Ожоговая инфекция с ожоговым сепсисом

Обновлено: 28.03.2024

Экспертная оценка случаев смерти от ожоговой болезни в отдаленном посттравматическом периоде

Журнал: Судебно-медицинская экспертиза. 2018;61(6): 8‑12

Проведен комплексный клинико-морфологический анализ случаев наступления смерти пострадавших от осложнений ожоговой болезни, включающий исследование медицинской документации, данных секционного исследования, гистологического и биохимического исследований объектов. На основании выполненного исследования определены наиболее характерные, достоверные и устойчивые прижизненные клинико-лабораторные, посмертные патоморфологические и биохимические признаки ожогового сепсиса, а также характерные для него осложнения, явившиеся непосредственной причиной смерти. Полученные результаты позволяют повысить объективность и доказательность экспертных выводов о причинах наступления смерти ожоговых больных в отдаленном периоде.

Ожоговой травме, как и любой другой, свойственны закономерности течения, выражающиеся в определенной последовательности развития посттравматических изменений (функциональных и морфологических), а также их исчезновение. Такой закономерностью при ожогах, превышающих определенную критическую степень глубины и распространенности (площади), является развитие ожоговой болезни (ОБ). Она развивается ориентировочно при поверхностных ожогах площадью более 10—30%, при глубоких — площадью более 5—10% [1—3].

В клинической практике используют следующую периодизацию ОБ: ожоговый шок (до 3 сут), острая ожоговая токсемия (до 10—15 сут), септикотоксемия (от 2—3 нед до восстановления кожного покрова) и период реконвалесценции [4—6].

В настоящее время клинико-лабораторная характеристика периодов течения тяжелой ожоговой травмы, патоморфологические изменения во внутренних органах, осложнения, непосредственные причины смерти и другие аспекты ОБ достаточно хорошо изучены. Знания в данной области клинической медицины продолжают пополняться.

Понимание патогенеза ОБ, прогностических оценок и исходов приобретает для эксперта особую ценность в свете современных подходов, связанных с необходимостью критической оценки информации, определении степени достоверности предлагаемых данных, а также выбором наиболее объективных, лишенных субъективной оценки, данных.

Информация, полученная из медицинской документации, в совокупности с патоморфологическими признаками, выявленными на вскрытии и в ходе дополнительных лабораторных исследований, при наличии соответствующих экспертных критериев объективной оценки причин смерти при ОБ позволит эксперту не только избежать ошибок при формулировании выводов и диагноза, но и обеспечит реализацию главных принципов экспертной работы — объективность, всесторонность и полнота исследований, проводимых с использованием современных достижений науки.

Цель исследования — разработка судебно-медицинских экспертных критериев объективной оценки причин смерти при ОБ в отдаленном периоде.

Материал и методы

Изучили архивные экспертные документы Воронежского областного БСМЭ за 2010—2016 гг. в отношении 63 умерших от ожоговой травмы: протоколы судебно-медицинского исследования трупа, судебно-гистологического и судебно-биохимического исследований, медицинские карты стационарного больного. Кроме того, проанализировали научную и специальную литературу о клинических проявлениях III стадии ОБ, особенностях течения ожогового сепсиса, его проявлений и патогенеза. Исследовали патоморфологические признаки и посмертные биохимические изменения, позволяющие верифицировать проявления сепсиса.

Умершие — лица мужского и женского пола в возрасте от 22 до 74 лет без клинически выраженных хронических заболеваний органов и систем. Смерть от ОБ наступила в медицинских организациях в сроки госпитализации более 5, но не более 30 сут, с клинико-лабораторными признаками сепсиса.

Выделили две возрастные группы: 1-ю группу составили 33 умерших (10 женщин 22–55 лет и 23 мужчины 22—60 лет), 2-ю — 30 умерших (17 женщин 56—74 лет и 13 мужчин 61—74 лет). Разделение произвели в соответствии с отечественной возрастной периодизацией с учетом относительно общих способов реагирования организма на факторы внешней среды в каждой из групп, схожим течением патологических процессов и влиянием сопутствующей патологии на течение травмы. Группы были сопоставимы по количеству наблюдений и тяжести ожоговой травмы.

Клинико-лабораторные признаки сепсиса определяли с помощью международных диагностических критериев сепсиса [9], тяжесть ПОН оценивали по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/ Sequential Organ Failure Assessment), адаптированной и дополненной Т.Г. Спиридоновой [10].

Результаты и обсуждение

У подавляющего большинства пострадавших при поступлении в стационар прогноз исхода ожоговой травмы с учетом площади и глубины ожогов был сомнительный: в 1-й группе — у 84,8%, во 2-й — у 93,3%, а у остальных неблагоприятный — у 15,2 и 6,7% соответственно. Ожоги превышали 30% поверхности тела, при этом площадь глубоких ожогов составляла не более 10—15%.

Известно, что главным источником бактериемии и сепсиса являются длительно не заживающие ожоговые поверхности с влажным некрозом и воспалительным отеком [1, 11, 12]. Исследование показало, что во всех наблюдениях в медицинской документации отмечено гнойно-некротическое воспаление ожоговых ран, которое было подтверждено на вскрытии и при гистологическом исследовании.

В преобладающем большинстве случаев первые клинические признаки ожогового сепсиса наблюдались с 5-х по 14-е сутки: в 1-й группе у 97%, во 2-й у 83,3%, что соответствовало периоду раннего сепсиса [13]. Он начинался относительно остро, чаще на 5—7-е сутки ОБ, с повышения температуры тела (чаще до 39 °C или несколько выше), появления тахикардии (более 100 в 1 мин), тахипноэ (более 20 в 1 мин) и расстройства сознания (бред, галлюцинации и т. п.). В это же время в обеих группах при проведении рентгенологического исследования органов грудной клетки выявили признаки пневмонии. Наряду с этим у большей части пострадавших обнаружили характерные лабораторные признаки генерализации инфекционного процесса: снижение содержания гемоглобина (менее 90 г/л) и общего белка (менее 60 г/л), лейкоцитоз (более 12·10 9 /л), повышение СОЭ (более 60 мм/ч). Такая клинико-лабораторная картина совпадала по времени с выявлением повышенного количества С-реактивного белка (более 40 мл/л), а через 2—3 сут и диагностического маркера сепсиса — прокальцитонина (более 2 нг/мл).

Вместе с появлением признаков ожогового сепсиса последовательно нарастали изменения клинико-лабораторных параметров, характеризующих развивающуюся ПОН: легких, почек, системы крови, пищеварительного тракта и др. В большинстве случаев это проявлялось прогрессированием легочной недостаточности, снижением температуры тела (до 36 °C и ниже), нарушением сознания (от оглушения до комы) с последующим нарастанием или присоединением почечной недостаточности, нарушением функции печени, явлениями сердечно-сосудистой недостаточности и артериальной гипотензии. Изменения лабораторных показателей крови характеризовались следующими показателями: повышением содержания креатинина (более 44 мкмоль/л), мочевины (более 15 ммоль/л), трансаминаз (в 1,5 раза и более); в ряде наблюдений — повышением количества билирубина (более 70 мкмоль/л), гипергликемией (более 7,7 ммоль/л), снижением фибриногена (менее 1,5 г/л), тромбоцитопенией (менее 100·10 9 /л) и удлинением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) более 60 с. При проведении инструментальных исследований (УЗИ, рентгенография, ЭКГ, ФГДС и др.) определялось наличие свободной жидкости в полостях тела, увеличение печени, отек легких, нарушение ритма, проводимости и других функций сердца, наличие эрозивно-язвенных поражений пищеварительного тракта и признаков кровотечения.

Непосредственной причиной смерти при тяжелом ожоговом сепсисе в значительном большинстве случаев стала ПОН (в 1-й группе — у 81,8%, во 2-й — у 90%) вследствие декомпенсации функций органов и систем, в остальных – септический шок. Критериями диагностики септического шока считали признаки полиорганной (более 3—4 органов) недостаточности, повышение содержания прокальцитонина в плазме крови более 10 нг/мл, артериальную гипотензию, не устраняющуюся с помощью инфузионной терапии.


Распределение диагностически значимых клинико-лабораторных признаков ожогового сепсиса и его осложнений представлено в табл. 1. Таблица 1. Диагностически значимые клинико-лабораторные признаки, характеризующие ожоговый сепсис и его осложнения

Результаты вскрытий и судебно-гистологического исследования тканей и органов выявили относительно схожую частоту встречаемости патоморфологических признаков ожогового сепсиса в разных возрастных группах.

Наиболее часто наблюдали следующие признаки:

— воспалительные изменения в тканях и органах, преимущественно в легких и верхних дыхательных путях, реже — в почках, печени, головном мозге, сердце, перикарде (в среднем 98,5% наблюдений в обеих группах);

— жидкое состояние крови в полостях сердца и сосудах трупа (100% случаев);

— дистрофические изменения и некрозы внутренних органов: дистрофия в сердце, печени, почках, головном мозге (в среднем в двух группах 85,9%); некроз преимущественно в почках (в 1-й группе — 60,6%, во 2-й — 46,7%), единичные изменения — в сердце, головном мозге, надпочечниках;

— наличие изменений в гипофизарно-адреналовой системе, связанных с повышением ее активности.

Остальные макро- и микроскопические признаки в виде вторичных септических очагов (гнойники и инфаркты), гиперплазии и других изменений селезенки, увеличения печени, желтушности кожного покрова и слизистых оболочек, изменений в гипофизарно-адреналовой системе, обусловленных ее истощением, респираторного дистресс-синдрома легких, геморрагического и ДВС-синдрома, лейкостазов и расстройства микроциркуляции во внутренних органах встречались значительно реже.


В заключительном клиническом диагнозе непосредственной причиной смерти указан септический шок, а морфологическими признаками в большинстве случаев являлись расстройства микроциркуляции и некрозы внутренних органов, ДВС-синдром, кровоизлияния в надпочечники (табл. 2). Таблица 2. Диагностически значимые патоморфологические признаки ожогового сепсиса и его осложнений

Посмертное биохимическое исследование крови и печени позволило оценить изменения, непосредственно предшествующие смерти, установить и объективизировать непосредственную причину смерти при ожоговом сепсисе.

Полученные данные свидетельствовали о наличии признаков почечной недостаточности, поражения печени и сердца, гипоксическом состоянии и лихорадке [14, 15]. Все эти признаки свойственны ПОН, развивающейся при ожоговом сепсисе: значительное повышение содержания креатинина, мочевины, АлАТ, АсАТ и гамма-ГТФ в крови, снижение содержания белка в крови, а также резкое снижение гликогена в печени.


Сравнительный анализ выявленных биохимических сдвигов, являющихся критериями диагностики ПОН, не выявил принципиально значимых различий в возрастных группах (табл. 3). Таблица 3. Диагностически значимые биохимические сдвиги, характерные для недостаточности функции органов и систем при ожоговом сепсисе

Полученные данные укладываются в изученные и описанные клинико-лабораторные и морфологические проявления сепсиса и его осложнений, а изменения посмертных биохимических показателей – предшествующим смерти патологическим процессам, свойственным ПОН.

Выводы

1. Сравнительный анализ установленных клинико-лабораторных, патоморфологических и посмертных биохимических признаков, являющихся критериями диагностики ожогового сепсиса и его осложнений, не выявил принципиально значимых различий в возрастных группах.

2. Секционное исследование случаев смерти от ОБ и забор биологического материала для дополнительных (гистологического, биохимического) лабораторных исследований должны производиться с обязательным учетом клинико-лабораторных признаков сепсиса, его осложнений и проявлений.

3. Морфологические изменения внутренних органов у лиц, умерших от осложнений ожогового сепсиса, характеризуются комплексом неспецифических проявлений в виде расстройства микроциркуляции, дистрофических и воспалительных изменений, явлений некроза и других признаков. Посмертные биохимические сдвиги отражают патологические процессы, предшествующие смерти, и не являются патогномоничными для осложнений сепсиса. В силу вышеизложенного диагностика ожогового сепсиса и его осложнений как причины смерти должна базироваться на комплексной экспертной оценке и анализе всех признаков, ведущими из которых являются клинико-лабораторные данные.

Сепсис в комбустиологии

Крутиков М.Г.

Научно-практический центр термических поражений МЗ РФ
Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН
г. Москва

Обширное ожоговое поражение сопровождается развитием целого комплекса изменений в организме пострадавших, получивших название ожоговой болезни. В патогенезе ожоговой болезни одно из ведущих мест принадлежит инфекции. При этом, инфекционный процесс, начавшийся в ожоговой ране, имеет тенденцию к генерализации и часто приводит к такому тяжёлому осложнению, как сепсис.

Вместе с тем, сепсис следует рассматривать, как наиболее грозное инфекционное осложнение ожоговой болезни, вызываемое разнообразными возбудителями или их токсинами на фоне измененной реактивности организма больного.

В настоящее время отмечается не только увеличение частоты сепсиса при термических поражениях, но и ухудшение прогноза, что во многом является следствием неадекватного и

fir00000

Рис. 1 Частота сепсиса у обожженных в зависимости от площади глубоких ожогов.
несвоевременного лечения пострадавших с первых часов после травмы (2,3). Данные нашего Института за последние годы полностью подтверждают это положение. При этом обращает на себя внимаение связь между частотой развития сепсиса и тяжестью травмы (рис.1)

Значительно выросла и летальность при сепсисе (рис. 2)

sec00000

Рис.2 Летальность у больных с ожоговым сепсисом

В ряде случаев основное значение в развитии сепсиса имеют микроорганизмы, которые распространяясь с током крови приводят к развитию метастатических гнойников, в других случаях основное значение имеют микробные токсины, действие которых приводит к запуску каскада реакций в организме больного, приводящих к поражению внутренних органов (3). Помимо этого влияние на развитие сепсиса оказывают продукты распада тканей при их разрушении.

В патогенезе развития сепсиса ведущую роль играет состояние макроорганизма. Только состоянием защитно-приспособительных сил больного, которое не всегда удается конкретизировать диагностически, можно объяснить развитие сепсиса у больных с ограниченными ожогами и, напротив, отсутствие септических проявлений у больных с обширными глубокими термическими повреждениями.

Ожоговая травма создает все предпосылки, благоприятствующие ослаблению иммунобиологических сил организма: это ожоговый шок, нарушения обменных процессов, эндокринной регуляции, интоксикация, белково-энергетическая недостаточность. Вместе с тем, важное значение, по-видимому, принадлежит неблагоприятным факторам, воздействующим на иммунную реактивность больного до получения ожоговой травмы: недостаток и несбалансированность питания, авитаминозы, алкоголизм, повторные травмы, хронические заболевания, эндокринопатии и т.д. Следует учитывать также возраст больного. К сожалению, учесть весь комплекс предрасполагающих факторов, определить исходное состояние иммуннобиологических систем больного не представляется возможным.

В качестве патогенетических звеньев, приводящих к генерализации инфекции, со стороны иммунной системы и факторов неспецифической защиты организма в первую очередь следует рассматривать функциональную недостаточность фагоцитарного звена иммунитета (8). Как показали наши исследования, снижение поглотительной и переваривающей функций фагоцитов в ране, нарушение выработки ими супероксиданионов приводит к недостаточности местных барьерных механизмов и способствует поступлению бактерий и их токсинов в кровяносное русло. Часто сами фагоциты являются средством транспортировки бактерий, которые находясь внутри этих клеток преобретают дополнительную защиту от бактерицидных субстанций крови и действия антибиотиков (1,4). Риск развития сепсиса многократно возрастает при стойких нарушения Т- и В- звеньев клеточного иммунитета и нарушении выработки иммуноглобулинов, особенно класса G (1,5). Большое значение для характера течения сепсиса и его исхода имеет состояние обезвреживающей функции ретикулоэндотелиальной системы. При сепсисе органы, богатые ретикулоэндотелиальной тканью (печень, селезенка, костный мозг, почки и др.) активно участвуют в дезинтоксикации организма и освобождении его от инфекции. Чем выше фагоцитирующая способность клеток этих органов, тем меньше вирулентность микробов и больше вероятность благоприятного исхода. Чем эта способность ниже, тем больше вероятность не только дегенеративного, но и метастатического поражения этих органов, приводящая к летальному исходу. Токсинемия, как один из ведущих компонентов сепсиса, приводит к тяжелым нарушениям функций, а затем и морфологии паренхиматозных органов, вызывает нарушения белкового, углеводного обменов, витаминного, электролитного и кислотно-щелочного балланса, нарушает систему кроветворения, что приводит к развитию анемии. Эти нарушения в еще большей степени снижают сопротивляемость организма к инфекции, что создает порочный круг, приводящий к прогрессированию заболевания и часто к летальному исходу (1).

Роль микробного фактора, в первую очередь, определяется свойствами возбудителя. Так, стафилококковый сепсис большей частью протекает с метастазами, тогда как сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами чаще приводит к картине токсического повреждения органов и тканей, в значительном проценте случаев приводя к развитию септического шока. Важным фактором в плане возможности развития сепсиса следует считать количество микроорганизмов, выделяемых из ожоговых ран (6). Наши исследования показали, что в абсолютном большинстве случаев при развитии сепсиса количество микроорганизмов превышало критический уровень 105 КОЕ в 1 гр ткани раны (Lg КОЕ > 5), часто Lg КОЕ превышал 9 — 11.

Распространение инфекции из очага поражения, которым в большинстве случаев является ожоговая рана, осуществляется в основном гематогенным, реже лимфогенным путем. Помимо источника бактерий и токсинов ожоговая рана является источником многочисленных нарушений в организме пострадавших, усугубляющих течение ожоговой болезни и сепсиса, что предопределяет важность ее как можно более раннего закрытия. Однако, даже полное восстановление целостности кожных не всегда приводит к видимому влиянию на течение сепсиса, что в ряде случаев бывает связано с уже развившимися метастатическими очагами, или с цепью системных патологических реакций, развившихся в ответ на действие микробных токсинов.

Таким образом, патогенез ожогового сепсиса чрезвычайно сложен и зависит от многочисленных факторов и их сочетаний (рис 3). Только основанная на постоянном динамическом наблюдении оценка изменений в организме обожженного позволяет прогнозировать и диагностировать сепсис, построить эффективную схему комплексного патогенетического лечения этого осложнения.

thr00000

Комплексное обследование и лечение 327 больных с ожогами от 25 до 85% поверхности тела при площади глубоких ожогов от 9 до 75% поверхности тела, из которых у 211 был диагностирован сепсис, позволяет определить наиболее характерные и достоверные клинические и лабораторные критерии этого осложнения.

  1. Внезапное ухудшение общего состояния больного, не соответствующее стадии развития заболевания и характеру течения раневого процесса.
  2. Высокая лихорадка постоянного или, чаще, гектического характера с потрясающими ознобами.
  3. Расхождение частоты пульса и температуры тела.
  4. Прогрессирующее ухудшение общего состояния, несмотря на активное лечение, нарушения сердечно-сосудистой деятельности, функций почек и печени.
  5. Резкое ухудшение состояния ожоговой раны с появлением атрофичных грануляций, очагов вторичных некрозов.
  6. Прогрессирующая анемизация с уровнем гемоглобина не превышающим 90 ЕД.
  7. Лимфопения со снижением количества лимфоцитов менее 10 в 1 мл крови, нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
  8. Увеличение СОЭ более 60 мм/час
  9. Высокая обсемененность ожоговых ран, превышающая критическую величину.
  10. Выделение при биопсии микробов в составе ассоциации из 4 -5 и более микроорганизмов.
  11. Стойкая бактериемия, определение в гемокультуре ассоциаций микроорганизмов.
  12. Признаки иммуносупрессии, проявляющиеся в снижении функциоальных резервов нейтрофильных лейкоцитов (уменьшение фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса, снижение продукции супероксиданиона угнетение или гиперстимуляция спонтанной люминолзависимой хемилюминисценции с одновременным снижением индекса хемилюминисценции), прогрессирующее уменьшение количества Т и Т-активных лимфоцитов, В-лимфоцитов, угнетение продукции иммуноглобулина G, прогрессивное увеличение уровня макромолекулярных циркулирующих иммунных комплексов с параллельным снижением уровня церуллоплазмина, снижение уровня сывороточного лизоцима.

Таким образом, дифференциальная диагностика сепсиса и проявлений септикотоксемии, как стадии ожоговой болезни, являющейся по сути гнойно-резорбтивной лихорадкой, достаточно трудна. Для своевременной диагностики сепсиса у обожженных необходимо постоянное динамическое наблюдение за больными с анализом всех перечисленных выше симптомов. Диагносцированный сепсис или высокий риск его развития требует немедленного начала комплексной интенсивной терапии, учитывающей все звенья патогенеза этого осложнения.

Комплекс лечебных мероприятий можно условно разделить на две группы:

Основные задачи общего лечения сепсиса:

  1. Борьба с инфекцией и интоксикацией.
  2. Нормализация иммунологического статуса организма.
  3. Поддержание гомеостаза.
  4. Коррекция нарушенных функций органов и систем.

В борьбе с инфекцией основное значение имеет рациональная антибактериальная терапия. Выбор антибактериального препарата должен основываться на данных антибиотикограмм с обязательным учетом чувствительности выделенной из крови или ожоговых ран микрофлоры. Антибактериальную терапию следует проводить длительно, со своевременной сменой препаратов в максимальных дозах. Все препараты вводятся внутривенно. Микробиологический мониторинг проводится 1 раз в 7 — 10 дней. При тяжелом течении инфекции проводится комбинированная антибактериальная терапия двумя или тремя препаратами. При сепсисе, вызванном грамположительной флорой антибиотиками выбора являются полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины II поколения, линкомицин, а также фузидин и диоксидин. Альтернативная терапия — фторхинолоны и ванкомицин. При грамотрицательном сепсисе лечение проводят карбенициллином, гентамицином или амикацином в максимкальных дозах. Предпочтительнее комбинация карбенициллина с аминогликозидом. Альтернативная терапия — цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефоперазон или сульперазон, цефтазидим и др.), ципрофлоксацин, карбепенемы. В лечении сепсиса хорошо зарекомендовали себя комбинации ципрофлоксацина с диоксидином, карбенициллина с гентамицином и диоксидином. Сепсис, вызванный неспорогенными анаэробными бактериями требует терапии клиндамицином, далацином С или метронидазолом. При грибковом сепсисе — препараты выбора — амфотеррицин В и флюконазол. Тяжелый сепсис требует немедленного включения в терапию карбепенемов (имипенем, меропинем), при сепсисе, вызванном MRSA — ванкомицина или линезолида.

Дезинтоксикационная терапия осуществляется с помощью форсированного диуреза, либо с применением методов экстракорпоральной дезинтоксикации (плазмаферрез или гемосорбция).

К средствам, повышающим реактивность организма, можно отнести переливание компонентов крови. Из средств пассивной иммунизации хороший эффект в зависимости от возбудителя сепсиса получен при использовании гиперимунной антистафилококковой или антисинегнойной плазмы, антистафилококкового гамма-глобулина. При угнетении различных звеньев иммунитета на основании данных иммунограмм применяют препараты тимуса (тималин, Т-активин), лейкинтерферон, декариес, препараты человеческих иммуноглобулинов, тромбо-лейкомассу, лейкоцитарную массу иммунизированных доноров или ожоговых реконвалисцентов. Основным методом иммунокоррекции является иммунозаместительная терапия очищенными человеческими иммуноглобулинами.

С целью лечения белково-каллорийной недостаточности широко применяется парентеральное и энтеральное питание. Важное место занимает в комплексном лечении сепсиса коррекция электролитных расстройств, кислотно-щелочного равновесия, борьба с гипоксией.

При нарушении функций сердечно-сосудистой системы в комплексную терапию включается кардиотропная поддержка, при поражении печеночной паренхимы — гепатопротекторы, при поражении легких необходима респираторная поддержка, вплоть до проведения ИВЛ, ингаляционная терапия, применение муколитических и бронхолитических средств. В особо интенсивных лечебных мероприятиях нуждаются больные с клиникой септического эндокардита.

Несмотря на комплекс терапевтических мер, направленных на борьбу с ожоговым сепсисом, прогноз при этом осложнении остается серьезным, хотя во многом зависящем от ранней диагностики и максимально интенсивной и последовательной терапии. В этой связи огромное значение приобретает комплекс мер, направленных на профилактику развития сепсиса у обожженных. Этот комплекс мер включает в себя: своевременное и адекватое лечение ожогового шока, адекватную дезинтоксикацию в периоде острой ожоговой токсемии и септикотоксемии, как можно более раннее очищение ожоговых ран от некроза и их аутодермопластическое закрытие, коррекцию нарушенного метаболизма, нормализацию антиинфекционной резистентности организма, борьбу с раневой инфекцией. Всех больных с площадью глубоких ожогов более 20% поверхности тела следует рассматривать в качестве группы риска в плане возможной генерализации инфекции и применять все доступные средства и методы общего и местного лечения для предотвращения этого грозного и опасного для жизни осложнения ожоговой болезни.

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ОЖОГОВОГО СЕПСИСА

Ушакова Т.А., Алексеев А.А., Крутиков М.Г., Бобровников А.Э.

Кафедра термических поражений, ран и раневых инфекций ГБОУ ДПО РМАПО

Актуальность. Основной целью адаптации при тяжелой ожоговой травме является восстановление нарушенного гомеостаза и утраченного кожного покрова. Эти глобальные задачи организм решает путем запуска универсальной воспалительной реакции, которая является генетически запрограммированным способом элиминации чужеродных антигенов. Поэтому воспаление должно продолжаться до тех пор, пока организм не устранит измененные собственные антигены (источник – погибшие клетки) или микробные (источник – инвазия экзо- и эндогенного характера).

С другой стороны, известно, что системное воспаление само оказывает негативное воздействие на организм. Поэтому, основной задачей клинициста является устранение нежелательных эффектов воспалительной реакции, сохранив при этом его оптимальный уровень для восстановления собственного гомеостаза.

На основании результатов ранее проведенных исследований (1) нами было показано, что для достижения срочной адаптации и благоприятного течения ожоговой болезни необходима умеренно выраженная (2-3 средних нормы) воспалительная реакция, проявляющаяся стрессовым фоном, гиперметаболизмом, фагоцитозом, первичным адаптивным иммунным ответом (Th1), последовательно сменяющимся на вторичный (Th2). На практике регулярно выполнять подобный комплекс анализов сложно и дорого. Однако, благодаря начатым еще в 90-е гг. научным исследованиям по расшифровке молекулярных механизмов воспалительного ответа, в настоящее время выявлено множество так называемых маркеров воспаления, продолжаются поиски предиктов сепсиса. Причем, достижения фундаментальной науки очень быстро становятся достоянием практики благодаря бурному развитию высокотехнологичной лабораторной медицины. Тем не менее, уровень летальности от сепсиса во всем мире остается крайне высокой, а диагностика носит констатирующий, но не опережающий характер.

Основными проблемами, на наш взгляд, являются: отсутствие мониторинга у конкретного больного, отсутствие сравнительной базы данных и однозначная интерпретация полученных результатов с позиций воспалительной интоксикации.

Цель. Оптимизация лабораторной диагностики сепсиса путем оценки адаптивного уровня воспалительного ответа на ожоговую травму.

Объект и методы исследования. Для достижения поставленной цели мы использовали как современные маркеры воспаления, доступные высокотехнологичным лабораториям и клиникам, так и продолжили фундаментально-прикладные исследования по расшифровке воспалительного ответа на уровне индукции экспрессии некоторых регуляторных факторов.

Наиболее высокие уровни CRP (более 100 мг/л) наблюдаются при бактериальной инфекции. При вирусной — концентрация CRP, как правило, не превышает 30 мг/л. Содержание CRP также повышается при некрозе тканей (в том числе при инфаркте миокарда, опухолевом распаде). При тяжелых генерализованных инфекциях, ожогах и сепсисе превышение CRP может быть почти запредельным.

Однако, данные по чувствительности и специфичности варьируют в разных публикациях. По мнению ряда экспертов, выявление тенденции в изменении содержания CRP может быть более полезно, чем просто определение абсолютной концентрации метаболита (2-7). Также необходимо подчеркнуть, что измерения концентраций CRP должны проводиться в комплексе с измерениями других биохимических и иммунологических показателей, выбор которых может диктоваться многими факторами (3). И наиболее актуальный из них — комплексная диагностика сепсиса. Необходимо отметить, что в настоящее время количество биомаркеров воспаления и сепсиса приближается к 200 и подчас опережает раскрытие механизма их образования и действия. При этом наиболее востребованным остается прокальцитонин (PCT).

При микробной инфекции провоспалительные медиаторы и бактериальные токсины индуцируют рост синтеза PCT из всех паренхиматозных органов и тканей (печень, жировая ткань, почки, мышцы). Некоторые авторы считают, что это происходит посредством увеличения экспрессии CALC-I гена и индукции PCT во всех тканях и типах клеток организма. Таким образом, при септических состояниях весь организм может рассматриваться как эндокринная железа (2). В настоящее время ведутся исследования по иммунонейтрализации PCT антителами, с чем связывают надежды на успехи в лечении сепсиса (12).

Известно, что реализация воспалительного ответа — прерогатива клеток, которые выполняют функции узнавания чужеродного антигена, его нейтрализации и представления иммунным клеткам для синтеза специфических антител. При этом на поверхности клеток активируются многочисленные антигены, рецепторы, степень экспрессии которых отражает уровень воспалительного ответа. В частности, предложенный в последние годы очередной биомаркер – пресепсин – относится к этой группе и позиционируется как ранний, специфичный и чувствительный предикт сепсиса (12, 16-18). Исследование ROC- кривой пациентов с СВО без инфекции и с сепсисом показало, что концентрация пресепсина – более чувствительный индикатор сепсиса и полезный маркер для его срочной диагностики: пресепсин — 0.85, PCT — 0.65, CRP — 0.815, IL-6 – 0,672 (16, 18).

Основным триггером клеточной гибели выступает гипоксия. Современные молекулярные механизмы адаптации клеток к гипоксии включают активацию факторов, способствующих репарации клетки.

Центральную роль в компенсации последствий клеточной гипоксии играет фактор, индуцированный гипоксией, — HIF-1α. Это транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов, отвечающих за процесс ангиогенеза, вазомоторный контроль, энергетический метаболизм, эритропоэз (усиление синтеза эритропоэтина) и апоптоз. Индукция ангиогенеза происходит посредством экспрессии ростовых факторов VEGF-A, VEGFR-1 и 2, IL-8, PDGF, усиления активности металлопротеиназ (MMP-9) и т.д. (19-21). Несомненно, HIF-1α, работая в условиях гипоксии, имеет колоссальное значение для возникновения, роста и метастазирования опухоли, поэтому HIF-1α – известный онкомаркер (22).

Адаптивная роль фактора, индуцированного гипоксией, распространяется на регуляцию врожденного иммунитета. Продемонстрирована прямая корреляция стимуляции активности HIF-1α и экспрессии TLR2 и TLR6 рецепторов (23). Более того, он участвует в индукции миграции стволовых клеток костного мозга (по крайней мере, гемопоэтических). Стимулом к мобилизации из ниши служат молекулярные сигналы из очага повреждения. За последнее время был изучен такой механизм, обусловленный взаимодействием stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) и его рецептора — CXCR4 на поверхности клеток. Экспрессия CXCR4 установлена на поверхности гемопоэтических, мышечных, нейральных и эндотелиальных прогениторах. Однако остаётся неясным, что заставляет вырабатывать SDF-1 в повреждённой ткани и вызывать, тем самым, усиленную миграцию стволовых клеток в очаг неблагополучия. Наконец, было установлено, что локальный синтез SDF-1 регулируется молекулой hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α), играющей центральную роль в клеточном ответе и защите на фактор гипоксии. При блокаде HIF-1α не наблюдалось гипоксия-зависимого синтеза SDF-1. То есть выработка HIF-1α при гипоксии первична и обуславливает экспрессию SDF-1 (24). HIF-1 способен стимулировать дифференцировку ЭС клеток путем ингибирования LIF-STAT3 системы передачи сигнала, ответственной за поддержание плюрипотентности ЭС клеток (25). В последние годы были разработаны препараты, повышающие стабильность факторов гипоксии (ингибиторы HIF пролил-гидроксилазы), что приводит к росту эндогенной продукции эритропоэтина (2).

Процесс воспаления всегда затратен энергетически и из-за клеточного потребления и требует постоянного клеточного обновления. Универсальным маркером клеточной пролиферации является теломераза. Она играет заметную роль в процессе репарации ДНК путем репликации концевой ее части и в физиологических условиях активна в постоянно-обновляемой клеточной популяции: в некоторых соматических клетках костного мозга, лейкоцитах периферической крови, в Т- и В- лимфоцитах, в семенниках, эпидермисе кожи и эпидермисе шейки матки, в клетках нижней части крипт толстой кишки (26, 27).

Теломераза состоит из каталитической субъединицы (hTERT — telomerase reverse transcriptase), РНК — субъединицы (hTR), выполняющей роль матрицы при наращивании ДНК, и ассоциированных белков. В отличие от РНК-компонента, экспрессирующегося во всех типах клеток, hTERT мРНК не обнаруживается в теломеразонегативных клетках (26, 27). Необходимо добавить, что метаболизм теломер и внутриклеточных органелл сопряжены, например, дисфункция теломер вызывает метаболические проблемы в митохондриях (28).

В связи с вышесказанным, логично предположить усиление экспрессии hTERT- компонента теломеразы в клетках периферической крови при системном воспалительном ответе в ряду адаптивных реакций, направленных на восполнение клеточного дефицита.

Среди медиаторов, обладающих интегрально-регуляторными функциями в процессе воспалительного ответа, колоссальную роль играет ингибитор миграции макрофагов (MIF), способствующий локализации фагоцитов в очаге инфекции. Оказалось, что этот низкомолекулярный белок (12,5 кДа) широко распространен в биологических объектах, максимальное его количество обнаружено в макрофагах и ткани мозга, а также в активированных Т- и В-лимфоцитах, моноцитах.

MIF обладает многоплановым биологическим действием, поэтому он представляет научно-практический интерес для понимания патогенеза воспаления и возможности воздействия на него. Свою полифункциональность, обусловленную существованием медиатора в различных изоформах и олигомерных структурах, MIF проявляет как: 1) цитокин (индуцирует выработку провоспалительных цитокинов и тормозит — антивоспалительных), 2) гормон (основной его регулятор – гипоталамический кортиколиберин) и 3) фермент (тиолзависимый фермент, включающий в свой состав ароматические АК (Tyr, Trp, Pheн) и 3 цистеина (Cys-57, 60, 81). MIF участвует в защитных механизмах при тепловом шоке: он обладает шапероноподобными свойствами, тормозя агрегацию субстратов при тепловом шоке, сопровождаемым денатурацией лабильных белков. Выявлено усиление высвобождения медиатора из клеток под действием глюкокортикоидов (ГК), сопровождаемое повышением экспрессии провоспалительных цитокинов то есть, MIF — участник неспецифической стрессовой реакции, индуцируемой гипоталамо-гипофиз-адреналовой системой. При этом генетический анализ показал наличие всего одного гена MIF у человека и нескольких генов у мышей. У человека в физиологических концентрациях он имеет олигомерную структуру с преобладанием димеров (29).

Результаты и обсуждение.

В связи с многочисленными публикациями о преимуществе CRP или PCT в диагностике сепсиса мы провели одновременную оценку этих показателей у тяжелообожженных пациентов в динамике и соотнесли их значение с бактериологическим анализом гемокультуры. Однако на первом этапе мы решили выяснить, имеются ли различия в микробном спектре биологических образцов пациентов с сепсисом на фоне глубоких и обширных ожогов с благоприятным и неблагоприятным исходом.

Для этого нами проведен контроль инфекции в ране, биоптате и биологических жидкостях, а также мониторинг маркеров воспаления у 20 выживших и 24 тяжелообожженных с летальным исходом в периоды 1990-х гг.(I) и в 2010-х гг.(II).

Несмотря на проведение комплексной высокотехнологичной терапии с применением современных антибиотиков, назначаемых строго по чувствительности, у пациентов, независимо от исхода, отмечалась выраженная (до10,28) персистирующая микробная обсемененность. По-видимому, имеется недостаточная проникающая способность антибиотиков, связанная с периферической дисциркуляцией на фоне полиорганной недостаточности.

В бактериальном спектре у всех пострадавших преобладала Г (-) флора. При этом бактериемия не была облигатным признаком. Однако, если в I группе больных, независимо от исхода, соотношение основных представителей микроорганизмов, Staphylococcus aureus и Pseudоmonas aeruginosa, было одинаково, то через 20 лет (во II группе) ситуация изменилась в пользу синегной палочки: 33% против 13%. Общее преобладание Г- флоры также увеличилось по сравнению с I группой c 25% до 31%. В этой связи, необходимо отметить значительное увеличение высеваемости Klebsiella pneumoniae на 9,8%. Рост грибов рода Candida составил 5,6%.

Из 42 больных с угрозой развития сепсиса (PCT≤10≥) 20 пациентов выжили, а 22 — имели неблагоприятный в дальнейшем исход. Из тех же 42 больных бактериемия наблюдалась у 23 (54%), при этом в группе выживших она зафиксирована у 13 больных (65%), в группе погибших – у 10 пациентов (45%). Наиболее частыми представителями микрофлоры явились S.aureus, P.aeruginosa и Acinetobacter spp.


Рис. 1 PCT (n=230):структура пациентов


Рис.2 Базовые значения маркеров при тяжелой ожоговой травме

Дальнейший мониторинг этих больных (IV группа) демонстрировал подъем P-SEP до: 6488.1 pg/ml±1926.97. При этом у выживших пострадавших IIIа группы отмечено менее значительное повышение P-SEP: 2098.0±875.77 pg/ml (рис. 3).

Актуальность проблемы ранней идентификации и адекватного лечения сепсиса у тяжелообожженных определяется высокой летальностью и отсутствием общепринятых критериев диагностики данного осложнения, а также сложностями выявления инфекции на фоне затрудненного контроля течения системной воспалительной реакции и местных проявлений инфекции при критических ожогах [1, 2]. Отечественные исследования последних лет указывают прежде всего на рост частоты развития у пациентов с ожоговой болезнью раннего сепсиса (3-7-е сутки после травмы), который характеризуется сложностью диагностирования, злокачественным течением и высокой летальностью [3, 5].

Известно, что раннее начало адекватной антибактериальной терапии является основным условием благоприятного исхода тяжелой инфекции. При этом предпочтительно применение четких алгоритмов лечения, основанных на объективных показателях, а не на методе проб и ошибок. Однако тактика лечения инфекционных осложнений термической травмы во многом интуитивна. В связи с этим возникает настоятельная необходимость внедрения в клиническую практику простого и надежного способа дифференциации бактериальной колонизации ожоговых ран от их инфицирования, а также корректной идентификации генерализованного характера данного осложнения [2, 11]. Ряд недавних отечественных и зарубежных публикаций свидетельствует о том, что высокочувствительным методом верификации развития сепсиса в остром периоде тяжелой термической травмы является определение содержания в крови прокальциотонина (ПКТ) - прокальциотониновый тест (ПКТ-тест) [4, 5, 8, 9], причем глубина проникновения инфекционных агентов в пораженные ткани и распространенность гнойно-некротических изменений, выявленных в ходе морфологического исследования, могут соответствовать увеличению уровня ПКТ [5].

Таким образом, есть основания полагать, что с помощью этого теста можно будет ответить на вопрос, связана ли тяжесть состояния пострадавшего с присоединением бактериальной инфекции или обусловлена другими причинами. Кроме того, некоторые публикации последних лет свидетельствуют о целесообразности выбора тактики антибактериального лечения инфекционных осложнений на основе мониторинга уровня ПКТ [5, 6].

Целью нашего исследования являлась оптимизация алгоритма диагностики и антибактериального лечения сепсиса, развивающегося в остром периоде тяжелой термической травмы, на основе использования ПКТ-теста.

Материал и методы

Проведено проспективное, нерандомизированное, контролируемое, одноцентровое исследование. Критерии включения: ожог с индексом Frank≥60 ед, возраст старше 18 лет, поступление в отделение реанимации и интенсивной терапии не позднее 6 ч с момента травмы (своевременная инициальная интенсивная терапия), наличие системной воспалительной реакции, микробиологически подтвержденная бактериальная контаминация ожоговых ран (≥10 5 КОЕ/г). Критерий исключения - наличие локального инфекционно-воспалительного процесса за 48 ч до травмы. Конечная точка - смерть больного. Сроки исследования c 01.10.07 по 01.03.09 г. За данный период в клинику поступили 154 пациента со значениями индекса Frank≥60 ед., получивших полноценную интенсивную терапию в 1-е сутки после ожога и не имевших до травмы каких-либо инфекционно-воспалительных заболеваний. У всех больных на 2-5-е сутки (в среднем на 3-и сутки) с момента травмы определялись уровень ПКТ, наличие гемокультуры, бактериальная колонизация ран.

У 47 (31,1%) больных в остром периоде термической травмы (3-7-е сутки) была обнаружена значимая бактериальная контаминация (≥10 5 КОЕ/г) ожоговых ран. Верификацию системного бактериального инфицирования у этих больных осуществляли на основе результата ПКТ-теста. Иccлeдoвaниe уровня прокальциотонина проводили полуколичественным экспресс-методом диагностическими наборами PCT-Q-test (BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlin, Germany). Критическое пороговое значение уровня прокальциотонина крови ≥2 нг/мл. Тяжесть ожога оценивали по индексу Frank [7]. Тяжесть состояния пациентов определялась по шкале SOFA [10].

При осуществлении противошокового волемического возмещения в 1-е сутки интенсивной терапии мы ориентировались на формулу Паркланда. Антибактериальную терапию проводили со 2-х суток госпитализации пациента. Использовали традиционную методику местного лечения ожоговых ран закрытым способом со сменой повязок через сутки.

Для определения отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала отношения шансов (95% ДИ ОШ) использовали логистический регрессионный анализ, для оценки дискриминационной способности - анализ кривой операционных характеристик (ROC), полученный результат отображали как значение площади под ROC кривой (AUC) с указанием 95% ДИ. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho) и 95% ДИ для rho использовали для оценки связи между вариантами, не имеющими установленной причинно-следственной связи. Критический уровень статистической значимости (р) выбрали

Результаты

При оценке дискриминационной способности в отношении исхода термической травмы с индексом Frank≥60 ед. (84 пациента) шкала SOFA показала отличное качество - AUC=0,96 (0,79-0,99) при оптимальной точке отсечения >5 баллов; чувствительность 100% (73-100%) и специфичность 79% (49-95%). Возраст не оказал достоверного влияния на гибель больного - ОШ=1,02 (0,97-1,06; р=0,49), индекс Frank также достоверно не повлиял на смерть больного - ОШ=1,02 (1,00-1,03; р=0,08). Оценка дискриминационной мощности индекса Frank и возраста в отношении исхода термической травмы с индексом Frank≥60 ед. выявила, что индекс Frank показал удовлетворительный результат - AUC=0,72 (0,51-0,88), а возраст пациента практически не определял исхода травмы - AUC=0,56 (0,35-0,75).


Результаты сравнительного анализа некоторых показателей у пациентов с наличием и отсутствием значимой бактериальной контаминации ран (≥10 5 КОЕ/г) представлены в табл. 1.


Данные табл. 2 указывают, что высокое содержание патогенных микроорганизмов (≥10 5 КОЕ/г) в ожоговой ране ассоциируется с тяжестью состояния и сопутствующих патологических изменений, но не с тяжестью ожога и возрастом пострадавшего.

У 28 из 47 пострадавших с бактериальной контаминацией ожоговых ран уровень ПКТ был ≥2 нг/мл. Умерли 10 из 28 пациентов с уровнем ПКТ ≥2 нг/мл и 5 из 19 больных при ПКТ≤2 нг/мл. При этом сравниваемые пациенты были сопоставимы по возрасту и тяжести термического поражения, но различались по тяжести состояния (см. табл. 2). Среди данного контингента достоверное влияние на смерть больного оказали значение ПКТ≥2 нг/мл - ОШ=18,2 (1,76-188,07; p=0,01) и показатели по шкале SOFA - ОШ=2,00 (1,19-3,35; p=0,01).

Нами установлена высокая положительная корреляция - rho=0,68 (0,40-0,85; p=0,0006) - между оценкой по шкале SOFA и уровнем ПКТ. Возраст - ОШ=1,01 (0,96-1,06; p=0,8), а также индекс Frank - ОШ=1,01 (0,99-1,02; p=0,28) - не оказали влияния на уровень ПКТ≥2 нг/мл.


Ни в одном наблюдении не было получено положительного результата бактериологического посева крови, но у всех больных обнаружена значимая (≥10 5 КОЕ/г) колонизация ран нозокомиальной флорой (см. рисунок). Рисунок 1. Оценка характера бактериальной колонизации ожоговых ран у обследуемых больных. MRSA - methicillin - resistant Staphylococcus aureus.

У 28 пациентов с уровнем ПКТ ≤2 нг/мл нами были выявлены грамотрицательные патогены. У 64% (18 из 28) больных в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии использовали меропенем и у 36% (10 из 28) - комбинацию цефтриаксона с амикацином. Характер базовой интенсивной терапии был одинаков, у всех больных. Среди пациентов, получавших меропенем, деэскалация проводимой антибактериальной терапии стала возможной у 8 на 5-е сутки лечения, остальные получили более длительные курсы лечения, умерли 4 пострадавших. 8 из 10 тяжелообожженных, получавших комбинацию цефтриаксона с амикацином, через 5 сут лечения потребовалась эскалация терапии, умерли 6 пациентов. Выбор деэскалационного режима антибактериальной терапии уменьшил риск развития летального исхода у данного контингента больных - ОШ=0,191 (95% ДИ ОШ=0,035-1,026; р=0,054).

Результаты нашей работы позволяют утверждать, что наличие выраженной микробной обсемененности ожоговых ран (≥10 5 КОЕ/г) ассоциировано с повышением риска как летального исхода, так и системного инфицирования у пострадавших, но не подтверждает наличия сепсиса у тяжелообожженного. Мы предполагаем, что при критических ожогах для верификации системного инфицирования необходим мониторинг уровня ПКТ крови. Этот тест показал высокую ценность положительного результата (ПКТ≥2 нг/мл - специфичность 91%) в прогнозировании риска смерти больного с тяжелой термической травмой.

Высокая дискриминационная мощность шкалы SOFA в прогнозировании адверсивных исходов термической травмы, вероятно, указывает на то, что ведущей причиной смерти больных является не только инфицирование, но и развитие мультиорганной дисфункции (МОД). Нами обнаружена высокая корреляция МОД с уровнем ПКТ, но остается дискутабельным вопрос о причинно-следственной связи системной бактериальной инфекции с МОД у больных в остром периоде тяжелой термической травмы.

Нами подтверждаются данные А.У. Лекманова и соавт. [4] и В.В. Сошкиной [5], свидетельствующие о высокой прогностической ценности ПКТ-теста в диагностике и выборе тактики антибактериального лечения раннего сепсиса у тяжелообожженных детей. Кроме того, наша работа подтверждает высказанное М. Christ-Crain и соавт. [6] мнение о целесообразности мониторинга уровня ПКТ для выбора и оценки клинической эффективности антибактериальной терапии у больных, находящихся в критическом состоянии.

Таким образом, сочетание высоких значений бактериального обсеменения ожоговых ран с уровнем прокальциотонина крови, большим или равным 2 нг/мл, является надежным маркером сепсиса в остром периоде тяжелой термической травмы.

Уровень прокальциотонина крови ≥2 нг/мл при термической травме с индексом Frank≥60 ед. в остром ее периоде свидетельствует о целесообразности проведения деэскалационного режима антибактериальной химиотерапии.

Тяжесть состояния больных с ранним ожоговым сепсисом необходимо оценивать с помощью шкалы SOFA.

Читайте также: