Патологоанатомические изменения при отравлении изониазидом

Обновлено: 27.03.2024

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

  • прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
  • оксическое действие метаболитов лекарственных средств;
  • иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.

Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.

Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.

Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.

Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.

Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.

Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.

Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.

Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.

Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.

Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

Клиника отравления бензодиазепинами

Клиническая картина отравления бензодиазепинами:

а) Альпразолам. Терапевтическая доза составляет 0,25—1 мг. После приема внутрь 10 мг альпразолама у 34-летнего пациента отмечено опасное для окружающих агрессивное поведение. Через 5 мес он обратился к врачу с признаками тяжелой депрессии. К другим наблюдавшимся реакциям относились мания, амнезия, ажитация, деперсонализация и искаженное восприятие.

Два пациента совершили попытку самоубийства, приняв внутрь соответственно 20—30 и 60 таблеток альпразолама по 1 мг. Терапевтический плазменный уровень этого вещества составляет примерно 20—30 нг/мл. У названных пациентов он был в 10 раз выше. Ни у одного из них не наблюдалось ни ухудшения жизненно важных показателей, ни угнетения центральной нервной системы. Оба выздоровели.

В трех предполагаемых случаях самоубийства путем приема внутрь альпразолама средняя плазменная концентрация этого вещества, отмеченная при вскрытии, составила 230 нг/мл.

б) Бромазепам. Найден мертвым 36-летний мужчина с концентрацией бромазепама в крови 51 нг/мл. У мертвой 60-летней женщины она соответствовала 5 мкг/мл. У пациентов, принимающих бромазепам, может быть повышен сывороточный уровень бромида, что иногда сочетается с уменьшением анионного интервала.

в) Хлордиазепоксид. Женщине в возрасте 45 лет ввели 5,2 г хлордиазепоксида (ХДЕ), а через 4,5 сут после окончания лечения она была доставлена в коме с угнетением дыхания. После проведения вспомогательной вентиляции пациентка выжила. Интоксикация, по-видимому, была обусловлена высокой концентрацией в крови одного из метаболитов ХДЕ — демоксепама.

К биологически активным метаболитам ХДЕ относятся, кроме того, деметил-ХДЕ, норазепам и оксазепам. Все они вызывают определенный токсический эффект. Когда концентрация демоксепама упала ниже 10 мкг/мл, пациентка смогла дышать без интубационной трубки. При уровне этого метаболита ниже 1 мкг/мл ее перевели из отделения интенсивной терапии в обычную палату.

Токсикокинетика бензодиазепинов

г) Диазепам. Мужчина в возрасте 58 лет принял внутрь 1250 мг диазепама, в результате чего мучивший его бред прошел. Пройдя поддерживающее лечение, он был выписан. Мужчина в возрасте 25 лет обнаружен мертвым рядом с пустой упаковкой от диазепама (10 таблеток). Концентрации этого лекарства и его метаболитов в крови были следующими: диазепам — 3,7 мкг/мл, деметилдиазепам — 1,6 мкг/мл, свободный оксазепам — 0,35 мкг/мл, свободный темазепам — 0,25 мкг/мл.
После хронического перорального приема по 30 мг 3 раза в день равновесные плазменные концентрации диазепама составляли в среднем 1,03, а деметилдиазепама — 0,43 мкг/мл.

д) Эстазолам. Попытки самоубийства с помощью эстазолама (препарат ProSom 4—10 мг при терапевтической дозе 1—2 мг) привели к коме и угнетению дыхания у двух пациентов, одному из которых была назначена вспомогательная вентиляция. Оба были выписаны из клиники в течение 4 дней.

е) Флунитразепам. Мужчина в возрасте 60 лет обнаружен без сознания после того, как принял 25 таблеток флунитразепама по 2 мг (терапевтическая доза составляет 2 мг). Он находился в глубокой коме с отсутствием спонтанных движений конечностей и реакции обоих суженных зрачков, децеребрационной ригидностью и картиной ЭЭГ, соответствующей альфа-коме. Введение налоксона и гипертонического раствора глюкозы не изменило его неврологического состояния.

Компьютерное томографическое сканирование головы аномалий не выявило. Пациент пришел в сознание на второй день, когда нормализовалась его ЭЭГ. Heyndrickx установил, что 3 таблетки флунитразепама по 4 мг, смешанные с пищей, молоком или соком, могут вызывать коматозное состояние. Смерть наблюдалась после приема внутрь 7—14 таблеток (28 мг).

ж) Лоразепам. Изучение 277 из 425 детей с острым отравлением лоразепамом (препаратом Ativan) показало, что средняя пероральная доза 1 мг/кг (терапевтическая доза для взрослого составляет 2—6 мг/сут) приводит к угнетению центральной нервной системы (сонливости или коме). Тошнота и рвота наблюдались у 35 детей. Ни один пациент не страдал от угнетения дыхания. Возбуждение и галлюцинации, наблюдаемые у детей чаще, чем у взрослых, отмечены в 32 из этих случаев.

У пациента в возрасте 70 лет, принявшего внутрь 100 мг лоразепама, наблюдался ритм ЭЭГ, соответствующий альфа-коме; пациент выздоровел за 2 дня. Летальная доза для взрослых, вероятно, близка к 1,85 г. Мальчик в возрасте 6 лет принял внутрь 30 мг лоразепама. Хотя было сделано промывание желудка, через 4 ч у него отмечены галлюцинации. Через 27 ч этот ребенок был выписан без признаков неврологических аномалий, в хорошем состоянии.

з) Мидазолам. Пациентке в возрасте 20 лет внутривенно влили в течение 16 ч 110 мг мидазолама и 1180 мг лидокаина. Через 25 ч она умерла. Концентрация мидазолама в ее крови составляла 800 мкг/л. Плазменный уровень этого вещества, необходимый для седативного эффекта, близок к 400 мкг/л. Хронический алкоголик в возрасте 25 лет получил 2850 мг мидазолама (препарат Versed) в течение 5 сут при лечении белой горячки (терапевтическая доза 1—2 мг).
Угнетения дыхания у него не наблюдалось. На пятый день он пришел в сознание, ориентация восстановилась. Тахикардия и профузное потоотделение прекратились.

Мидазолам вводили внутривенно в 69 случаях, внутримышечно — в 8, внутривенно и внутримышечно — в 1 и через нос — в 1 случае. Продолжительное седативное лечение младенцев внутривенным введением мидазолама, особенно при одновременной фентаниловой или аминофиллиновой терапии либо при гипотензии, иногда приводит к обратимой энцефалопатии.

и) Нитразепам. Нитразепам (препарат Mogadon) — антиэпилептическое средство, не утвержденное для применения в США. К побочным эффектам его применения у маленьких детей относятся слюнотечение, аспирация, гипотония и летаргия. Необъяснимая смерть отмечена у 6 детей со средним возрастом 27,8 мес, получивших начальные дозы 0,3—0,6 мг/кг нитразепама в 1 сут.

Известно 6 случаев летальной передозировки (терапевтическая доза составляет 5—10 мг), один из которых связан с приемом внутрь 250 мг лекарства. При этом концентрация нитразепама в крови соответствовала 1,2—1,9 мг/л (терапевтический уровень 0,035-0,084 мг/л).

к) Оксазепам. Оксазепам (препарат Serax) представляет собой 3-гидроксиметаболит нордиазепама. Его назначают перорально в дозах 30—60 мг. Мужчина в возрасте 75 лет, приняв 200 мг оксазепама, впал в коматозное состояние. На несколько минут у него наступило облегчение после введения 1 мг флумазенила. Спонтанное выздоровление произошло через 24 ч.

На следующий день на предплечье появились волдыри, которые самопроизвольно регрессировали спустя 9 сут. Девочка в возрасте 2 лет приняла внутрь 90 мг лекарства. Через 18 ч после этого концентрация оксазепама в ее сыворотке составила 0,5 мг/л (терапевтическая концентрация после дозы 15 мг составляет 0,31 мг/л); в это время пострадавшая была в летаргическом состоянии. Затем она выздоровела.

Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в ноябре 1991 г. выпустило новую утвержденную инструкцию о целесообразности применения триазолама лишь при кратковременном (7—10 сут) лечении бессонницы. Для гериатрических и ослабленных пациентов рекомендовалась доза 0,125 мг.

Триазолам (препарат Halcion) применяли в качестве снотворного в дозах не ниже 0,125 мг. После перорального приема 0,25 мг его средняя пиковая концентрация в плазме, равная 30 мкг/л, достигается в течение 0,75—15 ч. Мужчина в возрасте 53 лет был обнаружен мертвым после приема внутрь 46 таблеток по 0,125 мг триазолама; сывороточная концентрация лекарства составляла у него 140 мкг/л.

Все содержащие триазолам продукты были запрещены к продаже в Великобритании 2 октября 1991 г., поскольку отмеченные в предшествующие этому годы побочные эффекты препарата казались более тяжелыми, чем у других бензодиазепинов. Отрицательные последствия включали тревожное состояние между приемами лекарства, "рикошетную" бессонницу после отмены препарата, такие серьезные парадоксальные реакции, как агрессивность, возбуждение и признаки психоза, выраженное ослабление интеллекта и передозировки с летальным исходом.

Метаболизм бензодиазепинов

Основные метаболические пути для выведения бензодиазепинов из организма человека.
"Окисление Р450" означает метаболизацию в печени оксидазной системой со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450.
Пунктирная стрелка соответствует возможному пути метаболизации.
По сравнению с окислением глюкуронидирование обычно происходит быстрее и не подавляется при нарушении печеночной функции.

м) Пожилые пациенты. Juergens отмечает, что все бензодиазепины способны обусловить ухудшение памяти. В большинстве исследований после бензодиазепиновой терапии нарушалась способность пациентов усваивать новую информацию (антероградная амнезия). Такая амнезия усиливается при увеличении дозы, ускорении всасывания, внутривенном введении и увеличении активности лекарственного средства. Память в большей степени страдает у пожилых пациентов.

Длительное потребление ими бензодиазепинов обычно обостряет фоновую деменцию и может привести к тяжелой инвалидизации. По-видимому, пожилые пациенты более склонны к индуцируемым бензодиазепинами психомоторным поражениям, которые постепенно прогрессируют даже при стабильных терапевтических дозах лекарства. Потребление алкоголя и некоторых других средств (например, антихолинергических) одновременно с бензодиазепинами, а также высокие дозы последних сочетаются с повышенной подверженностью психомоторным и когнитивным расстройствам.

н) Абстиненция. Landry и соавт. сформулировали несколько полезных определений. Злоупотреблением бензодиазепинами считается такое их применение, которое вызывает ухудшение социального, профессионального, эмоционального, психологического или физического статуса пациента. Это ухудшение варьирует по выраженности от слабого до сильного и часто самопроизвольно купируется.

"Бензодиазепиномания" — это хроническое, прогрессирующее, патологическое состояние с биопсихосоциальными компонентами, которое обычно включает:
(1) неудержимую тягу к потреблению бензодиазепинов;
(2) утрату контроля над этим потреблением (или над индуцированным им поведением);
(3) продолжение потребления лекарства, несмотря на явные отрицательные последствия.

В противоположность этому бензодиазепиновая зависимость означает развитие физической толерантности и абстиненции.

Синдромы отмены бензодиазепинов

Синдромы бензодиазепиновой абстиненции описаны в таблице ниже. Обычно ее симптомы развиваются через 1 — 11 сут после отмены лекарства (в среднем через 3—4 сут) и, как правило, незначительны по сравнению с наблюдаемыми при алкогольной или барбитуратной абстиненции. Они включают тревожное состояние, бессонницу, головную боль, мышечные спазмы, анорексию, тошноту, рвоту, тремор, постуральную гипотензию и слабость.

После отмены высоких суточных доз (60—300 мг) может наблюдаться целый спектр аффективных расстройств (психоз, возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, делирий) и двигательных дисфункций (тремор, беспокойство, миоклонические судороги, эпилептические припадки). Эпилептические проявления редки и развиваются через 2—12 сут после прекращения приема (обычно через 7—8 сут).

Самыми частыми симптомами при слабой — умеренной абстиненции являются резкие перепады настроения и конвульсии. Симптоматика обычно сильнее выражена на пятый — шестой день и исчезает в течение 4 нед, хотя слабые нарушения могут сохраняться месяцами. Шум в ушах, непроизвольные движения и нарушения восприятия помогают отличить бензодиазепиновую абстиненцию от тревожного состояния иной этиологии.

После резкой отмены бензодиазепинов с коротким периодом действия (например, лоразепама) возможна "рикошетная" бессонница, обусловленная, вероятно, задержкой в накоплении эндогенных бензодиазепиноподобных соединений.

Недавно проведенные в Британии исследования показывают, что бензодиазепины способны вызвать фармакологическую зависимость и в терапевтических дозах, однако ее симптомы нетипичны: тяга к приему лекарства поведенчески выражена слабо, быстро развивается толерантность или происходит резкое наращивание дозировок. Неспецифичные симптомы абстиненции сохраняются месяцами и включают как расстройства восприятия, так и довольно выраженные соматические проявления.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты, ГИНК) и его побочные эффекты

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) представляет собой основное средство для лечения активного туберкулеза, а также предпочтительное профилактическое средство при положительных кожных туберкулиновых пробах.

Пероральная передозировка этого вещества приводит к серьезным отравлениям вплоть до летального исхода. Последний бывает результатом непроходящих судорог или чрезмерной седатации, часто применяемой для купирования припадков. Клиническая триада передозировки ГИНК включает рецидивирующие припадки, резистентные к обычным противосудорожным агентам, метаболический ацидоз, часто не устраняемый бикарбонатом натрия, и кому.

Передозировку изониазида следует подозревать во всех случаях не объяснимых иными причинами метаболического ацидоза и судорог. Предпочтительным средством лечения такой интоксикации (припадки, ацидоз, кома) является пиридоксин, вводимый из расчета 1 г на каждый грамм предположительно принятого внутрь количества ГИНК. Как эффективные методы удаления ГИНК из организма зарекомендовали себя гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, хотя применяют их редко. Передозировки изониазида отмечались у американских индейцев, среди которых широко распространены туберкулез и самоубийства.

а) Токсичная доза. Однократный прием внутрь 1,5 г (5 таблеток по 300 мг) изониазида может вызвать интоксикацию у взрослого человека. Единовременный прием 2—3 г токсичен в большинстве случаев. Доза 3 мг/кг обусловила у одного эпилептика эпилептический статус с летальным исходом. Единовременный прием 6—10 г (20—30 таблеток по 300 мг) чреват тяжелым отравлением и смертью.

Без лечения однократная пероральная доза 10—15 г и более часто приводит к гибели взрослого человека. У некоторых пациентов припадки наблюдаются после приема дозы 35—40 мг/кг, а доза 80—150 мг/кг индуцирует припадки с высокой смертностью. Согласно имеющимся данным, к развитию эпилептического статуса приводили дозы от 900 мг до 40 г.

б) Токсикокинетика изониазида:
- Всасывание. Изониазид всасывается в желудочно-кишечном тракте и из участков внутримышечной инъекции. Пиковые плазменные уровни 1—7 мкг/мл достигаются через 1—2 ч. Концентрации ГИНК в плазме у "быстрых инак-тиваторов" составляют 20—50 % от наблюдаемых у "медленных инактиваторов". С белками связывается 10 % лекарства.
- Распределение. Изониазид распределяется по всем жидкостям и тканям тела. Его кажущийся объем распределения соответствует 0,6 л/кг. Пиковый уровень в ликворе в 10 раз ниже, чем в сыворотке.
- Выведение. В исходном состоянии может выводиться до 90 % изониазида и его метаболитов. Полное выведение происходит за 24 ч. Менее 10 % поступает в желчь. Период полужизни в плазме у нормальных людей варьирует от 1 до 4 ч, у пациентов с одной почкой — от 1 до 7 ч, у "медленных ацетиляторов" составляет 2—4 ч, а у "быстрых ацетиляторов" — 0,7 ч. Изониазид инактивируется в печени. Его почечный клиренс — 41 мл/мин.

в) Беременность и лактация. Применяемый во время беременности изониазид появляется в крови плода. В грудном молоке его обнаруживают в концентрациях 0,6—1,2 мг/100 мл через 1 — 10 ч после приема кормящими матерями 5—10 кг/кг. Это соответствует уровню изониазида в плазме.

Изониазид

г) Клиническая картина отравления изониазидом.

- Регулярное применение. Длительный прием доз ГИНК, превышающих терапевтические, чреват развитием симптомов хронического отравления. Ранними тревожными признаками служат тошнота и рвота, однако припадки иногда начинаются и без таких проявлений острой интоксикации изониазидом, как кома, тяжелый метаболический ацидоз и гипергликемия.

- Изониазидассоциированный гепатит:
1. Распространенность. Гепатит возникает у 0,46 % пациентов, получающих ГИНК в качестве профилактического средства. Вероятность его развития выше с возрастом; у лиц, регулярно потребляющих этанол; а также при одновременном лечении фенобарбиталом или рифампином, хотя это точно не доказано.
2. Клинические признаки. Продромальными клиническими симптомами могут быть неопределенные желудочно-кишечные жалобы на анорексию, тошноту, рвоту и дискомфорт в области живота. Однако даже при существенно повышенных уровнях аминотрансфераз пациенты иногда остаются бессимптомными. Затем возможны лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, потемнение мочи, глинистый цвет кала, диарея, недомогание, повышенная утомляемость, боли в суставах и мышцах.
3. Мониторинг. У всех получающих изониазид пациентов следует периодически определять сывороточные уровни трансаминаз, особенно часто — у лиц, регулярно потребляющих этанол, уже страдавших от печеночного заболевания и принимающих другие потенциально гепатоток-сичные агенты. Если уровень трансаминаз в 2—3 раза превышает норму, ГИНК необходимо отменить.

д) Лечение отравления изониазидом:

- Стабилизация состояния:

1. Припадки. Припадки могут спонтанно начаться уже на ранней стадии интоксикации, поэтому индуцировать рвоту у симптоматических пациентов до специфического лечения (пиридоксин, диазепам) не рекомендуется. Диазепам (повышает активность гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге, при купирований припадков действует синергически с пиридоксином) вводят в дозе 5—10 мг в крупную вену со скоростью 5 мг/мин; затем эту вену промывают 5 % водным раствором декстрозы (Д5В) или изотоническим физиологическим раствором с 5 % декстрозы (Д5ИФР).
Если судороги продолжаются, такую же дозу диазепама можно повторно ввести через 10—20 мин. Поскольку этот агент слабо растворим и легко выпадает в осадок, его препарат не следует вводить через внутривенный катетер и смешивать с другими терапевтическими растворами.
Необходимо обеспечить надежное поступление воздуха в легкие. При тяжелых припадках показана эндотрахеальная интубация. Пациентам с притупленной чувствительностью или в бессознательном состоянии вводят эндотрахеальную трубку с надувной манжетой. Коматозных пациентов после интубации кладут на левый бок головой вниз (поза Тренделенбурга) и делают им гастральную аспирацию при вспомогательном дыхании. После восстановления адекватной вентиляции и нормального кровообращения дыхательный объем должен составлять 10—15 мл/кг. При угнетенном дыхании может потребоваться подключение автоматического дыхательного аппарата.
Начинают внутривенное введение Д5В или Д5ИФР.

2. Ацидоз. Если ацидоз резистентен к специфической терапии (пиридоксин, диазепам, вливание жидкости), вводят внутривенно ударную дозу бикарбоната натрия 44— 88 мэкв/л. Нельзя смешивать этот препарат с раствором пиридоксина. Ведут мониторинг электрокардиограммы и наблюдение за возможными признаками гипо- или ги-перкалиемии.

- Очистка пищеварительного тракта. Бессимптомные пациенты, принявшие внутрь потенциально токсичное количество изониазида, после индукции рвоты сиропом ипекакуаны и введения активированного угля и слабительных средств должны наблюдаться не менее 4 ч, поскольку интоксикация часто развивается по истечении латентного периода. Если спустя более 4 ч после перорального приема изониазида в дозе ниже 20 мг/кг (1,5 г у взрослого) точно установлено, что отравления не произошло, как правило, достаточно только внимательного наблюдения.

Если у пациента были припадки и он находится в постиктальном состоянии, его дыхательные пути защищены (эндотрахеальная интубация) и уже введен пиридоксин, желудок можно опорожнить путем промывания, направив полученную при этом жидкость на токсикологическое исследование. После опорожнения желудка необходимо применить активированный уголь и слабительные средства.

- Усиление выведения. Поскольку изониазид очень слабо связывается с белками, а его объем распределения низок, это вещество в принципе хорошо удаляется посредством диализа, однако из-за короткого периода полужизни и наличия эффективного антагониста (пиридоксина) необходимость в такой процедуре возникает редко. Если применяется перитонеальный диализ, к используемой для него жидкости можно добавить пиридоксин. Гемоперфузия бывает полезна с точки зрения уменьшения периода полужизни изониазида и его сывороточной концентрации. Обменное переливание крови с успехом применялось у детей.

Экстракорпоральное выведение рекомендуется при серьезной интоксикации, обычно после того, как другие меры (введение пиридоксина, очистка пищеварительного тракта, инфузионная терапия, применение бикарбоната) оказались неэффективными или у пациента тяжелая почечная недостаточность.

В ряде случаев применялся форсированный диурез (вливание жидкостей или фуросемид), обеспечивавший выделение мочи со скоростью 3—6 мл/кг в час, однако его польза точно не установлена. Эта процедура требует большой осторожности в связи с опасностью перегрузки организма водой или развития электролитного дисбаланса.

- Антидоты изониазида. Если существуют сомнения по поводу того, что конвульсии и кома обусловлены передозировкой изониазида, рекомендуется ранняя терапевтическая проба с внутривенным введением пиридоксина, которая относительно безопасна и потенциально полезна. Пиридоксин надо применять при подозрении на передозировку изониазида или ее подтверждении даже без припадков у пострадавшего. Оптимальная доза антидота должна быть по крайней мере равна максимальному предполагаемому количеству принятого внутрь изониазида. Пиридоксин используют в виде 5 или 10 % водного раствора и вводят внутривенно в течение 5 мин (5 г/мин в 50 мл), повторно вводя эту дозу с интервалами 5—20 мин в случае сохранения коматозного состояния или судорог.

Пиридоксин продается во флаконах в концентрации 1 г/10 мл.

Если принятая внутрь доза изониазида неизвестна, сначала надо ввести 5,0 г пиридоксина, а затем с интервалами 30 мин еще по 5 г, пока не прекратятся припадки или пациент не придет в сознание. Пиридоксин нельзя смешивать в бутылке для внутривенного введения с бикарбонатом натрия. Когда судороги купированы, индуцированный припадками лактат-ацидоз пройдет спонтанно и бикарбонат натрия может вообще не понадобиться.

Слишком высокая доза пиридоксина способна вызвать тахипноэ, аномалии постуральных рефлексов, паралич и судороги. Пациенты с передозировкой изониазида переносили без побочных эффектов до 52 г антидота внутривенно. В одном исследовании не отмечено отрицательных последствий при дозах пиридоксина 70— 357 мг/кг. Его раствор концентрацией 5 % или 10 % (масса/объем) можно готовить в Д5В, пропущенном через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, и вливать непрерывно в течение 30—60 мин.

- Поддерживающая терапия при отравлении изониазидом:
1. Аспирационный пиевмонит. Для обеспечения адекватного глубокого дыхания после эндотрахеальной интубации назначают вентиляцию с перемежающимся положительным давлением.
2. Гипотензия. Посредством инфузионной терапии восстанавливают внутрисосудистый объем.
3. Гипергликемия. Следует учитывать риск диабетического ацидоза.
4. Задержка мочи. Катетеризуют мочевой пузырь и следят за поступлением и выведением жидкости.
5. Прочие меры. Определяют газовый состав артериальной крови, сывороточные электролиты, мочевинный азот, глюкозу и креатинин в крови, проводят клинический анализ последней, а также исследуют печеночную функцию. Готовят кровь для типирования и перекрестной пробы, чтобы в случае необходимости немедленно начать гемодиализ. Впрочем, при использовании пиридоксина последний требуется редко.
Ведут мониторинг электроэнцефалограммы (припадки), кровяного давления, пульса, дыхания, мочи (сахар, ацетон, альбумин), сывороточных электролитов, зрения, неврологического состояния, печеночной и почечной функций (аминотрансферазы, азот мочевины крови, креатинин), газового состава артериальной крови и ясности сознания.
Пациента госпитализируют до нормализации печеночной функции, электролитного состава и электроэнцефалограммы, возвращения неврологических показателей к доинтоксикационному уровню и исчезновения признаков метаболического ацидоза.

Лекарства для лечения туберкулеза

bid — два раза в день; ВВ — внутривенно; ВМ — внутримышечно; ПО — перорально.
*Существуют также внутривенные препараты изониазида и рифампина.
** Для прерывистого лечения после нескольких недель или месяцев ежедневно используют взрослую дозу 15 мг/кг (макс. 900 мг) 2 раза в неделю.
Для профилактики невропатии при неполноценном питании, беременности, ВИЧ-инфекции, алкоголизме или диабете больным дают 10— 25 мг пиридоксина.
*** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 600 мг 2 раза в неделю.
**** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 2,5—3,5 г 2 раза в неделю.
***** Обычно не рекомендуется детям в возрасте до 6 лет, поскольку у них невозможен мониторинг остроты зрения. Некоторые врачи назначают 25 мг/кг в сутки в первые 1—2 мес или дольше, если организм невосприимчив к изониазиду.
При почечной гипофункции дозу снижают. Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 50 мг/кг 2 раза в неделю.
****** фирма Pfizer (800-254-4445) предлагает бесплатно врачам, поликлиникам и больницам.
Если ежедневно принимаются пероральные средства, стрептомицин обычно назначают 5 раз в неделю (доза 15 мг/кг, макс. 1 г) в первые 2—12 нед, а затем (по показаниям) 2—3 раза в неделю (доза 20—30 мг/кг, макс. 1,5 г).
У пациентов в возрасте старше 40 лет дозу снижают до 500—750 мг 5 раз в неделю, а затем 20 мг/кг 2 раза в неделю. Некоторые клиницисты рекомендуют снижать дозу, начиная с возраста не 40, а 60 лет. При почечной гипофункции дозу также снижают.
******* Некоторые специалисты рекомендуют назначать 50 мг пиридоксина на каждые 250 мг циклосерина для снижения риска отрицательных неврологических эффектов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление азидом натрия и его побочные эффекты

Эпидемическая вспышка гипотензии отмечена в группе больных, диализирующий раствор которых был из-за небрежности загрязнен в процессе проведения гемодиализа. Эти пациенты выжили. Эффективных антидотов нет. Лечение в случаях отравления азидом натрия симптоматическое и поддерживающее.

а) Взрывоопасность азида. В больницах происходили взрывы азида натрия, обусловленные применением автоматических счетчиков кровяных телец. После завершения анализа крови отходы (содержащие азид) сбрасывались в водопровод. Азид реагирует с металлами водопроводной системы, образуя скопление азида свинца и/или азида меди. Происходят мощные взрывы, когда водопроводчики пытаются проникнуть в блокированные загрязненные азидами дренажные системы с помощью гибкого металлического зонда (змеи) или перерезая либо распиливая загрязненные азидами водопроводные трубы.

б) Структура и классификация. Азиды: азид натрия — NaN3, азид калия — KN3 и азид свинца — Pb (N3)2 — это водорастворимые кристаллы, которые при растворении в воде образуют азотистоводородную кислоту (HN3) или азоимид. Азоимид (азотисто-водородная кислота) кипит при температуре 37 °С (нормальная температура тела), выделяя бесцветный и едкий газ, оказывающий токсическое действие при вдыхании.

Азид натрия — нейтральная устойчивая натриевая соль азотистоводородной кислоты (азоимида). С тяжелыми металлами азотистоводородная кислота образует взрывчатые соли.

Предельно допустимые концентрации (ПДК) азида натрия

б) Применение азида натрия. В 50-х годах изучали вероятность применения азида натрия в качестве антигипертензивного средства. Способность азида натрия быстро разлагаться с образованием азота (N2) обусловливает возможность его использования в нескольких отраслях промышленности. В настоящее время его в основном применяют в производстве автомобильных предохранительных подушек в качестве пороха и источника детонации.

В числе дополнительных сфер применения следует упомянуть производство детонаторов из азида свинца для взрывных боеприпасов, хранение сывороток и некоторых реактивов в лабораториях патологии, создание давления в аварийном желобе в самолетах, в сельском хозяйстве в качестве гербицида, фунгицида и ментицида (но быстрое разложение ограничивает его пригодность), в нефтехимической промышленности для определения степени загрязненности нефти серой.

В больницах и лабораториях азиды используют в автоматических счетчиках кровяных телец в качестве компонента разбавляющей жидкости, в химических реакциях, требующих присутствия доноров азота и для отравления митохондрий в физиологических экспериментах. Его можно обнаружить в 4 % концентрации в трис-буферном растворе, применяемом для скрининга антигена гепатита. Таким образом, доступ к этим химическим веществам могут иметь сотрудники лабораторий, фармацевтической промышленности и служб здравоохранения, а также специалисты, занятые в производстве боеприпасов, автомобильной и нефтехимической промышленности и в сельском хозяйстве.

в) Терапевтические дозы. Гипертензивных больных лечили азидом натрия в дозах от 0,65 до 3,9 мг перорально ежедневно в течение сроков от 1 нед до 2 лет, неблагоприятные эффекты были незначительными. Когда азид натрия в дозе 1,3 мг в сутки в течение 10 дней давали здоровым людям, это не влияло на кровяное давление. Некоторые испытуемые отмечали ощущение стука в голове.

г) Токсичная доза азида натрия. Случайно человек проглотил азид натрия в дозе от 5 до 150 мг. Пациент выжил. Совершенное из-за небрежности загрязнение диализирующего раствора азидом натрия привело к появлению симптомов интоксикации у 9 пациентов, к которым был подключен диализатор; по оценкам, им внутривенно ввели это вещество в дозе от 17 до 80 мкг/кг, что сопоставимо с гипотензивными дозами после лерорального приема приблизительно 300 мкг/кг и 10-20 мкг/кг.

д) Летальная доза азида натрия. К летальному исходу привело проглатывание доз 700— 800 мг (13-15 мг/кг), 1-2 г (20-40 мг/кг), 10-20 г (200-400 мг/кг), 15-20 г (300-400 мг/кг) и 55 г (1000 мг/кг).

е) Механизм действия азида натрия. Азиды скапливаются в митохондриях, где вызывают разобщение окислительного фосфорилирования и ингибируют перенос энергии. Они обусловливают сильное ингибирование цитохромоксидазы и каталазы и повышают скорость выделения неорганического фосфата из АТФ. Это вызывает аккумуляцию молочной кислоты, релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, повышение тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей и перемежающееся воздействие на центральную нервную систему. Может последовать некардиогенный отек легких.

Азид натрия

ж) Клиника отравления азидом натрия. Экспозиция к азиду может вызвать кашель, конъюнктивит, угнетение центральной нервной системы (припадки, коллапс, мышечная вялость, гипорефлексия, кома, фиксированный зрачок, неясность зрения, головная боль, головокружение), желудочно-кишечную стимуляцию (тошнота, рвота, диарея), релаксацию гладких мышц кровеносных сосудов (гипотензия и рефлекторная тахикардия) и резкий запах. Позднее могут последовать молочный ацидоз и через несколько дней — смерть. Без информации об экспозиции к азиду диагноз затруднен.

В отсутствие анамнеза может быть полезна информация о роде деятельности пациента и его контакте с азидами. Установлению диагноза могут помочь признаки перемежающегося возбуждения ЦНС и атонии в сочетании с признаками прогрессирующей клеточной аноксии (клиническая гипоксия, метаболический ацидоз с анионным интервалом, апноэ, гипотензия) и слабая токсичность (головная боль, тошнота) у врачей-реаниматоров. У тех, кто выжил после приема более низких доз и перенес гипотензию, головную боль и тошноту, в течение нескольких часов может наступить полное выздоровление.

з) Лабораторные данные отравления азидом натрия:

- Аналитические данные. Применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения, чувствительность метода — несколько нанограммов азида натрия. Предел обнаружения — 10 нг/мл.

- Аутопсия. При вскрытии обнаруживали различную степень отека легких, мозга и стенок миокарда с очагами миокардиального некроза.

- Аномалии. Образующаяся из азида натрия и азида калия азотисто-водородная кислота кипит при 37 °С и легко проникает через легкие, слизистые оболочки и кожу. Азотистоводородная кислота, которая выдыхается больным и присутствует в отсосанном желудочном содержимом, может вызвать незначительное ухудшение состояния персонала отделения интенсивной терапии.

Отмечались повышение уровня белых кровяных телец (лейкоцитов), лактата в плазме и глюкозы крови. Метаболический ацидоз с большим анионным дефицитом, вероятно, обусловлен накоплением лактата. На электрокардиограмме могут выявляться различные аномалии от брадикардии до синусовой тахикардии с неспецифическими изменениями зубца Т. Наблюдались повышение в сегменте STT желудочковой тахикардии, завершающееся широким комплексным ритмом, желудочковая фибрилляция и асистолия.

Рентгенограммы грудной клетки, коагуляционные параметры, концентрации цианида, содержание токсинов в моче, функция печени и функция почек обычно бывают в пределах нормы. Для измерения центрального венозного давления, давления в легочных артериях и внутрикапиллярного легочного давления может быть использован катетер Свана-Ганца.

- Вспомогательные исследования. Добавление нескольких капель феррихлорида к профильтрованному желудочному аспирату вызывает образование красноватого осадка, что обусловлено образованием азида железа Fe(N3)3.

Критерии диагностики неизвестных отравлений у персонала

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

В данной статье описывается случай ретроградной амнезии после преднамеренного отравления изониазидом у 31-летнего мужчины, страдающего тропикамидовой наркоманией.

Retrograde amnesia after intentional poisoning with isoniazid in a 31 year old male with drug addiction: a clinical case

This article describes a case of retrograde amnesia after intentional poisoning with Isoniazid in a 31 year old male patient suffering from Tropicamide drug addiction.

Причинение осужденными умышленного вреда своему здоровью является актуальной проблемой отечественной и мировой пенитенциарной медицины. Нередко пациенты с преднамеренными отравлениями поступают в лечебные учреждения в состоянии, когда определение причин заболевания представляет трудности.

Особое место среди преднамеренных отравлений занимают противотуберкулезные препараты ввиду их широкого использования в клинической практике для лечения и профилактики туберкулеза. Прием токсических доз изониазида вызывает судороги, метаболический ацидоз, гипергликемию и кому. Токсические эффекты изониазида могут потенциально увеличиваться у лиц, страдающих наркоманией и/или хроническим гепатитом. Так, при систематическом употреблении тропикамида (в качестве галлюциногена) возникают необратимые изменения печени и головного мозга, что, в свою очередь, усугубляет токсические эффекты изониазида.

В данной статье описывается случай ретроградной амнезии после преднамеренного отравления изониазидом у 31-летнего мужчины, страдающего тропикамидовой наркоманией.

Изониазид является противотуберкулезным препаратом, использующимся для лечения и профилактики туберкулеза. Острые токсические эффекты изониазида обусловлены его быстрым всасыванием, конкурирующим действием с пиридоксаль-5-фосфатом (биологически активной формой витамина В6). Изониазид снижает содержание фосфат-зависимой пиридоксаль-декарбоксилазы глутаминовой кислоты, в результате чего в головном мозге уменьшается содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), выступающей в качестве основного тормозного медиатора центральной нервной системы (ЦНС). В результате приема токсических доз изониазида развивается ряд характерных нежелательных лекарственных реакций (НЛР): судороги, гипергликемия, метаболический ацидоз и кома [1]. Характерно, что судороги не купируются стандартной противоэпилептической терапией, а их выраженность и частота пропорциональны тяжести метаболического ацидоза. Токсические эффекты изониазида могут усугубляться при наличии гепатита, у лиц, страдающих алкоголизмом, наркоманией, лиц пожилого возраста. Даже разовая доза изониазида менее 30 мг/кг может вызвать летальный исход [2].

В настоящее время использование доступных фармакологических средств в качестве галлюциногенов и их влияние на ЦНС недостаточно изучено. Предполагается, что использование тропикамида с целью получения психотических эффектов способно усиливать токсическое действие опиоидов, что значительно уменьшает потребность в последних и является экономически выгодным с этой точки зрения у лиц с наркотической зависимостью.

Эндоназальное и внутривенное употребление тропикамида приводит к развитию тяжелой труднокурабельной зависимости, возникающей уже после нескольких эпизодов, а также к холинолитическому синдрому, который проявляется в психомоторном возбуждении, ярких галлюцинациях и эйфории.

Механизм действия тропикамида обусловлен конкурентным антагонизмом относительно ацетилхолина. Ацетилхолин, являющийся важнейшим нейротрансмиттером в ЦНС, преимущественно в нейронах гипоталамуса, ретикулярной формации моста и мотонейронах ствола и спинного мозга, участвует в процессах формирования памяти, обучения, эмоций, сознания, смены сна и бодрствования. В отечественной и зарубежной литературе описаны случаи, когда уже после двух недель употребления тропикамида возникают необратимые ухудшения когнитивных функций в виде снижения памяти на текущие и предшествующие события, внимания, интеллекта, эпилептические припадки. которые без соответствующего лечения (даже при отказе от употребления тропикамида) сохраняются более года [3, 4]. Описаны случаи возникновения хронического параноидального психоза у лиц с тропикамидовой наркоманией [4]. В связи с вышеизложенным в ряде европейских стран тропикамид включен в список наркотических препаратов [3, 4].

Клинический случай

Мужчина, 31 год, доставлен в отделение анестезиологии и реанимации филиала Туберкулезной больницы № 1 МСЧ-24 ФСИН России в бессознательном состоянии с серийными судорожными приступами (эпилептическим кластером). По данным медицинской карты и со слов свидетелей установлено, что накануне госпитализации пострадавший принял внутрь неизвестное количество таблеток (предположительно, изониазид) по неустановленной причине. Ранее больной получал изониазид в качестве профилактического лечения, так как наблюдался по контакту с больным туберкулезом. При поступлении время экспозиции изониазида составило 4 часа.

В анамнезе у данного пациента установлена зависимость от тропикамида, который мужчина употреблял в качестве наркотического вещества более 4 лет. Ремиссия при наркозависимости в условиях, исключающих употребление, на момент поступления в стационар составила 4 месяца. Ранее пациент на учете у психиатра не состоял.

Диагностика причин острого отравления в условиях отсутствия токсикологической лаборатории проводилась на основании имеющихся данных анамнеза и доступных клинико-диагностических методов.

Статус при поступлении. Больной без сознания. Оценка по шкале Глазго — 4 балла. Регистрируются серийные генерализованные тонико-клонические приступы. Засохшие рвотные массы вокруг рта с примесью желчи. Температура тела 36,5 °C. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. На волосистой части головы в области затылка имеется ссадина диаметром около 3 см. При аускультации легких выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет, частота дыхательных движений (ЧДД) 19 в мин. Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 81 в мин. Артериальное давление (АД) 100/60 мм рт. ст. Живот мягкий, печень не пальпируется. Мочеиспускание непроизвольное во время судорог.

Установлен мочевой катетер. В экстренном порядке проведено промывание желудка. Промывные воды буро-коричневого цвета. В течение 20 минут после поступления в стационар у больного развилась остановка дыхания, в связи с чем пациент был переведен на искусственную вентиляцию легких.

Клинический анализ крови (12.10.2015): гемоглобин — 134 г/л, скорость оседания эритроцитов — 10 мм/ч, лейкоциты — 8,2 × 10 9 /л, эритроциты — 4,79 × 10 9 /л, тромбоциты — 216 × 10 9 /л, лейкоцитарная формула без особенностей. Анализ мочи — без патологии.

Биохимический анализ крови (13.10.2015): сахар — 14,2 ммоль/л, рО2 — 62 мм рт. ст., pH — 7,2; остальные биохимические показатели показатели в норме. Антитела к вирусному гепатиту С (скрининг-тест анти-HCV — Anti-HCV IgG) положительны. ЭКГ (13.10.2015): синусовая тахикардия с ЧСС 90 в мин, вертикальное расположение электрической оси сердца. Рентгенография черепа (13.10.2015): без патологии.

Анализ ликвора (12.10.2015): сахар — 4,27 ммоль/л, цитоз и содержание белка в ликворе в норме, осадочные реакции — отрицательные. ДНК вируса простого герпеса 1-го типа в ликворе не выявлена. ДНК цитомегаловируса в ликворе не выявлена. Анализ ликвора на клещевой боррелиоз — отрицательно. Бактериологический посев ликвора роста не дал. Полимеразная цепная реакция ликвора на микобактерии туберкулеза — отрицательно.

Консультация окулиста: нисходящая атрофия зрительных нервов обоих глаз.

Проводимое лечение: плазмаферез 2 сеанса по 600 мл через сутки; промывание желудка, противоэпилептическая терапия (2-кратно с интервалом 40 мин введено 4 мл 0,5% раствора диазепама внутривенно), пиридоксин внутривенно капельно из расчета 1 мг В6 на 1 мг принятого изониазида, детоксикационная терапия.

На вторые сутки пациент экстубирован, но в течение последующих суток сохранялось расстройство сознания, оценка 7 баллов по Шкале комы Глазго.

На четвертые сутки больной пришел в сознание. В неврологическом статусе: больной доступен продуктивному речевому контакту, дезориентирован в месте и времени. Ориентация в собственной личности сохранена. Память на события, предшествующие отравлению, отсутствует. При детальном расспросе пациент отрицал наличие у него каких-либо черепно-мозговых травм в анамнезе. Черепные нервы: глазные щели без асимметрии сторон; зрачки округлые, обычных размеров, без асимметрии сторон; фотореакции живые; движения глазных яблок в полном объеме; лицо симметрично; язык расположен по средней линии, глотание, фонация не нарушены. Тонус скелетных мышц не изменен. Физиологические рефлексы оживлены с верхних и нижних конечностей, без асимметрии сторон; патологических рефлексов не определяется. Мышечная сила — 5 баллов во всех группах мышц. Ригидность мышц затылка отсутствует. Симптом Кернига — 170 0 с обеих сторон. Чувствительных нарушений не выявлено. В позе Ромберга — пошатывание. Коленно-пяточную и пальценосовую пробы выполняет уверенно. Чувствительных нарушений не определяется. Функции тазовых органов контролирует.

В связи с положительной динамикой больной переведен в психиатрическое отделение под наблюдение невролога.

С целью дообследования больному проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, на которой выявлены множественные очаги демиелинизации в белом веществе лобных, теменных, височных и левой затылочной долей, субкортикально и паравентрикулярно, в мозолистом теле, ножках мозжечка, в области базальных структур справа размером от 0,3 до 1,0 см без четких контуров, некоторые из них с явлениями перифокального отека (рис. (а, б, в)).

С учетом отрицательного анамнеза в части неврологических расстройств, отсутствия каких-либо жалоб, кроме отсутствия памяти на события, предшествующие отравлению, изменения в неврологическом статусе, соответствующие критериям МакДональда, вероятность наличия у пациента рассеянного склероза была исключена. Кроме того, пациент отрицал наличие в прошлом каких-либо вирусных инфекций, как-то клещевой энцефалит и бореллиоз, паразитарные инвазии, наличие туберкулеза.

После дообследования и курса ноотропной, антиагрегантной и вазоактивной терапии пациент переведен под наблюдение психиатра-нарколога с рекомендациями сделать МРТ головного мозга в динамике через год. В дальнейшем у пациента отмечалась стойкая ретроградная амнезия, которая сохранялась в течение года.

В то же время наличие у пациента снижения естественного метаболизма изониазида при сопутствующих заболеваниях печени, хроническом алкоголизме, пожилом возрасте может существенно увеличить риск и тяжесть НЛР рассматриваемого противотуберкулезного препарата вплоть до летального исхода.

В литературе описаны случаи диффузного повреждения белого вещества у пациентов с дезоморфиновой наркоманией, приводящей к тяжелым расстройствам когнитивных функций, астазией-абазией, экстрапирамидным нарушениям. В данном случае множественное повреждение структур головного мозга в виде рассеянных очагов демиелинизации белого вещества лобных, теменных, височных и затылочной долей, расположенных субкортикально и паравентрикулярно, очагов демиелинизации в мозолистом теле, ножках мозжечка, в области базальных структур, протекающих без какой-либо очаговой пирамидной и экстрипирамидной симптоматики и чувствительных нарушений, возможно, обусловлены систематическим токсическим действием тропикамида, хотя в литературе описаны случаи очаговой демиелинизации вследствие сосудистых, опухолевых и инфекционных поражений [8]. В связи с вышеизложенным для окончательного установления причины морфологических изменений головного мозга в данном случае целесообразно проведение прижизненной биопсии головного мозга, от которой пациент отказался. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, рекомендованная пациенту через 6 месяцев, проведена не была в связи с развитием у пациента в указанные сроки острого психоза и госпитализацией его в психиатрическое отделение.

Заключение

В настоящее время в литературе нет данных о возможном росте отравлений изониазидом в популяции, равно как и прогнозирования частоты встречаемости данного состояния. Тем не менее в каждом случае возникновения судорожного синдрома неизвестной этиологии, трудно купирующегося стандартной противоэпилептической терапией, наличия метаболического ацидоза и гипергликемии следует предполагать возможность отравления изониазидом после исключения других возможных причин (эпилепсии, опухоли головного мозга, инсульта, инфекционных заболеваний). Наличие передозировки изониазида можно заподозрить в регионе, эндемичном по туберкулезу, а также если больной содержится в пенитенциарном учреждении, где вероятность заболеваемости туберкулезом относительно высока.

Тяжесть и прогноз ретроградной амнезии напрямую зависят от длительности комы и исходного состояния ЦНС, усугубляющихся у лиц с наркотической зависимостью. В последнее время тропикамидовая зависимость приобретает все большую популярность у лиц, употребляющих наркотические вещества, однако в отечественной и зарубежной литературе описания клинических случаев при тропикамидовой зависимости единичны. Данная проблема представляет интерес не только для врачей-наркологов и психиатров, но и для практикующих неврологов, что требует дальнейшего всестороннего углубленного исследования.

Литература

  1. Uzman S., Uludag Yanaral T., Toptas M. et al. Acute isoniazid intoxication: an uncommon cause of convulsion, coma and acodisis // Tuberk Toraks. 2013. Vol. 61 (1). P. 50–53.
  2. Breaking News: New Treatment for Isoniazid Poisoning/Emergency Medicine News. 2015. Vol. 37. Issue 12. P. 1, 36–36. Shaw, China.
  3. Zeynep Türkmen, Selda Mercan, Sitki Bagdadi, Salih Cengiz. Denermination of Tropicamid abuse in hair with avalidated GC-MS method // Nobel Medicus. 2015. Vol. 33, Iss. 3. P. 50–54.
  4. Наркелюнас Е. М. Опыт терапии хронического параноидального психоза у лица с зависимостью от тропикамида // Тюменский медицинский журнал. 2012. № 3. С. 11–14.
  5. Cakmak A., Atas A., Soran M. et al. Acute Isoniazid Poisoning Presenting With Convulsions And Coma // Herran Universiti Tip Fakultesi Dergisi. 2009. Vol. 6 (1). P. 47–48.
  6. Jennifer A., Romero D. O., Frank J., Kuczler J. R. Isoniazid Overdose: Recognition and Management // Am Fam Physician. 1998. Feb. 15; 57 (4). P. 749–752.
  7. Delibas A., Arslankoylu A. E., Kursel O. et al. Acute isoniazid poisoning in a childe treated with hemodialysis // Pak Med Sci. 2011. Vol. 27, № 3. P. 702–704.
  8. Garg, R. K., Sinha, M. K. Multiple ring-enhancing lesions of the brain // Journal of postgraduate Medicine. 2010. Vol. 56, Iss. 4. P. 307–316.

С. И. Гончарова* , 1 , кандидат медицинских наук
Н. А. Шнайдер**, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Корецкая*, доктор медицинских наук, профессор
В. Ф. Элярт*

* ФКУЗ МСЧ-24 ФСИН России, Красноярск
** ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск

Случай ретроградной амнезии после преднамеренного отравления изониазидом у 31-летнего мужчины с тропикамидовой наркоманией/ С. И. Гончарова, Н. А. Шнайдер, Н. М. Корецкая, В. Ф. Элярт
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 24-26
Теги: отравление, поражение печени, поражение головного мозга, судороги, психоз.

Читайте также: