикардия, вялость, спутанность сознания, синусовая тахикардия и сердечно-сосудистый шок. Проглатываемые дозы варьируют от 180 до 2500 мг. Пациент, проглотивший 2500 мг препарата, был найден мертвым. Капсула с 10 мг нифедипина может оказаться смертельной для ребенка, начинающего ходить.

Капсулу с 2,5 мг израдипина проглотил двухлетний ребенок. В течение 30 мин у него развилась гипотензия, которую вылечили внутривенными вливаниями. 66-летняя женщина проглотила дозу израдипина в пределах между 150 и 250 мг, после чего развились гипотензия и брадикардия, для лечения которых были применены внутривенные вливания, внутривенно глюкагон и дофамин, а также глюконат кальция.

За этим последовала фибрилляция предсердий и появились признаки левожелудочковой недостаточности. Для устранения этих явлений были прекращены инфузии глюкагона и дофамина. У пациентки развился острый не Q зубцовый инфаркт миокарда. Отмечались также гипергликемия и метаболический ацидоз.

- Регулярное применение. Постоянное применение блокаторов кальциевых каналов индуцирует головокружение, приливы крови, головную боль, отеки, десневую гиперплазию и учащенное сердцебиение. Проявление большинства из этих симптомов зависит от дозы препарата.

д) Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов для снижения давления. Всем пациентам, выжившим после приема сверхвысоких доз этих препаратов, помогли поддерживающая и симптоматическая терапия с применением вазопрессорных аминов, внутривенных вливаний и интенсивной терапии. Вопрос о возможности введения солей кальция может быть решен только после контролируемых исследований.

Введенный внутривенно глюкагон (ударная доза 5—10 мг) устранил гипотензию в эпизоде отравления нифедипином, но при попытках использовать его для устранения брадикардии и гипотензии, вызванных другими блокаторами кальциевых каналов, были получены неоднозначные результаты. Его роль еще предстоит уточнить.

Антагонисты кальция второго поколения

Видео фармакологические, побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление блокаторами кальциевых каналов и их побочные эффекты

При передозировках блокаторов кальциевых каналов часто наблюдаются брадикардия (депрессия синусового узла, депрессия предсердно-желудочкового узла, аритмии). Острые передозировки дилтиазема и нифедипина отмечаются редко.

а) Структура и классификация. Блокаторы кальциевых каналов, выпускаемые в США, включают фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, никардипин, нимодипин, амлодипин, бепридил, фелодипин, израдипин) и бензотиазепины (дилтиазем).

Флунаризин, двуфтористое производное пиперазина, обладающее способностью блокировать вход кальция, может быть применен для лечения ряда неврологических и цереброваскулярных расстройств, например мигрени, припадков и головокружения, но он может индуцировать паркинсонизм. Циннаризин — это антагонист Н1-рецептора, обладающий свойствами блокатора кальциевых каналов.

б) Токсичная доза. Передозировка дилтиазема (4,8 г) приводит к снижению уровня сывороточного кальция. Одна капсула нифедипина, содержащая 10 мг лекарства, оказалась летальной для 14-месячного ребенка. Токсичность не зависит от концентрации препарата в плазме.

У 50-летнего мужчины, проглотившего 5880 мг дилтиазема с пивом, развилась гипотензия и был короткий период желудочковой асистолии; больной выжил.

- Нифедипин. Нифедипин, проглоченный 14-месячным ребенком в количестве 800 мг (70 мг/кг), вызвал кому, гипотензию, гипергликемию, предсердно-желудочковую блокаду III степени, остановку сердца, припадки и дефекты поля зрения; ребенок медленно выздоровел. Доза 200 мг нифедипина вызвала синусовую тахикардию у ребенка в возрасте 1 года, а у 72-летнего мужчины — гипотензию.

9-летний ребенок проглотил 100 мг нифедипина без токсических симптомов. 25-Летний мужчина проглотил 50 мг нифедипина без каких-либо симптомов. У взрослого человека с хронической почечной недостаточностью 280 мг нифедипина вызвали глубокую гипотензию, но тканевая перфузия оставалась нормальной.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему

- Верапамил. Доза 960 мг медленно высвобождающегося препарата ве-рапамила вызвала у 66-летнего пациента брадикардию, головокружение и угнетение дыхания. Доза 1,9 г оказалась нетоксичной для 33-летней женщины. Двухлетний ребенок проглотил 240 мг верапамила без каких-либо признаков токсичности.

Исследование, в котором были изучены 18 случаев проглатывания детьми блокаторов кальциевых каналов, показало, что проглатывание одной таблетки нифедипина (10 мг) или верапамила (80 мг или 120 мг) обычно не оказывает значительного действия на детей, но проглатывание верапамила детьми в возрасте до 2 лет приводило к летальному исходу. 73-Летняя женщина проглотила 2,88 г медленно высвобождающегося верапамила и через 24 ч была доставлена в клинику.

Внутривенное введение глюкагона (5 мг, затем 3 мг/ч), по-видимому, оказало благотворное действие при лечении гемодинамической раздражимости.

в) Летальная доза. Дилтиазем в дозах до 12 г вызывал брадикардию, гипотензию, атриовентрикулярную блокаду I, II и III степени, синусовую брадикардию, остановку синусового узла с узловым ускользанием и асистолию. У большинства пациентов в течение 3 дней улучшились признаки и симптомы. В 6 случаях из тридцати девяти передозировки привели к летальному исходу.

Мужчина в возрасте 33 лет проглотил 4,16 г верапамила. У него развилась асистолия, и он умер после проведенного лечения — промывания желудка, применения сиропа ипекакуаны, активированного угля, хлорида кальция, атропина, налоксона, инфузионной терапии, дофамина, чрескожной кардиостимуляции, внутривенного введения калия и эпинефрина.

У 22-летнего пациента, проглотившего 7,2—9,6 г медленно высвобождающегося верапамила, развилось угнетение дыхания, и он умер. Одна капсула нифедипина (10 мг) оказалась смертельной для 14-месячного ребенка.

г) Токсикокинетика. Блокаторы кальциевых каналов хорошо абсорбируются перорально и подвергаются экстенсивному гепатическому метаболизму и клиренсу первого порядка. Они все активно связываются с белками, но различаются по объему распределения. Степень связывания дилтиазема с белками составляет 80—90 %, а объем распределения — приблизительно 5,3 л/кг.

Клиренс дилтиазема после перорального приема протекает в соответствии с кинетикой реакций первого порядка, период полужизни составляет 5—10 ч независимо от принятой дозы. Однако для медленно высвобождающихся препаратов время максимальной абсорбции задерживается и период полужизни может быть более длительным из-за продолжающейся желудочно-кишечной абсорбции.

Токсическое действие медленно высвобождающихся блокаторов кальциевых каналов может быть задержано более чем на 12 ч после приема препарата. Все пациенты с передозировками медленно высвобождающихся блокаторов кальциевых каналов должны быть госпитализированы и находиться под наблюдением, даже если нет явных симптомов.

- Беременность и лактация. Пациентка, родившая близнецов, в период беременности принимала дилтиазем. Младенцы родились на 37-й неделе беременности. Во время беременности, в неона-тальном периоде и в последующие 6 мес не было признаков неблагоприятного действия ни на материнский организм, ни на плод. Менее 5 % терапевтической дозы нифедипина попадает в материнское молоко. Его пиридиновый метаболит также экскретируется в материнское молоко.

Концентрации нифедипина и его метаболита могут достичь максимальных значений, близких к обнаруживаемым в крови матери.

- Взаимодействие лекарственных средств. В таблице ниже приведены данные о взаимодействии лекарственных средств с участием блокаторов кальциевых каналов.

Взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с лекарствами

д) Механизм действия. Сердечно-сосудистые и почечные, метаболические и неблагоприятные эффекты блокаторов кальциевых каналов суммированы в таблице ниже. Ионы кальция (Са2+) играют определяющую роль в регулировании клеточного движения и транспорта, электрической активации возбудимых клеток и различных ферментативных реакций. Кальциевые каналы регулируют движение Са2+ из внеклеточного пространства во внутриклеточное.

Существует 3 основных типа кальциевых каналов: рецепторзависимые кальциевые каналы, зависимые от растяжения кальциевые каналы и чувствительные к напряжению (потенциалзависимые) кальциевые каналы. Рецепторзависимые кальциевые каналы стимулируются определенными лигандами, например нейрогормонами. Зависимые от растяжения кальциевые каналы могут стимулироваться при растягивании стенок некоторых сосудов.

Чувствительные к напряжению (потенциалзависимые) кальциевые каналы реагируют на изменения напряжения в клеточных мембранах, например такие, как деполяризация мембраны при открывании натриевых каналов. Потенциалзависимые кальциевые каналы состоят из гомологичных белковых субъединиц, обнаруживаемых также в натриевых и калиевых каналах.

Существует по меньшей мере 3 подтипа потенциалзависимых кальциевых каналов, классифицируемых по их проводимости и чувствительности к напряжению, — подтипы L, N и Т. Блокаторы кальциевых каналов воздействуют только на L-каналы.

Внеклеточная концентрация Са2+ примерно в 5000—10 000 раз выше концентрации внутри клеток, и этот градиент поддерживается обменными насосами Са 2+ /2Н+-АТФаза и 3Na 2+ /Ca 2+ . Открывание кальциевого канала обеспечивает приток Са2+ и повышает концентрацию Са2+ в цитозоле.

Антагонисты кальциевых каналов представляют собой разнородный класс лекарственных средств, которые блокируют движение ионов кальция из внеклеточной среды внутрь клеток через так называемые "медленные каналы". Эти средства очень сильно различаются по своей структуре. Они ингибируют фазу 0 деполяризации в пейсмекерных клетках сердца и фазу 2 плато в миоцитах, клетках Пуркинье и клетках гладких мышц стенок сосудов. Действуя таким образом, они вызывают расширение сосудов и обусловливают подавление сократимости миокарда, синусового и предсердно-желудочкового узлового проведения.

Лекарственные средства, входящие в класс блокаторов кальциевых каналов, различаются по своему фармакологическому действию. Нифедипин оказывает более сильное сосудорасширяющее действие, чем другие препараты, расслабляя гладкую мускулатуру периферических сосудов. Верапамил оказывает более сильное воздействие на коронарное кровообращение, снижая проводимость атриовентрикулярного узла и сократимость миокарда.

Дилтиазем влияет как на коронарное, так и на периферическое кровообращение, хотя воздействие на коронарные сосуды преобладает, т. е. в спектре препаратов этого типа он располагается ближе к верапамилу. Дилтиазем и верапамил оказывают отрицательное инотропное действие.

Факторы предрасполагающие к отравлению блокаторами кальциевых каналов

е) Клиническая картина. Факторы, предрасполагающие к токсическому действию блокаторов кальциевых каналов, перечислены в таблице ниже.

- Синдром отмены. Отмена препаратов, блокирующих кальциевые каналы, у пациентов с тяжелой гипертензией, даже в отсутствие в анамнезе стенокардии или инфаркта миокарда, может спровоцировать инфаркт миокарда. После отмены лекарств, блокирующих кальциевые каналы, у пациентов с нормальной коронарной ангиографией, лечившихся по поводу ишемической боли в груди, обострились стенокардия и инфаркт миокарда. Конкретный механизм интоксикации не установлен.

Препараты верапамила пролонгированного действия способны индуцировать образование конкремента из-за желатинового покрытия пилюль. Гипотензия и брадиаритмии могут развиться даже через 18 ч после приема препарата, несмотря на промывание желудка и применение активированного угля.

Интоксикация медленно высвобождающимся верапамилом может вызвать атриовентрикулярную блокаду, брадикардию, приводящую к асистолии или гипертензии, остановку сердца в систоле или функциональный ритм с предсердно-желудочковой диссоциацией даже через 26 ч после первых очищающих и поддерживающих процедур, призванных стабилизировать состояние пациента. Тяжелая гипотензия может привести к инфаркту головного мозга после передозировки верапамила.

- Медленно высвобождающийся верапамил. Проявления передозировок верапамила быстрого и пролонгированного действия сходны. При передозировках верапамила пролонгированного действия часто отмечается замедленное и более длительное проявление токсических признаков и симптомов.

При передозировках, в 5—10 раз превышающих терапевтическую дозу, клинические проявления обычно обнаруживаются через 30—60 мин после приема препарата. Признаки токсического действия на центральную нервную систему включают сонливость, спутанность сознания и в редких случаях припадки. Кома обычно вторична относительно острой сердечно-сосудистой недостаточности. Признаки желудочно-кишечной интоксикации могут включать тошноту и рвоту.

К числу метаболических токсических эффектов относятся гипергликемия, являющаяся следствием пониженного образования инсулина, и метаболический ацидоз, являющийся вторичным относительно молочнокислого ацидоза, развивающегося вследствие слабой тканевой перфузии. Гипотензия — это наиболее распространенный показатель токсического воздействия на сердечнососудистую систему. Она вызывается главным образом расширением сосудов и пониженной сократимостью миокарда.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

ж) Лабораторные данные. Стандартные методы анализа лекарственных средств непригодны для обнаружения блокаторов кальциевых каналов.

- Аналитические методы. Для определения концентраций верапамила, норверапамила и его дезалкилированных производных в плазме целесообразно применять метод ВЭЖХ с обращенной фазой. Порог обнаружения для всех соединений ниже 5 нг/мл.

Для количественного анализа дилтиазема и его метаболитов применим метод газовой хроматографии. Методами ВЭЖХ установлено, что дилтиазем устойчив по меньшей мере в течение 6 нед при температурах ниже 25 °F (-3,89 °С).

- Уровни в крови:

Верапамил. Данные об уровнях верапамила подтверждают факт интоксикации, но не могут помочь при неотложной терапии.

Дилтиазем. Терапевтический диапазон концентраций дилтиазема в крови примерно от 100 до 200 мкг/л. Анализ литературных данных показывает, что при концентрациях дилтиазема в крови до 500 мкг/л у асимптоматических пациентов могут наблюдаться блокада сердца I степени и синусовая брадикардия. При концентрациях от 500 до 1000 мкг/л наблюдается гипотензия. При концентрациях от 1000 до 1500 мкг/л отмечались аномалии проводимости и гипотензия.
При концентрациях выше 1500 мкг/л возникает необходимость использования временных водителей ритма. При концентрациях выше 6100 мкг/л большая часть пациентов умирают.

Нифедипин. Примерно через 2 ч после приема 250 мг нифедипина с этиловым спиртом концентрация нифедипина в крови 34-летнего пациента составила 181 нг/мл (терапевтический уровень 25—100 нг/мл). Через 2 ч концентрация снизилась до 70 нг/мл. Пациент выздоровел. Через 10 ч после приема сверхвысокой дозы нифедипина таблеток пролонгированного действия (600 мг) концентрация нифедипина в крови возросла до 604 нг/мл, уровень основного метаболита составлял 100 нг/мл.

- Гипергликемия. Гипергликемия и метаболический ацидоз могут развиться при очень больших передозировках верапамила. Гипергликемия развивается также после передозировок нифедипина. При сильных передозировках необходимо контролировать концентрации Са2+, Mg2+, К+ и Na+.

- Сывороточный кальций. После передозировок обычно выявляются аномальные концентрации кальция в сыворотке. После того как 24-летний пациент проглотил 4 г верапамила, концентрация Са2+ в сыворотке составляла 1,5 ммоль/л (6,1 мг/100 мл). Электрокардиограмма показала предсердно-желудочковую блокаду III степени. После внутривенного вливания 10 мл 10 % глюконата кальция сердечный ритм преобразовался в предсердно-желудочковую блокаду II степени.

Кальций может улучшить проведение, но обычно он мало влияет на гипотензию. В случае тяжелой гипокальциемии благоприятное действие может оказать применение высоких доз кальция, однако, хотя введение солей кальция часто бывает очень полезным в качестве одного из первоочередных мероприятий при лечении передозировок верапамила, в случаях, не поддающихся лечению, следует предусмотреть возможность использования инотропных препаратов или электрокардиостимуляции.

- Электрокардиограмма. Электрокардиографические аномалии после передозировок верапамила включают пролонгированное проведение (удлиненные интервалы QRS, P—R, Q—T), различные степени предсердно-желудочковой блокады и ассистолию.

Видео фармакологические, побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лечение отравления блокаторами кальциевых каналов

Pearigen и Benowitz разработали схему лечения отравлений антагонистами кальция. Пациенты с явными симптомами, особенно принявшие препараты пролонгированного действия, должны быть направлены в отделение интенсивной терапии для непрерывного электрокардиографического контроля.

Оптимальный режим неотложной терапии при передозировках блокаторов кальциевых каналов еще не установлен. Отсутствуют согласованные данные об успешном устранении симптомов интоксикации и клиническом улучшении состояния здоровья пациентов.

- Стабилизация состояния. Исследования на животных показали, что гипотензия и брадикардия после передозировок блокаторов кальциевых каналов могут быть обусловлены расширением периферических сосудов (нифедипин) или прямым воздействием дилтиазема и верапамила на минутный объем сердца.
Эти данные свидетельствуют о том, что при передозировках блокаторов кальциевых каналов из разных подклассов могут потребоваться различные лечебные мероприятия.

- Очистка пищеварительного тракта. Использование ипекакуаны может оказаться опасным для пациента с гипотензией. Результат часто бывает плохим; поскольку у пациентов с неустойчивой гемодинамикой раздражение блуждающего нерва вызывает снижение частоты сердечных сокращений, целесообразность применения этого метода сомнительна. Промывание желудка для таких пациентов не менее эффективно и более безопасно. Активированный уголь следует вводить перорально или носожелудочным путем. При передозировках дилтиазема введение кальция обычно не способствует коррекции гипотензии.

Многократное введение активированного угля может помочь после передозировок медленно высвобождающихся лекарств, но этот метод не помог одному из пациентов после передозировки дилтиазема. При передозировках препаратов пролонгированного действия может наблюдаться более позднее проявление признаков токсичности, несмотря на принятые с самого начала активные меры по очистке кишечника (промывание желудка и введение активированного угля). В случаях передозировок препаратов пролонгированного действия эффективно промывание всего кишечника полиэтиленгликолем.

в) Усиление выведения. Блокаторы кальциевых каналов активно связываются с белками, им свойственна высокая степень распределения в тканях, и они быстро метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов. Таким образом, гемофильтрация и диализ непригодны для лечения больных после передозировок.

Факторы предрасполагающие к отравлению блокаторами кальциевых каналов

г) Антидоты блокаторов кальциевых каналов:

- Глюконат кальция. Для взрослых может быть применена доза 10 мл 10 % глюконата кальция, вводимая в течение 5 мин с тем, чтобы снять гипотензию, тщательно контролируя сердечный ритм. Могут потребоваться повторное введение ударных доз (через 10—15 мин) или внутривенные капельные вливания (10—20 мл/ч 10 % раствора глюконата кальция). Необходим контроль концентраций кальция. Оптимальная доза кальция, требуемая для лечения при интоксикации блокаторами кальциевых каналов, не установлена. Гиперкальциемия может оказаться весьма существенной в случае однократного введения большой дозы, т. е. дозы, превышающей 45 мэкв.

- Глюкагон. При передозировке блокаторов кальциевых каналов глюкагон обнаруживает хронотропный и инотропный эффекты. Связывание глюкагона с его специфическими катехоламиннезависимыми рецепторами активирует аденилциклазу и способствует преобразованию внутриклеточного АТФ в циклический АМФ. Внутриклеточный циклический АМФ стимулирует поглощение кальция саркоплазматической сетью и фракцией, обогащенной цитоплазматическими мембранами. Кальций важен, так как благодаря его сцепляющим свойствам потенциал действия обусловливает активирование сократительного аппарата мышечного волокна.

Повышенное содержание внутриклеточного кальция вызывает увеличение сократимости миокарда. Это воздействие на миокардиоциты, по-видимому, обусловлено количеством циркулирующих ионов кальция, присутствием ингибиторов фосфодиэстеразы и степенью сердечной недостаточности. Нормальный уровень ионов кальция в сыворотке может быть предпосылкой выраженного реагирования миокардиоцитов на глюкозу.

Внутривенное введение глюкагона (0,5—5 мг) часто сопровождается повышением кровяного давления. Если предварительное введение ударной дозы (3— 5 мг) не вызывает повышения кровяного давления, по-видимому, целесообразно удвоить эту дозу. Если гемодинамический статус улучшается, инфузию глюкагона можно начать с доз 2—5 мг/ч. Глюкагон можно вводить без опасений в течение не менее 48 ч с незначительными побочными эффектами. Наиболее распространенные отрицательные реакции на применение глюкагона — тошнота, рвота и гипергликемия.

Оптимальная схема лечения должна включать тщательный контроль общего уровня сывороточного кальция и, предпочтительно, общего уровня ионизированного сывороточного кальция, а также дополнительные вливания хлорида кальция. Если эти приемы не восстанавливают гемодинамический статус, может помочь введение ударных доз амринона. В некоторых современных публикациях сообщается о случаях успешного применения глюкагона, тогда как в других публикациях сообщается, что внутривенное введение глюкагона в дозах до 10 мг не приводило к клиническому улучшению.

- Катехоламины и симпатомиметические средства. С целью противодействия гипотензивным эффектам передозировок блокаторов кальциевых каналов применялись различные катехоламины и симпатомиметические средства, в том число изопротеренол, дофамин, добутамин, эпинефрин и норэпинефрин — все с переменным успехом. Если исходить из современных литературных данных, остается неясным, какой катехоламин или комбинация катехоламинов предпочтительнее для лечения интоксикации блокаторами кальциевых каналов.

Если основываться на фармакологических профилях, то в случаях, когда поражены прежде всего сердечная хронотропия и инотропия, наиболее предпочтительны b-адренорецепторы, например добутамин и изопротеренол.

Если токсическое действие проявляется главным образом в снижении системного сосудистого сопротивления, возможно, лучше всего применять прямые агонисты альфа-адренорецепторов. Сочетая агонисты а- и b-адренорецепторов (например, добутамин и норэпинефрин) или используя лекарственные средства, обладающие как а-, так и b-адренергическими свойствами (например, эпинефрин), можно добиться как устранения сердечной дисфункции, так и восстановления системного сосудистого сопротивления.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

д) Поддерживающая терапия. Примечания:
1. При нормальном функционировании сердечно-сосудистой системы и при наличии в крови концентраций препарата, во много раз превышающих терапевтический уровень, прогноз у пациентов, принявших сверхвысокие дозы дилтиазема, хороший.
2. После передозировок медленно высвобождающегося верапамила в желудке может образоваться опутанный волокнами комок из таблеток (безоар). Необходимы гастроскопия и затем промывание желудка, чтобы разрушить эти безоары.
3. Брадикардию, атриовентрикулярную блокаду II и III степени, идиовентрикулярный ритм и гипокалиемию лечат введением дополнительного калия, внутривенным вливанием растворов глюконата кальция, а также атропином в дополнение к маннитолу.
4. Амринон и глюкагон (10 мл внутривенно) оказались безопасными и эффективными средствами при лечении гемодинамической неустойчивости, наблюдавшейся после проглатывания 3,6 г верапамила пролонгированного действия. Для оценки роли амринона необходимы дальнейшие исследования.
5. Имеющихся клинических данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение 4-аминопиридина или аминофиллина при проведении стандартных лечебных мероприятий после передозировок блокаторов кальциевых каналов.

6. В случае гипотензии необходима инфузионная терапия с применением 0,9 % солевого раствора. Следует ввести хлорид кальция (10 мл 10 % раствора хлорида кальция внутривенно каждые 5 мин из расчета по 0,2 мг/кг при суммарной дозе 10 мл) или глюконат кальция 20—30 мл. Повторять каждые 15—20 мин. Контролировать уровень сывороточного кальция.
7. Если предварительное введение ударной дозы (3— 5 мг) не вызывает повышения давления, ввести внутривенно 10 мл глюкагона.
8. В случае тяжелой гипотензии ввести катетер Свона—Ганца.
9. Вводить изопренил, дофамин, добутамин или норадреналин.
10. Во избежание отека легких необходимо измерять давление заклинивания в легочных капиллярах.

11. В случае отека легких вводить диуретики и обеспечить искусственную вентиляцию легких.
12. Если передозировка блокаторов кальциевых каналов вызвала шок и обычные лечебные мероприятия неэффективны, интрааортальная баллонная контрпульсация может обеспечить поддержание адекватного минутного объема сердца.
13. Если лечебные мероприятия, применявшиеся после передозировки дилтиазема, оказываются успешными, пациент выздоравливает в течение 36 ч, что позволяет прекратить кардиостимуляцию или вливание инотропных средств.
14. При передозировках дилтиазема дофамин является первым из применяемых вазопрессорных препаратов (положительный результат достигается у 75 % пациентов). Применение изопротеренола эффективно в 50 % случаев. Кардиостимуляция эффективна в большинстве случаев передозировок дилтиазема.
15. Необходимо контролировать кровяное давление и электрокардиограмму в течение по меньшей мере 3 дней и в течение более длительного времени, если был проглочен верапамил пролонгированного действия.

По данным одного из исследований, проглатывание детьми нескольких таблеток медленно высвобождающегося блокатора кальциевых каналов не вызвало каких-либо симптомов. Рекомендуемые сроки наблюдений за детьми варьируют от 6 до 24 ч.

е) Гемодинамический контроль. Если гемодинамические нарушения, вызванные передозировкой блокатора кальциевых каналов, не поддаются лечению обычными методами, следует прибегнуть к инвазивному гемодинамическому контролю. Измерив минутный объем сердца и системное сосудистое сопротивление, можно выбрать оптимальный курс лечения лекарственными средствами и инфузионной терапии.

ж) Катетеризация легочной артерии. В медицинской литературе имеется лишь минимальная информация о данных измерений, выполненных с помощью катетеризации легочной артерии, и о токсичном действии блокаторов кальциевых каналов на людей. Измерения, выполненные с помощью катетеризации легочной артерии, выявляют гиперкинетический минутный сердечный выброс и пониженное системное сосудистое сопротивление действию вазопрессорных средств.

Накопление данных по катетеризации легочной артерии в условиях токсического действия блокаторов кальциевых каналов поможет врачам лучше понять механизм токсического действия блокаторов кальциевых каналов и выбрать оптимальный курс фармакотерапии.

з) Электромеханическая стимуляция. Кардиостимуляция показана при выраженной брадикардии и блокаде проведения высокой степени. Увеличение частоты сердечных сокращений, индуцируемое кардиостимуляцией, может нормализовать минутный объем сердца. В случаях интоксикации блокаторами кальциевых каналов кардиостимуляция (и наружная, и внутренняя) не всегда может контролировать или улучшать гемодинамический статус пациента.

Интрааортальная баллонная контрпульсация вызывает прямое увеличение минутного объема сердца в случаях сердечной недостаточности. Временно обеспечивая адекватный минутный сердечный выброс, она создает возможность для метаболического превращения и удаления вызвавшего интоксикацию блокатора кальциевого канала. При выраженной брадикардии и блокаде высокой степени кардиостимуляция применима вместе с интрааортальной контрпульсацией.

Видео фармакологические, побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Блокаторы кальциевых каналов используются для лечения ИБС (Ишемическая болезнь сердца), гипертензии, нарушений ритма сердца, абстинентных синдромов, неврологических заболеваний и т.д. Отравления возникают при фармакотерапии в комбинациях с другими средствами (такими, как нитраты, диуретики, β-адреноблокаторы) при случайном приеме, суицидальных попытках и криминальных действиях.

Механизм токсического действия

Блокируют вход кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов и в миокардиоциты, что сопровождается вазодилатацией и ослаблением сократительной способности миокарда (блокируют активность синусового узла, A-V соединения). При снижении АД могут вызывать тахикардию.

Различаются по селективности действия: амлодипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин и нитрендипин - влияют преимущественно на тонус сосудов; верапамил, дилтиазем, мибефрадил - на тонус сосудов и сократительную способность миокарда. При тяжелых отравлениях селективность исчезает.

Токсикокинетика и токсичность

После приема медленно высвобождающихся субстанций скорость абсорбции может быть замедленной, что увеличивает длительность скрытого периода отравления. Большинство препаратов обладают высокой степенью связи с белками плазмы крови и большими Vd. Биотрансформация осуществляется в печени. У всех блокаторов каналов кальция малая широта терапевтического действия, поэтому незначительное увеличение дозы может приводить к отравлению. Прием препаратов в количестве, превосходящим его суточную дозу, следует рассматривать как потенциальную возможность для возникновения острого отравления.

1. ССС: гипотензия, брадикардия, синдром малого сердечного выброса. Брадикардия возникает вследствие блокады синусового узла, А-V блоков (II-III степеней), узлового ритма. Расширения комплекса QRS обычно не возникает.

2. Другие проявления включают тошноту, рвоту, изменение цветоощущения, угнетение сознания, метаболический ацидоз, гипергликемию (которая обусловлена блокадой синтеза инсулина).

Угрожающая брадикардия, гипотензия, ОПН (острая почечная недостаточность), отек головного мозга, остановка сердца.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Препараты являются хрононегативными ядами и вызывают β-блокирующий синдром с гипергликемией (β-адреноблокаторы вызывают гипогликемию).

На догоспитальном этапе:

1. При брадикардии, гипотензии, аритмии, гипергликемии провести соответствующую терапию. В качестве инфузионной среды использовать р-р Рингера или 0,9% NaCl.

2. Антидотная терапия:

• кальция хлорид раствор для инъекций 10% - 10,0 мл из расчета 0,1-0,2 мл/кг или кальция глюконат 10% - 10,0 мл из расчета 0,3-0,4 мг/кг. При неэффективности введение повторять каждые 5-10 мин до устранения брадикардии. ЕДmах = 10-15 г за 1-2 ч (30 г за 12 ч);

• атропин из расчета от 0,01 до 0,03 мг/кг; при неэффективности добавить в состав инфузии аминофиллин 2,4% - 10 мл или адреналин от 1 до 4 мкг/мин; при отсутствии эффекта добавить в состав инфузии допамин в дозе 15-20 мкг/кг/мин; при неэффективности ввести в комбинацию глюкагон - взрослым 5-10 мг болюсом + 1 до 5 мг/ч, детям - 0,15 мг/кг болюсом + 0,05-0,1 мг/кг/ч. Если трех- или четырехкомпонентая комбинация не оказала действия, выполнить наружную кардиостимуляцию или эндокардиальную стимуляцию с одновременным проведением детоксикационной гемосорбции.

3. Выполнить ЗПЖ (зондовое промывание желудка), назначить энтеросорбцию (при отравлении - медленно высвобождающимися субстанциями), энтеросорбенты назначать в поддерживающих дозах.

4. Госпитализировать больного в специализированный стационар.

В приемном отделении стационара (в отделении экстренной помощи):

• продолжить мероприятия, начатые на догоспитальном этапе:

• из лабораторных и инструментальных исследований наиболее значимыми являются мониторирование ЭКГ, электролитов, глюкозы, КОС, пульсоксиметрии). ЭКГ-контроль в 12 отведениях!;

Специфические лекарства и антидоты: кальция хлорид, атропин, аминофиллин, адреналин, глюкагон.

Особенности ХТИ в стационаре: верификация отравления строится на качественном определении веществ в моче. Корреляции между концентрацией и тяжестью острого отравления не выявлено.

Читайте также: