Полиморфизм генов и туберкулез

Обновлено: 23.04.2024

Цель исследования: выявить генотипы и частоту встречаемости аллелей генов Toll-рецепторов (Arg753Gln – для TLR2; Phe412Leu – для TLR3; Asp299Gly – для TLR4; Ser249Pro – для TLR6) у больных туберкулезом органов дыхания в Забайкальском крае.

Материалы и методы. Распределение генотипов аллельных вариантов генов Toll-рецепторов анализировали у 120 пациентов с туберкулезом органов дыхания и 30 здоровых добровольцев с сопоставимым распределением по полу и возрасту. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов цельной крови. Для определения полиморфных вариантов генов Toll-рецепторов применяли метод ПЦР в режиме реального времени. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди ‒ Вайнберга. Сравнение частот распределения генотипов в группах исследования проводили с помощью критерия χ 2 (Пирсона) с поправкой Йейтса на непрерывность с использованием 4-польной таблицы сопряженности. Об ассоциации генотипов с заболеванием судили по величине отношения шансов с расчетом 95%-ного доверительного интервала. Дополнительно для подтверждения и анализа силы связи генотипов с развитием туберкулеза на основе принципа взаимной сопряженности рассчитывали критерий φ (Критерий V Крамера, Критерий К Чупрова).

Результаты. Полиморфизм генов TLR2, TLR3 и TLR6 предрасполагает к развитию туберкулеза. Наиболее значимыми в формировании предрасположения к развитию заболевания являются генотипы Asp/Asp гена TLR4 (Asp299Gly), полиморфизма Ser/Ser гена TLR6 (Ser249Pro), гетерозиготного Asp/Gly гена TLR4 (Asp299Gly) и мутантного полиморфизма Pro/Pro гена TLR6 (Ser249Pro). Протективный эффект в отношении развития туберкулеза связан с носительством гомозиготного генотипа Arg/Arg полиморфизма TLR2, гомозиготного генотипа Phe/Phe гена TLR3 и гетерозиготного полиморфизма Ser/Pro гена TLR6.

Ключевые слова

Об авторах

Богодухова Екатерина Сергеевна - ассистент кафедры туберкулеза.

672090, Чита, ул. Горького, д. 39а

Байке Евгений Ерболович - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой туберкулеза.

672090, Чита, ул. Горького, д. 39а

Список литературы

2. Ганковская О. А., Зверев В. В. Взаимодействие вирусов и Toll-подобных рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 2010. – № 2. – С. 101-105.

3. Захарова М. В., Стаханов В. А., Мезенцева М. В. Цитокины в противотуберкулезном иммунитете // Вестник РУДН. Серия Медицина. – 2009. – № 4. – С. 297-300.

4. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. – СПб.: Фолиант, 2008. – 552 с.

5. Ковальчук Л. В. и др. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке toll-подобных рецепторов человека // Иммунология. – 2008. – Т. 29, № 4. – С. 223-227.

6. Ковальчук Л. В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идеи И. И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. – 2008. – № 5. – С. 10-15.

8. Кубанов А. Л. и др. Роль Толл-подобного рецептора 7 типа в развитии истинной анколитической пузырчатки // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 12, № 4. – С. 7-14.

9. Перельман М. И., Богадельникова И. В. Фтизиатрия. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 446 с.

10. Петрова Е. А., Охлопков В. А. Клиническая характеристика и прогнозирование течения вульгарного псориаза у пациентов с полиморфизмом генов Толл-рецепторов 4 и 9 типов // About Issues Search Rules. – 2013. – № 9. – С. 435-439.

11. Ридер Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. – М., 2001. – 192 с.

12. Свитич О. А. и др. Ассоциация полиморфных маркеров, локализованных в 5 – нетранслируемой области гена β-дефексина DEFB1 гипертрофией аденоидных вегетаций // Вестник РГДУ. – 2011. – № 3. – С. 23-25.

13. Сульская Ю. В. Генетический полиморфизм Толл-рецепторов 4 типа у больных сахарным диабетом 2 типа // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – № 3. – С. 72-74.

14. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М. И. Перельмана. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 512 с.

15. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врожденном адаптивном иммунитете // Иммунология. – 2009. – № 1. – С. 66-76.

17. Ярилин А. А. Иммунология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 562 с.

18. Brightbill H. D. et al. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptor // Science. – 1999. – Vol. 285, № 5428. – P. 732-736.

19. Drexler S. K., Foxwell B. M. The role of toll-like receptors in chronic inflammation // Int. 3. Biochem. Cell Biol. – 2010. – Vol. 42, № 4. – P. 506-518.

20. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat. Immunol. – 2010. – Vol. 11, № 5. – P. 373-384.

21. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nature Reviews Immunology. – 2001. – P. 135-145.

22. Miller L. S. Toll-like receptors in skin // Adv. Dermatol. – 2008. – Vol. 24. – P. 71-87.

23. O'Nail L. A. Toll-like receptorsin inflammation // Basel: Birkhauser Verlag. – 2005. – 244 p.

24. Takeda K., Akira S. Toll-receptors in innate immunity // Intern. Immunology. – 2005. – Vol. 7, № 1. – P. 1-14.

25. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Ann. Rev. Immunol. – 2003. – Vol. 21. – Р. 335-376.

Не вызывает сомнений, что развитие одного из самых распространенных заболеваний в мире – туберкулеза – определяется не только условиями среды, свойствами возбудителя, но и способностью организма хозяина противостоять инфекциям за счет активации собственного иммунитета. Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время нет маркеров, которые однозначно могли бы помочь в диагностике заболевания, и туберкулез остается одной из основных причин смертности в мире. Часто туберкулез диагностируют уже в распространенных формах, что ведет к более длительному и агрессивному лечению. С помощью метода логистической регрессии мы рассмотрели возможность раннего прогнозирования развития тяжелых или легких форм заболевания на основе генетических характеристик больного. В предыдущих исследованиях нами были определены маркеры – гены HLA, цитокинов и TLR и их комбинации, по которым исследуемые группы больных туберкулезом различались статистически значимо. В данной работе мы использовали полученные ранее данные для прогнозирования риска развития определенных фенотипов туберкулеза. Анализ полученных логит-моделей свидетельствует о том, что значимое влияние на развитие разных форм заболевания оказывает носительство генов HLA: для очагового туберкулеза – аллеля HLADQB1*06:02-8, а тяжелого фиброзно-кавернозного – HLA B*08 и HLA DRB1*03. Это позволит разработать методы профилактики развития тяжелых форм и подобрать схемы лечения с целью персонализированного подхода.

1. Aravindan P.P. Host genetics and tuberculosis: Theory of genetic polymorphism and tuberculosis. Lung India. 2019. Vol. 36. no.3. P.244-252. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_146_15.

2. Никулина С.Ю., Чернова А.А., Шульман В.А., Верещагина Т.Д., Чернов В.Н. Модель логистической регрессии как дополнительный математический метод прогнозирования нарушений сердечной проводимости в семьях г. Красноярска // Российский кардиологический журнал. 2014. №10 (114). С. 46–52. DOI: 10.15829/1560-4071-2014-10-46-52.

3. Gideon H.P., Flynn J.L. Latent tuberculosis: what the host “sees”? Immunological Reviews. 2011. Vol. 50. Is. 2-3. P. 202-12. DOI: 10.1007/s12026-011-8229-7.

4. Cai L., Li Z., Guan X., Cai K., Wang L., Liu J., Tong Y. The Research Progress of Host Genes and Tuberculosis Susceptibility. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019. Vol. 2019. id 9273056. DOI:10.1155/2019/9273056.

7. Беляева С.В. Гены иммунного ответа и их комбинации в качестве предиктовых маркеров потенциального риска развития активного туберкулеза легких и его клинических фенотипов у представителей русской популяции Челябинской области: автореф. дис. … канд. биол. наук. Челябинск, 2014. 23 с.

8. Бурмистрова А.Л., Беляева С.В. Визуализация генетических комбинаций, участвующих в формировании воспалительного ответа при туберкулезе легких, методом канонического анализа соответствий // Вестник Челябинского государственного университета. 2015. № 21 (376). Биология. Вып. 3. С. 12–16.

Туберкулез (ТБ) – хроническое инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis, которое приобрело характер пандемии и представляет серьезную угрозу здоровью человека, поскольку является одной из основных причин смертности в мире. Согласно статистике около трети населения земного шара инфицировано микобактериями, но болеют лишь 1/10, что обусловлено наследуемой устойчивостью к развитию активных форм заболевания [1]. Это определяется способностью организма хозяина противостоять инфекции за счет активации собственного иммунитета, уровень которого в значительной степени зависит от генотипа человека. В настоящее время генетические маркеры уже используются для корректировки лечения и постановки диагноза при многих заболеваниях [2]. Исследования показывают, что туберкулез является генетически детерминированным инфекционным заболеванием и генетический полиморфизм генов хозяина служит одним из механизмов, который приводит к прогрессированию от инфицирования к активным формам [1], а также к формированию многообразия клинических фенотипов туберкулеза легких: от трудно диагностируемых легких форм с небольшими очаговыми гранулемами и без бактериовыделения до тяжелых форм с обширными полостями и высокой бактериальной нагрузкой, заканчивая образованием внелегочных комплексов и распространенных процессов с диссеминацией возбудителя [3]. Известно большое количество потенциальных генетических маркеров, ассоциированных с развитием туберкулеза. Это гены Toll-like рецепторов, цитокинов (IL6, IL1, IFNγ, TNFA, IL10, IL12) и системы HLA (Human Leukocyte Antigens) [4]. Исследования генетических вариантов, продукты которых играют важную роль при туберкулезе, доказывают, что генетические компоненты, ассоциированные с предрасположенностью/устойчивостью к заболеванию, определяются комбинациями нескольких предрасполагающих генов, а не одним геном [4]. Сегодня ясно, что гены и их продукты образуют генетические комплексы, взаимодействие которых и их экспрессия определяются окружением и внутренним состоянием организма, демонстрируя многообразие фенотипических проявлений в зависимости от качества сигналов. На основе создания моделей предрасположенности к развитию определенных форм туберкулеза с помощью метода логистической регрессии возможно проводить анализ ассоциаций полиморфизмов с риском развития тяжелых или легких форм. Это создает предпосылки для выделения среди больных групп повышенного риска и разработки комплекса профилактических мероприятий для конкретного индивидуума с целью повышения устойчивости к прогрессированию инфекции.

Цель исследования: построение моделей логистической регрессии на основе анализа комплекса полиморфизмов генов наследуемого иммунитета (HLA, цитокинов и TLR) для оценки риска развития различных форм туберкулеза легких.

Материал и методы исследования

Для выявления лиц с высоким и низким риском развития различных форм туберкулеза легких было выполнено моделирование вероятности наличия определенного фенотипа туберкулеза с помощью метода логистического регрессионного анализа с учетом генотипа обследуемого человека. Построение модели логистической регрессии выполнено с помощью программного пакета PAST V.3.18 [5].

Для оценки качества использовали следующие параметры: чувствительность и специфичность исследуемой модели. Также для моделей проводили ROC-анализ следующим образом: строили ROC-кривую и рассчитывали площадь под ROC-кривой. Для количественной оценки ROC-анализа использовали показатель AUC (area under curve, численное значение клинической значимости диагностического теста). Показатель площади под ROC-кривой выше 0,7 свидетельствует о высоком качестве диагностического теста [6].

Модель логистической регрессии имеет вид:

(1)

где P – вероятность отнесения пациента к группе риска развития определенного фенотипа туберкулеза,

, ai – коэффициенты регрессии, Xi – значения вошедших в модель показателей.

Зная коэффициенты регрессии, можно рассчитать Логит(Р) и далее – само значение Р:

(2)

Результаты исследования и их обсуждение

В рамках предыдущих исследований [7, 8] нами были выявлены потенциальные маркеры: гены HLA, цитокинов и TLR и их комбинации, по которым исследуемые группы больных туберкулезом различались статистически значимо. В данной работе мы применяли полученные ранее данные для прогнозирования риска развития определенных фенотипов туберкулеза. Для этого мы воспользовались аппаратом множественной логистической регрессии.

Логистическая регрессия – это разновидность множественной регрессии, общее назначение которой состоит в анализе связи между несколькими независимыми переменными (называемыми также регрессорами, или предикторами) и зависимой переменной. С помощью логистической регрессии можно оценивать вероятность того, что при носительстве комбинаций определенных генов у больного разовьется определенный фенотип заболевания. В модель были включены все гены, которые по результатам предыдущих исследований имели статистическую значимость для данного фенотипа туберкулеза [7, 8].

На первом этапе нами были рассмотрены потенциальные маркеры, ассоциированные с развитием легкой очаговой формы (HLADQB1*06:02-8, DRB1*15, B*15, TNFA(-308)*G/G, TLR4(299)*G, TLR4(399)*G, TNFА(-308)*G), и принадлежность к женскому полу (данная форма чаще отмечается у женщин).

Результаты анализа для больных с очаговой формой представлены в таблице 1.

Параметры и характеристика модели логистической регрессии для прогноза развития очагового туберкулеза (n=13)

Заболеваемость туберкулезом легких (ТБ) приобретает широкие масштабы в связи с расширением спектра резистентности Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к противотуберкулезным средствам и высокой вирулентностью инфицирующих штаммов МБТ. Антигены МБТ способны вызывать дисфункцию рецепторного аппарата и модулировать цитокинсекреторную функцию иммунокомпетентных клеток. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов, которые вовлечены в механизмы защитных реакций врожденного иммунитета, определяет степень резистентности индивида к микобактериальной инфекции, а также тяжесть и продолжительность заболевания в случае его клинической манифестации. Цель работы: исследование связи аллельного полиморфизма генов TNFA, IL2, IFNG c изменениями in vitro секреции TNFα, IL-2, IFNγ мононуклеарными лейкоцитами у пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких в зависимости от клинической формы заболевания.

Обследовано 334 больных (220 мужчин и 114 женщин) в возрасте от 23 до 50 лет с впервые выявленным инфильтративным ТБ (ИТБ) и диссеминированным ТБ (ДТБ). Группу сравнения составили 183 здоровых донора (130 мужчин и 53 женщины) аналогичного возраста. Материалом исследования являлись ДНК, экстрагированная из цельной крови, и супернатанты культуральных суспензий мононуклеарных лейкоцитов, выделенных из венозной крови у здоровых добровольцев и больных ТБ. Оценку секреции цитокинов осуществляли путем измерения их концентрации в культуральных супернатантах мононуклеарных лейкоцитов методом твердофазного иммуноферментного анализа (ЕLISА). Для исследования полиморфных участков генов цитокинов использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Анализ полученных данных осуществляли с помощью программы Statistica for Windows Version 6.0 (StatSoft Inc., США).

Дисбаланс секреции провоспалительных цитокинов у больных TБ ассоциирован с носительством полиморфных вариантов их генов. Продемонстрировано, что гипосекреция IL-2 определяется носительством аллеля G и генотипа GG (T-330G) гена IL2 как в контрольной группе, так и у больных ТБ вне зависимости от клинической формы. У больных ДТБ – носителей гомозиготного генотипа ТТ (T-330G) гена IL2 – установлена повышенная секреция белка. Максимальная секреция TNFα регистрировалась у лиц с генотипом АА (G-308A) гена TNFA в контрольной группе и у больных ИТБ, минимальная концентрация TNFαсвязана с носительством гомозиготного генотипа GG (G-308A) гена TNFA во всех обследованных группах. У больных ИТБ и ДТБ повышение секреции IFNγ мононуклеарными лейкоцитами крови не связано с носительством полиморфизма +874A/T гена IFNG.

Снижение секреции IL-2 и TNFα у больных ТБ ассоциировано с полиморфизмами их генов – (T-330G) гена IL2 и (G-308A) гена TNFA соответственно. Полиморфизм (+874A/T) гена IFNG не оказывает модулирующего влияния на секрецию IFNγ при ТБ вне зависимости от клинической формы болезни.

Ключевые слова

Об авторах

д.м.н., профессор кафедры патофизиологии; профессор кафедры органической химии, ведущий научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины

634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

Тел.: 8 (3822) 90-11-01 (доп. 1742).

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующая кафедрой патофизиологии

д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки России, профессор кафедры патофизиологии

аспирант кафедры патофизиологии

к.м.н., доцент кафедры патофизиологии

Список литературы

1. Абрамов Д.Д., Кофиади И.А., Уткин К.В., Трофимов Д.Ю., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Полиморфизм одиночных нуклеотидов в генах цитокинов и их рецепторов: биологический эффект и методы идентификации // Иммунология, 2011. № 5. С. 275-280. [Abramov D.D., Kofiadi I.A., Utkin K.V., Trofimov D.Yu., Khaitov R.M., Alekseev L.P. Single nucleotide polymorphism in the genes of cytokines and their receptors: biological effects and methods of identification. Immunologiya = Immunology, 2011, no. 5, pp. 275-280. (In Russ.)]

2. Тарабаева А.С., Ракишева А.С., Абильбаева А.А., Омельяненко С.М., Ли В. Роль цитокинов Т-хелперов в патогенезе туберкулеза // Цитокины и воспаление, 2016. Т. 15, № 2. С. 140-147. [Tarabayeva A.S., Rakisheva A.S., Abilbayeva A.A., Omelyanenko S.M., Li V. The role of helper T-cell cytokines in the tuberculosis pathogenesis. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2016, Vol. 15, no. 2, pp. 140-147. (In Russ.)]

3. Ates O., Mussellim B., Ongen G., Topal-Sarikaya A. Interleukin-10 and Tumor Necrosis Factor-αgenes polymorphisms in tuberculosis.J. Clin. Immunol., 2008, Vol. 28, pp. 232-236.

4. Bream J.H., Carrington M., O’Toole S., Dean M., Gerrard B., Shin H.D., Kosack D., Modi W., Young H.A., Smith M.W. Polymorphisms of the human IFNGgene noncoding regions. Immunogenetics, 2000, Vol. 51, pp. 50-58.

5. Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V. The role of Foxp3-expressing regulatory T-cells and T-helpers in immunopathogenesis of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.Hindawi Publishing Corporation, Tuberculosis Research and Treatment, 2012, Vol. 2012, 931291, p. 9. doi: 10.1155/2012/931291.

6. Henao M.I., Montes C., Paris S.C., Garcia L.F. Cytokine gene polymorphisms in Colombian patients with different clinical presentations of tuberculosis. Tuberculosis, 2006, Vol. 86, pp. 11-19.

7. Kalsotra A., Cooper Т.A. Functional consequences of developmentally regulated alternative splicing. Nat. Rev. Genet., 2011, Vol. 12, no. 10, pp. 715-729.

8. Lerner T.R., Griffiths G., Gutierrez M.G. Lymphatic endothelial cells are a replicative niche for Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Invest., 2017, Vol. 126, no. 3, pp. 1093-1108.

9. Mansouri F., Heydarzadeh R., Yousefi S. The association of interferon-gamma, interleukin-4 and interleukin-17 single-nucleotide polymorphisms with susceptibility to tuberculosis. APMIS, 2018, Vol. 126, no. 3, pp. 227-233.

11. Wang S., Wei M., Han Y., Zhang K., He L., Yang Z., Su B., Zhang Z., Hu Y., Hui W. Roles of TNF-αgene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: A case-control study. BMC Infectious Diseases, 2008, Vol. 8, no. 27 (2), pp. 1-10.

12. Yang R., Yang E., Shen L., Modlin R.L., Shen H., Chen Z.W. IL-12+IL-18 cosignaling in human macrophages and lung epithelial cells activates cathelicidin and autophagy, inhibiting intracellular mycobacterial growth. J. Immunol., 2018, pii: ji1701073. doi:10.4049/jimmunol.1701073.

Рецензия

При поддержке: Министерство образования и науки Российской Федерации (ГК №16.512.11.2046), РФФИ (Проект №11-04-98057-р_сибирь_а), Совет по грантам Президента Российской Федерации для ведущих научных школ (НШ-614.2012.7, НШ-4184.2014.7, НШ-2690.2018.7).

Для цитирования:

For citation:

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Цель - повысить эффективность и безопасность химиотерапии больных туберкулёзом возможно на основе знания генотипических характеристик пациента с помощью молекулярно-генетических методов исследования. Материал и методы: всего в исследовании приняли участие 95 человек в возрасте от 12 до 50 лет. В схеме лечения у пациентов основной группы применялись препараты изониазид, пиразинамид и рифампицин. Побочные гепатотоксические реакции в виде клинических проявлений и (или) повышения уровня АлАТ и АсАТ наблюдались у 23 пациентов. Гепатопротективную терапию препаратами карсил, фосфоглив получали все пациенты. Для проведения лабораторных исследований брали цельную кровь, проводилось выделение геномной ДНК и постановка полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В исследуемой группе, в качестве возможных предикторов гепатотоксичности рассматривалось наличие генотипов, относящихся к генам: rs1801279, rs1799931, rs1799930, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1041983, rs1045642, rs74837985. Для прогнозирования развития гепатотоксичности при применении противотуберкулёзных препаратов в зависимости от наличия или отсутствия в геноме обследуемого определённых генотипов использовался метод логистического регрессионного анализа. Результаты: при проведении логистического регрессионного анализа были получены 2 статистически значимые модели. Первая модель отражает ассоциированность с гепатотоксичностью противотуберкулёзных препаратов генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930. Вторая модель отражала связь проявления гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов с генотипами TT и CT (аллеля T) гена rs1041983. Выводы: наличие генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930, а также присутствие генотипов TT или CT (аллеля Т) гена rs1041983, определяющих активность фермента NAT2 статистически значимо увеличивают риск гепатотоксичности при приёме противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулёзом лёгких.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 06.05.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Антибиотики и Химиотерапия" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Об авторах

Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний МЗ РФ
Россия

Список литературы

1. Туберкулёз в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг.: аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации и в мире. М.: 2015. - 312 с.

2. Иванова Д.А, Борисов C.E. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. - 2017. - Т. 95. - №6. - С. 22-29.

3. Garibaldi R.A., Drusin R.E., Ferebee S.H., Gregg M.B. Isoniazid-associated hepatitis. Reportof an outbreak. Am Rev Respir Dis 1972; 106: 357-365.

4. Saukkonen J.J., Cohn D.L., Jasmer R.M., Schenker S., Jereb J.A., Nolan C.M., Peloquin C.A., Gordin F.M., Nunes D., Strader D.B., Bernardo J., Venkataramanan R., Sterling T.R. An Official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Resp Crit Care Med 2006; 174: 935-952.

5. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. New Eng J Med 2003; 349: 474-485.

6. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулёза лёгких (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. д.м.н. в виде научного доклада, М.: 2000.

7. Nelson S.D., Mitchell J.R., Timbrell J.A., Snodgrass W.R., Corcoran G.B. Isoniazid and iproniazid: activation of metabolites to toxic intermediates in man and rat. Science 1976; 193 (4256): 901-903.

8. Mitchell J.R., Snodgrass W.R., Gillette J.R. The Role of Biotransformation in Chemical-Induced Liver Injury. Environmental Health Perspectives 1976; 15: 27-38.

9. Woodward K.N., Timbrell J.A. Acetylhidrazine hepatotoxicity: the role of covalent binding. Toxicology 1984; 30: 65-74.

10. Parkin D.P., Vandenplas S., Botha F.J., Vandenplas M.L., Seifart H.I., van Helden P.D., van der Walt B.J., Donald P.R., van Jaarsveld P.P. Trimodality of isoniazid elimination: phenotype and genotype in patients with tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997; 155: 1717-1722.

11. Fretland A.J., Leff M.A., Doll M.A., Hein D.W. Functional characterization of human N-acetyltransferase 2 (NAT2) single nucleotide polymorphisms. Phamacogenetics 2001; 11: 207-215.

12. Zang Y., Doll M.A., Zhao S., States J.C., Hein D.W. Functional characterization of single-nucleotide polymorphisms and haplotypes of human N-acetyltransferase 2. Carcinogenesis 2007; 28: 1665-1671.

13. Chen B., Zhang W.X., Cai W.M. The influence of various genotypes on the metabolic activity of NAT2 in Chinese population. European Journal of Clinical Pharmacology 2006; 62: 355-359.

14. Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487-497.

15. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности к противотуберкулёзным препаратам. Автореф. дисс. д.м.н., Уфа; 2011.

16. Huang Y.S., Chern H.D., Su W.J., Wu J.C., Lai S.L., Yang S.Y., Chang F.Y., Lee S.D. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002; 35 883-889.

17. Ohno M., Yamaguchi I., Yamamoto I., Fukuda T., Yolota S., Maekura R., Ito M., Yamamoto Y., Ogura T., Maeda K., Komuta K., Igarashi T., Azuma J. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity. International Journal of Tuberculosis Lung Disease. 2000; 4: 256-261.

18. Watanabe J., Hayashi S., Kawajiri K. Different regulations and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsa I polymorphism in the 5'flanking region. The Journal of Biochemistry 1994; 116: 321-326.

20. Teixeira R.L., Miranda A.B., Pacheco A.G., Lopes M.Q., Fonseca-Costa J., Rabahi M.F., Melo H.M., Kritski A.L., Mello F.C., Suffys P.N., Santos A.R. Genetic profile of the arylamine N-Acetyltransferase 2 coding gene among individuals from two different regions of Brazil. Mutatation Ressearch 2007; 624 31-40.

22. Leiro V., Fernandez-Villar A., Valverde D., Constenla L., Vazquez R., Pineiro L., Gonzalez-Quintela A. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population. Liver International 2008; 28: 835-839.

23. Teixeira R.L., Morato R.G., Cabello P.H., Muniz L.M., Moreira A. S, Kritski A.L., Mello F.C., Suffys P.N., Miranda A.B., Santos A.R. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz 2011; 106 (6): 716-724.

24. Tang S.W., Lv X.Z. Zhang Y., Wu S.S., Yang Z.R., Xia Y.Y, Tu D.H., Deng P.Y., Ma Y., Chen DF, Zhan S.Y. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther 2012. doi: 10.1111/j.1365-2710.2012.01334.x.

25. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS 2012; ONE 7 (10): e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.

Читайте также: